La Epidemia de VIH/TB Michael Lauzardo, MD Principal Investigator, Southeastern National Tuberculosis Center Center Assistant Professor, Div. of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medicine, University of Florida College of Medicine Deputy Health Officer for TB Florida Department of Health Epidemiología de TB GLOBAL USA 1.7 billones (33% població población) 10 millones (4% població población) 8-10 millones/añ millones/año ~ 18,000/añ 18,000/año 4040-50 millones 30,000 Muerte 1.9 millones/añ millones/año 1,000 – 2,000/añ 2,000/año MDR Mas de 15% (RD y Ecuador) <1% Casos Infectados Incidencia de Casos Prevalencia de Casos 1 Tasa Global de TB VIH y TB: dúo epidemiológico 2 G.D. z Primera admisión al AGH del Paciente masculino de 41 años de edad, hispano quien recibió una orden de la corte del condado de Osceola por no adherencia el 6/12/03 z A principios del 2002, el paciente presento dolor abdominal intenso, mareo, disminución del apetito, fiebre, sudoración nocturna, esputo purulento, dificultad para respirar y perdida de peso de 40 libras en las dos semanas previas. G.D. z Fue admitido al hospital en Nueva York donde se le diagnostico con obstrucción intestinal. Se le realizo una laparotomía y colecistectomia y donde se hallo un nódulo linfático abdominal positivo para TB z EL paciente también fue diagnosticado como VIH(+) 3 Patogénesis del VIH z Perdida progresiva de células T (CD4) del huésped causando inmunosupresion. z La inmunosupresión conduce a enfermedades oportunistas y al deterioro Patogénesis de la TB : Granuloma 4 Patogénesis de la TB : Granuloma La TB empeora el VIH z La TB causa la estimulación y replicación de células T lo que aumenta la replicación del VIH – ¨ Incrementa la carga viral de VIH e incrementa la mutació mutación del VIH z Tasa de mortalidad de un año en pacientes en tratamiento para HIV y TB = 20-35% – !! Cuatro veces mayor que en VIH(VIH(-) !! 5 El VIH empeora la TB z Sin las células T, el huésped obtiene una respuesta inmune inmadura. z La respuesta del huésped no puede seguir conteniendo los organismos de TB que pueden estar presentes, estos son transportados a los ganglios linfáticos ¨ adenopatía y diseminación. z Probabilidad elevada de progresión rápida de infección a enfermedad en infecciones recientes z Probabilidad mayor de adquirir TB – Por ejemp. ejemp. Perdida de la resistencia innata El VIH empeora la TB z Puede perder resistencia innata y entonces tener la habilidad de reinfectarse si se expone de nuevo z Progresión mas común a TB postprimaria de una infección reciente en pacientes infectados con VIH como se muestra en los estudios de genotipo de NY y SF z Modifica la manera en que la TB se presenta – infiltrado del lóbulo inferior, adenopatía hiliar, TB pleural, enfermedad extrapulmonar/diseminada z Con inmunosupresion grave puede no dar respuesta – Por ejemp. ejemp. TAC y RxT negativos 6 TB en VIH Mal formado o una formación de granuloma insignificante en VIH (+) con inmunosupresion grave comparado con un granuloma bien formado característico de VIH(-) Granuloma Tuberculosos VIH (+) con inmunosupresion grave VIH (-) 7 TB primaria Adenopatí Adenopatía hiliar Infiltrado del ló lóbulo inferior Efusión Pleural 8 TB Miliar Sistémica G.D. z Rx y TAC de tórax sugestivas de adenopatía paratraqueal z La Biopsia de los ganglios linfáticos mediastinales también cultivo TB 9 10 Tratamiento Tratamiento de la TB activa en presencia de Terapia Antiretroviral z Rifabutin (RBT T ½ ~ 45 horas) se prefiere sobre el rifampin (rif (rif T1/2 ~ 5 horas) debido a su menor p450 interacció interacción z Debe ajustarse la dosis de ARV y RBT si se esta dando actualmente. z INH/RBT/PZA/EMB diario por dos semanas (? 