I Consenso Venezolano de Maduración Pulmonar Fetal

Caracas, 8 y 9 de junio de 2007
PARTICIPANTES
I Consenso Venezolano de
MADURACIÓN PULMONAR FETAL
COORDINADORES GENERALES
Dra. Castro, María José
Dr. González, Freddy
PARTICIPANTES
Dra. Arteaga de Müller, María Elena
Dr. Brandt, Francisco
Dr. Briceño, Carlos
Dr. Cadena, Luis Fernando
Dr. Di Muro, Jonel
Dr. Faneite, Pedro
Dra. Fernández de Canache, María
Dra. García, Marisol
Dr. Molina Vílchez, Rafael
Dr. Paravisini, Iván
Dr. Pérez Wulff, Juan Andrés
Dra. Reyes, Nayarit
Dr. Ríos Añez, Rafael
Dra. Salcedo, Amarilys María
Dr. Villalobos, Noren
Editorial: TIPS Imagen y Comunicación 1967 C.A.
Diagramación: TIPS Imagen y Comunicación 1967 C.A.
Impreso por: Gráficas La Bodoniana, C.A.
ISBN: 978-980-7136-02-0
Hecho el depósito de Ley
Depósito legal: lf25220076105039
Impreso en Caracas, Venezuela
Fecha de Publicación: Febrero 2008
Introducción.................................................................................................2
NIVELES DE EVIDENCIA...................................................................................3
EFECTIVIDAD DE LOS CORTICOSTEROIDES PRENATALES..................4
1.- Efectos de los corticosteroides prenatales
sobre la maduración pulmonar fetal y el Síndrome
de Dificultad Respiratoria (SDR).....................................................................4
2.- Efectos de los corticosteroides
sobre el Sistema Nervioso Central (SNC)..................................................5
3.- Efectos de los corticosteroides sobre otros sistemas................................5
3.1.- Enterocolitis Necrotizante.........................................................................5
3.2.- Ductus Arterioso..........................................................................................5
3.3.- Retinopatía de la prematuridad.................................................................5
4.- Muerte neonatal..............................................................................................5
CORTICOSTEROIDES PRENATALES:
INDICACIONES Y SEGURIDAD.......................................................................6
1.- Indicaciones........................................................................................................6
2.- Dosificación.........................................................................................................6
3.- Seguridad............................................................................................................6
4.- Esquema repetido..............................................................................................7
5.- Esquema de rescate..........................................................................................7
6.- Contraindicaciones............................................................................................7
USO DE CORTICOSTEROIDES EN CASOS ESPECIALES........................7
1.- Gestación múltiple............................................................................................7
2.- Estados hipertensivos del embarazo............................................................7
3.- Diabetes Mellitus...............................................................................................8
4.- Ruptura Prematura de Membranas (RPM)................................................8
RELACIÓN COSTO-BENEFICIO DEL USO
DE CORTICOSTEROIDES PARA DISMINUIR SDR.....................................8
TIPOS DE ESTEROIDES........................................................................................8
CONCLUSIÓN.......................................................................................................9
Glosario..............................................................................................................9
Bibliografía.....................................................................................................10
ÍNDICE
I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL
INTRODUCCIÓN
El parto pretérmino continúa siendo una de las patologías más frecuentes
del embarazo, cuyas complicaciones en el recién nacido, en muchos
casos, conlleva consecuencias graves e irreversibles.
La mortalidad infantil representa uno de los indicadores de calidad de
atención médica y condiciones socioeconómicas más relevantes de un
país. Los datos aportados por el Ministerio del Poder Popular para la Salud
(MPPS) siguen reportando una alta incidencia de partos pretérmino (30%50%) y una muy alta y sostenida tasa de muerte neonatal e infantil (una
mortalidad infantil de 15.5 de cada 1000 nacidos vivos y una mortalidad
de 70% en casos de niños nacidos pretérmino).
El control prenatal es la mejor forma de prevenir el nacimiento prematuro.
El médico, al detectar los riesgos, actuará para evitar el parto antes de
tiempo. Cuando el trabajo de parto es inminente se deben tomar medidas
para reducir el riesgo del niño que va a nacer. Al surgir los corticosteroides
como una alternativa confiable, segura y con buenos efectos sobre el
producto de la gestación, disminuyendo la morbimortalidad neonatal y en
conjunto la infantil, se abre una ventana favorable en el tratamiento y la
prevención de las posibles complicaciones del recién nacido pretérmino.
