Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Dr Richmond. La LMC se va a separar de los síndromes mieloproliferativos. MO: Médula ósea La LMC supone un cambio radical en la hematología y en la medicina de lasperiférica leucemias en SP: Sangre general, cambio la forma de pensar y de abordar enfermedades, nacieron nuevos tratamientos, y LMC: Leucemia mieloide crónica ahora hay enfermedades curables que antes eran causa de muerte: FAL: CA Fosfatasa mama, CAalcalina de colon, leucocitaria leucemias, entre otros. Ph: cromosoma Filadelfia Historia: Antes se conocían como síndromes mieloproliferativos crónicos, pero en la actualidad se separan en LMC y neoplasias mieloproliferativas Ph negativas (Filadelfia negativas). Los síndromes mieloproliferativas son un conjunto de patologías hematológicas malignas que vienen de clones malingnos, que tienen características clínicas y evolutivas muy afines, es decir, tienen una clínica parecida: Son crónicas. Son asintomáticas, el paciente no siente nada, fue un hallazgo de laboratorio. Evolucionan a Leucemias Mieloides Agudas que es el cuadro donde el paciente fallece, luego de 7 a 10 años, excepto la LMC. Etiología: Hay una etiología común, donde una célula madre común es la que origina todas las patologías, que causa una expansión clonal (se clona ella misma), y da como resultado una celularidad incrementada de aquella célula comprometida: Granulocítica: LMC. Plaquetas: trombocitosis esencial. Serie roja: policitemia vera. Fibroblastos: mielofibrosis. Alteraciones neoplásicas, y por lo tanto debe informarse al paciente de su condición. Se debe tratar como un cáncer y debe darse el tratamiento de quimioterapia. Son procesos de alta celularidad, hay pan-mielosis, es decir, que vemos en sangre una gran cantidad de células de la línea mieloide. Tiene un curso crónico que dura varios años, cursan con esplenomegalias inmensas, con bazos de 20 cm por debajo del reborde costal, pueden tener poliglobulia, leucocitosis trombocitosis, eosinofilia y basofilia. Estas enfermedades cursan con hematopoyesis extramedular; en estas condiciones, la MO deja de producir hematoyopesis normal (se ve particularmente en la mielofibrosis), el hígado y el bazo empiezan a producir células hematopoyéticas para intentar proteger al organismo, esto porque – como se vio en la clase de hematoyopesis – estos órganos tienen la capacidad de producir hematoyopesis fetal, en estas condiciones pueden volver a hacerlo. Segundariamente estos órganos van a crecer. Por su celularidad aumentada, los pacientes van a tener hiperglicemia, aumento de deshidrogenasa láctica – una enzima citoplasmática que se libera por destrucción de células malignas, incremento de vit-B12, fosfatasa alcalina leucocitaria alterada (LMC está disminuida y el resto aumentada), esplenomegalia en grado variable, y tienden a hemorragia y trombosis a pesar de su alto recuento de plaquetas, por tromobocitopatías. Se llaman ahora neoplasias proliferativas crónicas las LMC y aquellas neoplasias Phnegativas. En el año 2006 se hace una clasificación de acuerdo a si presentan la proteína bcr-abl, y las dividen en bcr-abl positivo y negativo, esta es la clasificación anterior. Hemograma 1: diferencial en escalera, es raro tener mielos y metamielos, pero aún más extraño es tener basofilia en estas condiciones: En estos casos, este puede ser el hemograma de Leucocitosis 36580 un paciente que viene “muerto de risa”, sin que le Metamielos (no deberían haber) duela nada, y sin que tenga ningún síntoma. Bandas Basofilia Hemograma 2: PANCITOPENIA, esto a pesar de que es un síndrome mieloproliferativo. Hay anemia, trombocitopenia, y ligera neutropenia con leucocitosis. Tiene alteraciones en morfología de glóbulos rojos. El dr trajo una serie de hemogramas que hablan tanto de los síndromes