2 meses), seguido por tiw por 6 sem. sem. (no elimine EMB), despué después INH/RBT por 4 meses mas (RBT toxicidad: artralgia, uveí uveítis, leucopenia, trombocitopenia); trombocitopenia); monitorear carga viral z Alternativa es no usar una rifampicina o esperar mas tiempo antes de empezar el tratamiento antianti-retroviral 11 ANTIRETROVIRAL CAMBIO DE DOSIS RIFABUTIN CAMBIO DE DOSIS* COMENTARIOS SINGLE PROTEASE INHIBITORS amprenavir ninguno ↓ a 150mg/dí 150mg/día o 300mg TIW RBT AUC ↑ by 193%; no change in amprenavir concentration fosfos-amprenavir ninguno ↓ a 150mg/dí 150mg/día o 300mg TIW Comparable to amprenavir atazanavir ninguno ↓ a 150mg qOD o 150mg TIW Recommendations as per package insert RBT AUC ↑ by 250% indinavir ↑ to 1000mg q 8h ↓ a 150mg/dí 150mg/día o 300mg TIW RBT AUC ↑ by 204%; IDV AUC ↓ by 32% nelfinavir ↑ to 1000mg q 8h ↓ a 150mg/dí 150mg/día o 300mg TIW RBT AUC ↑ by 207%; NFV AUC ↓ by 32% ritonavir ninguno ↓ a 150mg qOD o 150mg TIW RBT AUC ↑ by 430%; No change in RTV concentrations Rifabutin and Saquinavir should not be used saquinavir together DUAL PROTEASE INHIBITOR COMBINATIONS lopinavir/ritonavir lopinavir/ritonavir (Kaletra) Kaletra) ninguno ↓ to 150mg qOD or 150mg TIW ritonavir with SQV, IDV, APV or ATZ ninguno ↓ to 150mg qOD or 150mg TIW SQV AUC ↓ by 43% RBT AUC ↑ by 303%; 2525-O-desacetyl RBT ↑ by 47.5 fold NONNON-NUCLEOSIDE REVERSEREVERSE-TRANSCRIPTASE INHIBITORS efavirenz ninguno ↑ to 450mg/d or 600mg TIW RBT AUC ↓ by 38%. Effect of EFZ + PI on RBT concentrations has not been studied nevirapine ninguno 300mg/d or 300mg TIW RBT and NVP AUC not significantly changed rifabutin and delaviridine should not be used DVP AUC ↓ by 80%; RBT AUC ↑ by 100% together * If CD4 count is greater than 100 cells/mm3, may consider BIW administration of RBT with APV, fos-APV, IDV, NFV, EFZ and NVP delaviradine Adapted from MMWR 1/20/04 G.D. z La TB susceptible subsecuentemente revela resistencia a INH a 0.1 y rifampin 12 Importancia clínica de la TB Resistente z Si tiene una sensibilidad universal, > 95% de probabilidad de curació curación z Si es resistente solo a la INH, > 90% de probabilidad de curació curación z Si es resistente solo al rifampin , > 70% de probabilidad de curació curación – Necesita mas medicamentos incluyendo parenteral, parenteral, por periodo de tiempo mas largo z Si es resistente tanto a INH como a RIF (MDR(MDR-TB), ~50% de probabilidad de curació curación; Tx incluyendo parenteral por periodo de tiempo mas largo – Cuesta ~$250 - 400k curar MDRMDR-TB – Los pacientes transmitirá transmitirán cepas de TBTB-MDR a otros – El Tratamiento para la MDR no es viable en la mayor parte del mundo. MDR y VIH z Mas MDR entre VIH (+) – Mas transmisió transmisión en Nueva York debido a poco esfuerzos de control en las fase inicial de la epidemia. – Mayor probabilidad de infectarse en instalaciones con mucha concentració concentración de individuos que pueden tener TBMDR TB z Por ejemp. ejemp. hospitales, clí clínicas, hospicios, correccionales 13 Monoresistencia al Rifamycin y el VIH z Rifabutin (RBT) es muy efectivo para curar TB en pacientes HIV(+): z Estudios muestran ~95% eficacia , pero 4% (todos con CD4 < 100) en terapia BIW recaen con monoresistencia al rifampin. – Se sugiere que la vida media larga del RBT combinada con la vida media corta de la INH, deja al RBT por periodos de tiempo intermitentes desprotegido por lo tanto ¨ resistencia – Sin embargo, otros estudios sugieren que esto tambié también sucede con rifampin, el cual tiene una vida media corta. Monoresistencia al Rifamycin y el VIH z Niveles mas bajos de lo esperado/ mala absorció absorción de los medicamentos para la TB se observo en aquellos que desarrollaron monoresistencia a la RBT z Un estudio en AGH sugiere la posible importancia de la enfermedad extrapulmonar en VIH con bajos CD4 z Sitios con “mas micromicro-organismos” organismos” – “mas micromicro-organismos” organismos” en esos sitios, con penetració penetración de medicamentos dudosa z Recomendar tratamiento TIW 14 30% de VIH (+), casos de TB activa no presentan infiltrados o cavidades G.D. z En 2002 el paciente comenzó con medicamentos para la TB pero se perdió para el seguimiento. z Posteriormente el paciente manejo un camión por distancias largas alrededor de los EEUU, (“todos los 48 estados”) sin ningún tratamiento para la TB o VIH. 15 G.D. z El paciente se mudo a la Florida a finales del 2002, pero después de una visita inicial al Departamento de Salud se perdió nuevamente para el seguimiento. z Posteriormente