Presentación - Foro de Debate en Oncologia

Metástasis SNC papel
tratamiento sistémico
Dra Ana Arance
Hospital Clínic
Barcelona
MELANOMA: METÁSTASIS CEREBRALES
Melanoma Metastásico:
•20%
presentan M1 SNC
•50% desarrollarán M1 SNC
•55-75% autopsias presentan M1
SNC
Factores pronósticos:
PS
LDH
Nº metástasis
Mediana de
supervivencia
de 4-5 meses
Frecuentes
Difíciles de tratar
Tienen mal pronóstico
Long , Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:393-8; Staudt M, et al. Br J Cancer 2010;102:1213–1218. Sperduto PW, et al. J Clin Oncol
2012;30:419–425 Jakob, Cancer 2012;118:4014-23.
FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DECISIÓN DEL
TRATAMIENTO SISTÉMICO
•Análisis mutaciones
•Edad
•PS
•LDH
•Síntomas
•Comorbilidades
•Enfermedad extracraneal
•Nº M1 SNC
•Lesiones nueva aparición o recidiva
•Deseos del paciente
M1 CEREBRALES: BIOLOGÍA MOLECULAR
Brain-derived factors
IL10
MMP9
MMP2
HEP
VEGF
RAS
PTEN
VEGFR
BRAF
PI3K
MEK
AKT
Cell proliferation
Survival
Nat Rev clin Oncol 2014, 11:203-22; Cancer 2012, 118:4014-23
M1 CEREBRALES: CONTEXTO INMUNE
Cancer 2013;119:2737-46.
TRATAMIENTO SISTÉMICO
• Quimioterapia
• Inmunoterapia
• Terapia diana
N=151
No RDT o radiocirugía previa. Sí QT o Inmunoterapia
Objetivo: Respuesta intracraneal
mPFS (m)
1.2
1
-
mOS (m)
3.5
2.2
3.2
J Clin Oncol 22:2101-2107, 2004
N=279 (43 M1 SNC)
Objetivo: Respuesta
7.2m
Brain RR (%)
Fote
DTIC
5.9
0
22.7m
J Clin Oncol 22:1118-1125, 2004
IPILIMUMAB: SNC
Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e
infiltración de las células T en los tumores
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
en reposo
TCR
CD28
ALH
B7
CPA
Inactivación
de linfocitos T
Linfocito T
Activación de
linfocitos T
Linfocito T
CTLA-4
Ipilimumab
CPA
CPA
• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE.
• El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios
ensayos clínicos
Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546
Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12
Estudio Fase II
N=72
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO)
Cohort A
Patients with melanoma and
asymptomatic brain
metastases (n=51)
Cohort B
Patients with melanoma and
symptomatic brain metastases
requiring steroid control at
baseline (n=21)
Weeks 1–12
induction:
ipilimumab
10 mg/kg
Q3W x 4
Week 24→
maintenance:
•
2012;13:459–465
ipilimumab
10 mg/kg Q12W
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
DISEASE RESPONSE by mWHO
OVERALL SURVIVAL
Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465
Estudio Fase II
N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS)
Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)
Unresectable
Stage III/IV
melanoma
(N=86)
ipilimumab 10 mg/kg
Q3W x 4 (Weeks 1–12)
+
fotemustine 100 mg/m2
QW x 3 (Weeks 1–3)
Q3W (Weeks 9–24)
ipilimumab 10 mg/kg Q12W
(Weeks 24–36)
+
fotemustine 100 mg/m2
Q3W (Weeks 24–36)
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
DISEASE RESPONSE by mWHO
mOS brain M1: 13.4m
Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886
Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740
RADIOTERAPIA E IPILIMUMAB
N=70
Ipi+RDT=33
RDT=37
mOS: 18.3 vs 5.3m
N=58
Ipi+SRS=25
SRS=33
≠ 6-m OS
Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014;
Melanoma Res 23:191–195, 2013
TRATAMIENTO SISTÉMICO: INH BRAF
• La presencia de una mutación en BRAF o NRAS aumenta el riesgo
de M1 SNC
• Vemurafenib y dabrafenib and demostrado eficacia en pacientes
con melanoma metastásico
• Se ha evaluado la actividad de los iBRAF en pacientes con M1
SNC
Jakob, Cancer 2012;118:4014-23
N=172
M1 cerebrales ASINTOMÁTICOS con mutación BRAF V600E o V600K
Objetivo: Tasa de respuesta intracraneal
Cohorte A: no tratamiento local previo
Cohorte B: tratamiento local previo
Estudio fase II piloto
N=24
M1 cerebrales SINTOMÁTICAS previamente tratadas
MO25653
N=24
TR intracraneal
16%
TR extra intracraneal
62%
TR global
42%
SLP cerebral
4.3 meses
SLP extra cerebral
4.6 meses
SG
5.3 meses
Reducción de corticoides (≥30%) o discontinuación: 66.7% de los pacientes
European Journal of Cancer (2014) 50, 611– 621
Estudio fase II
N=146 (SINTOMÁTICOS o ASINTOMÁTICOS)
Cohorte 1: No tratamiento previo
Cohorte 2: Tratamiento con RT estereotáctica, RT holocraneal, o cirugía
Objetivo: Tasa de respuestas SNC evaluado por un comité independiente
Cohorte 1
N=90
Cohorte 2
N=56
TR intracraneal (CRI)
18%
20%
TR intracraneal (investigador)
29%
21%
SLP
3.71 meses
(95% IC, 3.58-3.78)
4.04 meses
(95% IC, 3.68-5.55)
SG
6.47 meses
(95% IC, 5.91-8.31
6.41 meses
(95% IC, 5.22-14.39)
SMR 2013
INHIBIDORES DE BRAF y RDT
N=11
N=12
N=30
On-demand Gamma Knife combined with BRAF
inhibitors for the treatment of melanoma brain
metastases.
Caroline Gaudy-Marqueste
International Journal of Radiation Oncology Biology Physics; J Neurooncol (2013) 113:411–416; ASCO 2014, abstr 9083
Radiosensibilización e iBRAF
•
Los ensayos clínicos no han permitido el tratamiento concomitante
•
Experiencia individual en la integración de tratamientos con BRAFi y
RT
– Eventos tóxicos
– Pequeñas series retrospectivas
– Parece ser dependiente de la dosis de radioterapia empleada, zona
irradiada y tipo de tejido
Shulze, Strahlenther Onkol 2014 · 190:229–232; Liebner. Melanoma Research 2014, 24:172–176 Rompoti. J Clin Oncol 2013, 31
CONCLUSIONES
•
Los datos de la biología de las M1 cerebrales ofrecen el potencial de desarrollar
nuevas estrategias de tratamiento
•
En pacientes con M1 SNC asintomáticas, que no requieren corticoides y
enfermedad extracraneal de pequeño volumen Ipilimumab puede ser una
opción a considerar
•
Los iBRAF presentan una actividad remarcable en pacientes con M1 SNC y
ofrecen una nueva opción de tratamiento a considerar en primera línea
•
La estrategia óptima para combinar inmunoterapia y/o iBRAF con tratamiento
local está por definir
•
En marcha estudios de combinación de iBRAF + iMEK; también con los nuevos
agentes inmunomoduladores, anti-PD1
•
QT indicada para aquellos pacientes no candidatos a los nuevos tratamientos
•
Se requieren más ensayos clínicos de tratamiento sistémico en este grupo de
pacientes
GRACIAS