mieloproliferativos Ph-negativos como de la LMC, están en desorden. El solo dio las claves que hacen pensar en uno u otro Hemograma 3: bicitopenia, con casi un millón de leucos por para cada hemograma. mililitro circulante. Hemograma 4: blastos en SP: Leucemias agudas, sd mieloproliferativos crónicos y sd mielodisplásicos. Hemograma 5: anemia, plaquetas bien, leucocitosis, basofilia, mielos-bandas-blastos con FAL por el suelo: Dx: LMC Hemograma 6: 154000 plaquetas, basofilia, bandas, metamielos, mielos, segmentados, FAL baja: Dx: LMC. Leucemia mieloide crónica: Es un síndrome mieloproliferativo crónico, el de mayor importancia clínica, no es el más frecuente, pero sí el más importante; por su pronóstico. Se caracteriza por una proliferación clonal de células madres pluripotentes mieloides que tienen una intensa proliferación de la serie granulocítica. Afecta tanto MO, SP, bazo e hígado. SP: Leucocitosis, presencia de elementos inmaduros de granulopoyesis (diferencial en escalera y desviación a la izquierda: bandas, metamielos, mielos), acompañados de hepatoesplenomegalia y FAL disminuida. La FAL está disminuida a pesar de tener un montón de leucos; esto va en contra de lo que uno piensa, porque hay proliferación de leucos anormales que carecen de FAL. Cromosoma Ph: Hace como 2 años se entregó el Nobel por el descubrimiento de esta alteración. Es una translocación del cromosoma 9;22. Era la primera enfermedad en la cual encontraron una asociación directa con una translocación cromosómica, y le llamaron LMC Ph positiva y se documentó en el hospital de Filadelfia. Se documentó después que esta translocación produce un gen bcr-abl. No es exclusiva de LMC, pero toda LMC debe tener Ph-positiva. Yo puedo tener LMA Ph-positiva; en este caso, es un factor de mal pronóstico. Hay producción de un nuevo gen codificado por un cromosoma nuevo, este gen produce una proteína nueva Bcr-abl, que es la que se puede medir. Esta es una proteína que le confiere a la célula granulocítica la capacidad de mutar y de perder su capacidad de apoptosis, gana la capacidad de replicarse y madurar a células malignas que llevan a Leucemias agudas. Cuando se hace el corte de la translocación, esta no se hace por igual en todos los pacientes. Hay cortes diferentes que llevan a Bcr-abl de diferentes pesos moleculares, y cada uno se correlaciona con algún factor en particular: Bcr-abl 210: característico de LMC. Bcr-abl 230: muy raro Bcr-abl 190: LLA Paciente que tiene una leucemia aguda, pero que presenta Bcr-abl 210, se debe considerar el diagnóstico de una LMC que evolucionó a una leucemia aguda. LMC progresa a LLA en 20% a 80%, si yo tengo una LLA Ph positivo, la diferencia entre que sea primaria o una evolución de LMC se hace con el peso molecular. Se desconoce la etiología de la formación del cromosoma Ph. La hematopoyesis es continua y es susceptible a errores. La LMC tiene un comportamiento bifásico, aunque hay gente que habla de ser trifásico: Fase crónica; paciente solo tiene leucocitosis, hepatoesplenomegalia, sx constitucionales. Crisis blástica: que es una leucemia agua. Hay una fase de aceleración (muy discutida) que ya pierde características de crónica pero no es todavía una leucemia aguda. Este es un diagnóstico fortuito y casual, un incidentaloma. El 95% de pacientes está en una fase crónica y un 5% entra en fase aguda: nunca se dieron cuenta y llegó a fase aguda o si era de rápido crecimiento. El diagnóstico es precedido de sintomatología inespecífica (astenia, adinamia, pérdida de peso, sudoración) aunque suele ser raro encontrar a un paciente con esto. Lo que se puede encontrar en pacientes con enfermedad más avanzada es litiasis renal, dolor óseo infiltrativo, crisis de gota, priapismo, que son mucho menos frecuentes. Esta parte casi no se entiende, se entienden palabras