reapareció, pero solo recibió 10 dosis de medicamentos por DOT; se reporta que tiene gran confusión mental. Debido a la no adherencia el paciente recibió una orden de la corte para internarse en el AGH Admisión RxT 16 Lesiones realzadas en forma de anillo con edema masivo Compresión del ventrículo derecho 17 G.D. z Se comenzó comenzó una terapia esteroidea, esteroidea, CNS MDRMDR-TB terapia (INH 900 mg TIW, levofloxacin 750 mg QD, EMB 1200 mg QD, RBT 300 mg QD, PZA 1500 mg QD, CS 250 mg QD, CAP 750 mg TIW IV, Vit B6 200 mg QD) y medicamentos antianti-toxoplasmosis tambié también como acyclovir. acyclovir. z El paciente mostró mostró una respuesta inmediata a los esteroides con la resolució resolución de la hemiparesia z Una repetició repetición del MRI del cerebro dos semanas mas tarde mostraron mejorí mejoría significativa en el edema angiogé angiogénico y el efecto de masa, pero solo una pequeñ pequeña disminució disminución en el tamañ ñ o de la lesió ó n. Se suspendieron los medicamentos tama lesi anti toxoplasma y se continuo el tratamiento para la TBTBMDR 18 G.D. z La carga viral del paciente al momento de la admisión en 6/12/03 era 6.3x105 con cuenta de CD4 de 14 cel./mm3, 3.5%, 0.05. z Debido a la gravedad de la inmunosupresion, después de discutirlo (incluyendo la posibilidad de desarrollar Síndrome inflamatorio de restauración inmune SIRI), se tomo la decisión de comenzar ARV (RBT cambiado a TIW, EFZ 600 mg QD, Combivir BID). z La carga viral del paciente al momento de comenzar ARV en 8/7/03 era 1.5x105 con cuenta de CD4 de 13 cel./mm3, 1%, 0.01. 19 G.D. z El paciente tiene una respuesta clínica incluyendo mejoría de la función neurológica z Sin embargo, al intentarse disminuir los esteroides, volvía a parecer progresivamente la confusión. z Un nuevo MRI en 9/5/03 mostró mejoría en las antiguas lesiones pero new foci con edema vasogenico en el ganglio basal derecho e hipotálamo. 20 Mejoría en lesiones previas 21 G.D. z Al momento de la aparición de las nuevas lesiones en 9/12 la carga viral del paciente era de 6x102 y CD4 de 39 cel/mm3, 6% 0.09 (anterior 8/7/03 1.5X105, CD4 13, 1%, 0.01) z Debido a las nuevas lesiones asociado con deterioro neurológico, se aumentaron los esteroides nuevamente siguiendo una mejoría clínica. Que Paso? 22 ‘Respuesta paradójica’ z Es frecuente ver respuestas paradó paradójicas ( recuperació recuperación inmunoló inmunológica con respuesta inflamatoria sí síndromendrome-iris) en pacientes con VIH y TB enseguida que se inicia la Terapia Antiretroviral (2(2-6-12 semanas) ~25% esp. En pacientes con una carga viral alta que experimentan una marcada disminució disminución despué después de la terapia antiretroviral. antiretroviral. z Esta respuesta paradó paradójica con frecuencia despierta sospechas de TB resistente a los medicamentos y/o no adherencia, fiebre medicamentosa u otras enfermedades oportunistas z Puede representar una respuesta inmune antituberculosas incrementada despué después de iniciar la terapia antiretroviral z Los mé médicos deben conocer este fenó fenómeno, aunque otras posibilidades de deterioro clí clínico deben excluirse primero. – Siempre diagnostico de exclusió exclusión z Muchos recobraran la habilidad de reaccionar al PPD. ‘Respuesta paradójica’ 23 G.D. z Nuevamente se intento disminuir los esteroides z En 9/24/03, el paciente comenzó a quejarse de dolor en el ojo derecho y disminución en la visión z El paciente fue visto por el oftalmólogo el cual encontró evidencias de un extenso compromiso del nervio óptico derecho sin papiledema ( pale disc) z Una resonancia magnética esa noche revelo un aumento significativo de las lesiones del ganglio basal y del hipotálamo, comprimiendo la trayectoria del nervio. 