Conocedoras de esta problemática y conscientes de sus responsabilidades,
las Sociedad Venezolana de Puericultura y Pediatría y la Sociedad de
Obstetricia y Ginecología de Venezuela, decidieron designar a un grupo
de sus miembros, reconocidos especialistas con amplia experiencia y
trayectoria en la medicina perinatal y neonatal, a fin de discutir y llegar a
conclusiones y recomendaciones para los médicos venezolanos, luego de
revisar la bibliografía y analizar las evidencias. La metodología aplicada
para la realización de este consenso se basó en una revisión bibliográfica
previa individual por parte de cada especialista, seguida de una discusión
en mesas de trabajo, divididas por temas, a fin de lograr acuerdos en cada
tópico, fundamentados sobre Medicina Basada en Evidencias (MBE).
Caracas, 8 y 9 de Junio de 2007
2
GRADOS DE RECOMENDACIÓN
1
Recomendación fuerte
“Nosotros recomendamos”
Beneficios claramente superiores
a los riesgos y cargas (o viceversa)
para la mayoría, si no para todos
los pacientes.
2
Recomendación débil
“Nosotros sugerimos”
Beneficios y riesgos similares
y/o inciertos
NIVELES DE EVIDENCIA
A
Evidencia de Alta Calidad
Evidencia consistente proveniente
de ensayos aleatorios u otras
evidencias contundentes
B
Evidencia de Calidad
Moderada
Evidencia proveniente de estudios aleatorios con limitaciones importantes
o evidencia muy fuerte de otras fuentes
C
Evidencia de Baja Calidad
Evidencia proveniente de estudios
observacionales, observaciones clínicas
no sistemáticas o de estudios aleatorios
con defectos serios
NE: Nivel de Evidencia
GR: Grado de Recomendación
NIVELES DE EVIDENCIA
I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL
http://www.gradeworkinggroup.org/index
3
I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL
EFECTIVIDAD DE LOS CORTICOSTEROIDES PRENATALES
1.- Efectos de los Corticosteroides
Prenatales sobre la Maduración
Pulmonar Fetal y el Síndrome de
Dificultad Respiratoria (SDR)
La insuficiencia respiratoria en neonatos
pretérmino se produce como resultado de
la deficiencia de surfactante. El desarrollo
anatómico inadecuado de los pulmones y la
inmadurez de otros órganos afectan hasta la
quinta parte de los neonatos con bajo peso
al nacer (menos de 2.500 g) y a dos tercios
de los neonatos con muy bajo peso al nacer
(menos de 1.500 g)1.
La formación del pulmón fetal se divide en cinco
estadios: embriogénesis, pseudoglandular,
canalicular, sacular terminal y alveolar. El
surfactante pulmonar comienza a producirse
entre la semana 22 y 24. Sin embargo, su
función activa es adecuada a partir de las 35
y 36 semanas. Al momento de un nacimiento
pretérmino, el pulmón fetal no ha alcanzado un
completo crecimiento y desarrollo, además de
presentar un déficit cualitativo y cuantitativo de
surfactante que lo predispone al SDR1,2.
Tanto los estudios realizados por los
investigadores Liggins, Howie, Papageorguou,
Ballard y Doren, quienes analizaron el uso
de Betametasona, como las investigaciones
desarrolladas por los científicos Taeusch,
Caspi y el Grupo Colaborativo de Terapia con
Esteroides Prenatales, los cuales examinaron
la terapia con esteroides, demostraron una
reducción significativa de la incidencia de
SDR3 -10 (NE: A).
Un metanálisis de 12 estudios controlados que
incluían 3.000 pacientes concluyó que el uso
de esteroides prenatales disminuye la incidencia
de SDR alrededor del 50% en la población
4
estudiada y en un 70% en los neonatos nacidos
entre el segundo y séptimo día de un esquema
completo de esteroides.(NE: A)11.
Un metanálisis de trabajos randomizados
con corticosteroides prenatales dio prueba
irrefutable de la eficacia y seguridad de su uso
en varias situaciones clínicas, tales como SDR
en menores de 31 semanas, SDR en mayores
de 34 semanas, raza y género, incidencia
de displasia broncopulmonar, persistencia
de ductus arterioso, enterocolitis necrotizante,
hemorragia periventricular y secuelas neurológicas, evaluando también muerte neonatal12.
Similares resultados se obtuvieron del metanálisis realizado por Sinclair en Canadá13. Un
metanálisis realizado por Crowley en 2002
y publicado en la base de datos Cochrane
con 18 estudios randomizados demostró
que la terapia prenatal con corticosteroides
disminuye la incidencia de SDR y hemorragia
intraventricular, al igual que la muerte
neonatal. Estos estudios evaluados incluyeron
el uso de Betametasona, Dexametasona e
Hidrocortisona14.