sueltas: 5% de crisis blástica, pero los datos indicativos de que era una LMC, puedo tener una LLA o una LMA. Que me indica a mí que es cada una de estas; el peso del cromosoma Ph, y la clínica: hepatoesplenomegalia, basofilia, trombocitosis. El diagnóstico se confirma con la citogenética de MO que demuestre la translocación 9;22 y una PCR en tiempo real (Protein-chain-reaction). Examen físico: 80-90% con hepatoesplenomegalia, con llenura postprandial. SP: leucocitosis con diferencial en escalera. Algunos eritroblastos. FAL baja. En todos los pacientes se manda citogenética que demuestre la translocación. El 95% de los casos va a tener bcr-abl positivo. Hay un 5% que son falsos negativos en la citogenética, por eso se hace la PCR realtime. No se hace cariotipo, ya que este es visual; excepto cuando hay un FISH. Si tengo el bcr-abl, yo tengo la translocación que me generó dicha proteína. La limitación del cariotipo, aparte de ser visual, es que es muy dependiente de donde yo tome la muestra. Para cariotipo se toman 20 células en mitosis, por lo que se pueden tomar de granulocitos sanos que tenga el paciente. La mayoría de los pacientes dura 4 – 6 años en fase crónica, luego de este periodo empiezan con la fase aguda. La fase de aceleración se da en el 40% de los casos, y ya hay cambios clínicos y de laboratorio como anemia, trombocitopenia, alteraciones en los leucos; hay MO y tiene blastos, pero son menos del 20%. Para que sea una leucemia aguda, en MO debe haber más del 20% de blastos. Crisis blástica = leucemia aguda, ya sea linfoide o mieloide. Se hace Dx con 20% de blastos en MO. Un 20% linfoide y un 80% mieloide. La LMC es la única que puede evolucionar a LLA, ya que el resto de los síndromes mieloproliferativos van a evolucionar siempre en el 100% de los casos a LMA. La razón de porque llega a hacer linfoide no se sabe. Se piensa que la celula madre afectada era la tutipontente que puede dar cualqueira de las dos líneas celulares. Crisis blástica se caracteriza por aumento de la celularidad en SP y blastos en MO, aunque esto no hace Dx. Hay mayor Bcr-abl, y más inestabilidad genética, por lo que el paciente empieza a tener mutaciones puntuales, y más de una alteración, y estas empiezan a sumarse que hacen que el paciente avance a una fase más acelerada, que ensombrece su pronóstico. Es una enfermedad de pacientes mayores, pero se ve como paulatinamente aumenta la incidencia en pacientes jóvenes. Hay pacientes con 14 años con el Dx de trombocitemia esencial, que al final el Dx cambió a LMC. Evolución: de 5 a 7 años, causa de muerte ajena a la enfermedad durante la fase crónica como lo son IAM, accidentes, lo que sea… Por su parte, la crisis blástica da unos 4 o 5 años, sin embargo, luego del tratamiento cambió esta evolución. Tratamiento: Antes se usaba la hidroxiurea, la cual es quimioterapéutico que tenía la intención de mejorar la calidad de vida del paciente, disminuir la cantidad de leucos pero no modificaba pronóstico, bloqueaba la replicación de ADN, afectaba la fase S de la mitosis. Además se usaba el interferón-α, es difícil de aplicar, es caro, tenía muy buenos resultados, en un bajo porcentaje de pacientes lograba desaparecer el cromosoma Ph. Tratamiento moderno: A alguien (el dr le dice brutillo) se le ocurrió en Europa que no pudo entrar al protocolo, entonces desarrolló un inhibidor del receptor de Bcr-abl, y desarrollaron el imatinib, el cual se pone en el estudio IRIS, en pacientes con LMC. Para que en USA se acepte un fármaco, este debe competir primero contra la segunda línea del tratamiento, y luego de demostrar que es bueno, puede competir contra primera línea. Pero la LMC no tenía tratamiento, entonces no pudo competir contra ninguna línea en USA. La EMEA (Asociación Europea de Medicamentos) dijo que lo iban a estudiar. Se