24 25 26 G.D. z Se incrementaron nuevamente los esteroides y se reiniciaron los medicamentos antitoxoplasmosis z Se hicieron arreglos para una biopsia del cerebro z El paciente empezó a desarrollar pancitopenia con Recuento de glóbulos blancos 1.9, Hgb 5, plt 61,000 secundaria a la sulfadiazine (a pesar del leukovorin), el cual fue sustituido por clindamycin; el paciente requirió transfusión; se inicio eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF). La biopsia fue pospuesta debido a la pancitopenia. z El paciente desarrollo hiperglicemia, presumiblemente secundaria a las altas dosis de esteroides. El paciente desarrollo rasgos Cushinoides 27 G.D. z Una nueva RM del cerebro realizada dos semana después de haber incrementado los esteroides revelo una disminución significativa en el tamaño de las lesiones y el edema z El paciente mostraba mejoría clínica marcada 28 G.D. z El paciente gano 55 libras z Nuevamente pudo caminar y la visión mejoró z Su TB fue frotis y cultivo negativo (nunca tuvo un cultivo positivo) z Los niveles en suero de los medicamentos para la TB se encontraban dentro de los limites normales z 9/22/03 CV < 400, 28cel/mm3, 4%, 0.06 G.D. z A principios de 11/03 Se observo que el paciente nuevamente empeoraba en los signos y síntomas neurológicos incluyendo afectación visual y paresias izquierda mientras estaba con dexametasona 3 mg q6o ( ª 10 mg q6o). z Una nueva RM del cerebro el 11/3/03 revelo nuevas lesiones en el cerebelo izquierdo, en la parte posterior derecha del lóbulo frontal y centrum ovale izquierdo. Con edema alrededor y efecto de masa en la lesión del ganglio basal derecho. 29 30 G. D. 10/7/03 11/4/03 Ahora la RxT muestra múltiples nódulos 31 G.D. z Liposomal amphotericin se inicio empíricamente y una se obtuvo una biopsia transtorácica de la lesión z Se recolecto una muestra insuficiente en la biopsia, mostrando solo células mesoteliales y células gigantes multinucleadas, sin embargo se cultivó aspergilius z El cultivo de sangre y esputo fue negativo para bacteria, virus y hongos 32 G.D. RxT mostró una mejoría en el tamaño de las lesiones con cavitaciones adicionales 33 G.D. z Una nueva RM del cerebro en 11/13/03 mostró empeoramiento de las lesiones a pesar de liposomal amphotericin; se añadió vorconazole z Se programo una biopsia del cerebro despues de consultarse con el departamento de neurocirugia z La condición del paciente se deterioró y se inestabilizó, con estatus mental disminuido e hipotensión, impidiendo la biopsia z El paciente falleció el 11/29/03 34 Pneumocystis (tincion con H&E) Pneumocystis (tinción de plata) 35 Aspergilus en el pulmón CMV en el esófago 36 GD – Reporte final de la autopsia z Aspergilosis diseminada en pulmón, riñón, tiroides y SNC z Áreas fibróticas en lóbulos frontales del cerebro, periventriculares consistente con TB pero cultivos negativos z CMV diseminado en pulmón, riñón, glándulas adrenales y esófago z Neumonía por Pneumocystis carinii Como puede prevenirse la TB? z Detecte temprano el VIH z Examine todos los pacientes VIH(+) anualmente con el la prueba de PPD – Sin embargo, problemas z Anergia z No se recomiendan los exá exámenes de anergia rutinarios z Trate a aquellos con factores de riesgo para la TB para LTBI presumiblemente z Trate con ARV y repita el PPD en tres meses 37 Resumen de las complicaciones del manejo de VIH/TB z Inmunosupresion grave con empeoramiento de ambos DXs z Aumento de enfermedad extrapulmonar con penetració penetración de medicamentos incierta z Necesidad de mú múltiples medicamentos con un riesgo mayor para la interacció interacción medicamentosa adversa y la no adherencia z Síndrome de Reconstitució Reconstitución Inmune z Condiciones medicas concomitantes z Riesgo de resistencia elevado z Prevenir el desarrollo de la TB detectando y tratando la infecció infección de TB – COMMUNICARSE CON UN EXPERTO z Interacció Interacción medicamentosa compleja VIH y TB z El dúo epidemiológico de VIH y TB es la amenaza mas importante para el control global de la TB z La estrategia TAES de la OMS, fracasa en reducir la incidencia de TB en lugares donde hay una prevalencia alta de VIH z La expansión de la terapia ARV es en general buena para el control de la TB, sin embargo, puede llevar a interacciones medicamentosas que podrían empeorar la epidemia de MDR z Puede llevar a un paradójico empeoramiento de la carga de TB al incrementar la supervivencia en individuos que estarán en riesgo para la TB 38 Linea de Consulta Para TB 1-800-4TB-INF0 39