desarrollaron dos grupos, a los pacientes europeos o asiáticos, todos con diagnóstico de novo de LMC los pusieron unos con imatinib y otros con hidroxiurea/interferón, el estudio estaba para 5 años. Pero al año, el estudio los pacientes con imatinib tenían Bcr-abl negativo, cromosoma Ph negativo, y los que estaban en tratamiento con hidroxiurea/interferón mantenían la positividad del cromosoma Ph y Bcr-abl. Por eso, al año detuvieron el estudio, y por cuestiones éticas los pacientes se pasaron todos a imatinib, y nadie ha querido quitar el tratamiento, aún no se saben las consecuencias pero, no tienen datos de enfermedad. Unos investigadores japoneses decidieron suspender el tratamiento a los 10 años, y obtuvieron un 70% de éxito en cura, y el 30% que recayó en la enfermedad eran pacientes con Bcrabl muy altos al inicio, o los que no cumplieron el tratamiento en su totalidad, o los que empezaron tarde después del diagnóstico. En general, se habla de que un 8% de los pacientes mantienen un Ph positivo aún con el tratamiento optimizado, los cuales tienen datos de complicaciones desde el inicio, como un título alto de Bcr-abl al diagnóstico, que los hace mas resistentes desde el inicio. Empezaron a aparecer otros medicamentos como nilotinib y desatinib actualmente. Cuando aparece imatinib en CR costaba ₡3 millones/mes, ahora cuesta $18 000/año. Luego aparece el nilotinib vale $80 000/año, por lo que es muy difícil para la institución, y por eso entra a negociación con la compañía. En CR no se han suspendido los tratamientos de las personas con LMC, excepto las historias que cuenta el dr que hablan sobre los malos pacientes que no se apegan al tratamiento o que lo venden para conseguir otras drogas. El dr Con imatinib hay una sobrevida de casi el 92%, en habla de un paciente con 20 años de LMC, cada contraposición de pacientes con trasplante + interferón que a 10 día que pasa está más cerca de hacer una crisis blástica y aun así le quitó el tratamiento por que años, la sobrevida era de menos del 80%, si solo se usaba lo vendía en Nicaragua. A partir de acá aparecen otros fármacos como lo son: inhibidores de la angiogénesis, rituximab, anti HER en CA de mama, y otros fármacos antineoplásicos. Antes se trasplantaba a todos los pacientes, ahora no es necesario trasplantarlos a todos. interferón la sobrevida era menor al 30% y si solo se usaba hidroxiurea menos del 20%. Mecanismo de acción: el imatinib entra en el sitio de acción de la Bcr-abl, inhibiendo su acción kinasa, el nilotinib se supone tiene mejor anclaje. Es una enfermedad vieja con un tratamiento nuevo. En CR se hace todo lo anterior, tiene el imatinib, hace el PCR-realtime, hace la citogenética, pero el resto de Centroamérica no tienen estas posibilidades. CR es el único que hace citometría de flujo a nivel privado para todo Centroamérica. Antes, al paciente se manejaba de la siguiente manera: Respuesta hematológica completa: a los 3 meses. Con imatinib; casi el 100% de los pacientes. Hemograma normal. Respuesta molecular mayor: se tiene a los 6 meses. Bcr-abl menor al 30% (NCN: conteo normal normatizado). No había máquinas con la sensibilidad que se requería. Al año se evalúa: respuesta hematológica, respuesta molecular mayor, quienes tuvieron crisis blástica, quienes hicieron intolerancia. Sí el dr pregunta en el examen; el tratamiento es inhibidor de tirosín Ahora se usa PCR-realtime, el cual demuestra que: kinasa. A los 3 meses: menos del 10% Bcr-abl. A los 6 meses: menos del 1% Bcr-abl. Al año: menos de 0,1% Bcr-abl. Sobrevida con imatinib es cercana al 86% en general, los que entraron y los que se colaron, pero si se habla de los que empezaron de una vez con imatinib, es un 92%. Al diagnóstico hay marcadores genéticos-cromosómicas que son de mal pronóstico: t315I es de muy mal pronóstico.