- Efectos de los corticosteroides sobre el
pulmón fetal
a. Estimulan la síntesis de ARN y proteínas
(estructurales y proteínas de surfactantes)
b. Disminuyen el líquido en alvéolos e
intersticio pulmonar
c. Estimulan la maduración y producción
de surfactante pulmonar
d. Favorecen la diferenciación celular del
epitelio alveolar
e. Propician la condensación del
mesénquima
f. Disminuyen el paso de proteínas hacia el
interior de los alvéolos
g. Activan las enzimas antioxidantes
h. Incrementan la distensibilidad del
alvéolo y el volumen máximo pulmonar
i. Aumentan la respuesta al surfactante
exógeno
La revisión de Cochrane (2007)15 demostró
una reducción estadísticamente significativa en
recién nacidos pretérmino nacidos antes de las
34 semanas de gestación (OR: 0.36, 95%; IC:
0.27-0.48), cuyas madres habían recibido un
esquema único de corticosteroides prenatales.
En los recién nacidos después de las 34
semanas no se encontraron datos significativos
(OR: 0.65, 95%; IC: 0.33-1.29).
Se reportaron hallazgos similares en recién
nacidos pretérmino menores de 28 semanas,
aunque el número total de niños fue menor
(OR: 0.64, 95%; IC: 0.16-2.50)11. (NE: A)
La última revisión realizada por Roberts y
Dalziel para la base de datos de Cochrane, la
cual incluyó 21 estudios (3885 mujeres y 4269
infantes) demostró que el uso de esteroides
prenatales no aumenta el riesgo de muerte
materna, corioamnionitis o sepsis puerperal, y
por otra parte confirma los hallazgos previos
de reducción de la muerte neonatal (RR:0,69,
95% (ci) 0,58 - 0,81 en 18 estudios con 3956
infantes), también reduce la incidencia de SDR
(RR 0,66, 95% CI 0,59 - 0,73, 21 estudios y
4038 infantes)11.
2.- Efectos de los Corticosteroides
sobre el Sistema Nervioso
Central (SNC)
Los corticosteroides producen efectos vasoconstrictores importantes en el cerebro del feto,
gracias a lo cual brindan protección contra
la hemorragia intraventricular en condiciones
asociadas a vasodilatación como la hipercapnia.
Este efecto protector es más evidente en las
hemorragias de la matriz germinal. El impacto
preventivo es más evidente durante las primeras
12 horas luego del nacimiento16 - 19. (NE:A)
Betametasona disminuye significativamente
los riesgos de hemorragia intraventricular y
leucomalacia periventricular. Además, reduce
los efectos adversos en el neurodesarrollo de los
recién nacidos de bajo peso extremo18 (NE:B).
Un esquema único de corticosteroides no
se asocia con alteraciones en el coeficiente
intelectual del niño, incluyendo el área
cognitiva y verbal.
Los corticosteroides disminuyen la incidencia
de parálisis cerebral en infantes prematuros
(OR: 0.70, 95%; IC: 0.34, 1.03)11.
Un estudio reciente, amplio, retrospectivo
y no controlado con placebo, sugiere que
Betametasona reduce, aproximadamente, en
un 50% la tasa de leucomalacia periventricular
en niños prematuros en comparación con
aquellos nacidos de madres no tratadas
durante el embarazo20(NE: B).
3.-Efectos de los Corticosteroides
sobre otros Sistemas
3.1.- Enterocolitis Necrotizante
Los metanálisis publicados revelan
disminución de la incidencia de
enterocolitis necrotizante con el uso de
corticosteroides prenatales 11-14(NE: A).
3.2.- Conducto Arterioso
La incidencia de recién nacidos pretérmino con Persistencia de Conducot Arterioso (PCA) es significativamente menor
cuando la madre recibe terapia prenatal
con corticosteroides12,21,22 (NE: B).
3.3.- Retinopatía de la prematuridad
Algunos estudios han correlacionado
el uso de esteroides prenatales con
una disminución en la incidencia
de retinopatía de la prematuridad,
especialmente en sus formas más
severas23-24(NE: B).
4.- Muerte Neonatal
La mortalidad neonatal se reduce entre un 60%
y 69% en niños cuyas madres fueron tratadas
con corticosteroides prenatales12-16,25-27(NE: A).
5
I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL
CORTICOSTEROIDES PRENATALES:
INDICACIONES Y SEGURIDAD
Betametasona y Dexametasona son los
corticosteroides prenatales más estudiados y
usados para acelerar la maduración de los
órganos fetales. En su forma activa, ambos
cruzan la placenta, tienen casi idéntica
acción biológica, carecen de actividad
mineralocorticoide y poseen débil actividad
inmunosupresora si se usan a corto plazo.
Aunque difieren tan sólo en un grupo metilo,
se observa que Betametasona tiene una
farmacocinética diferente: vida media más
larga, excreción disminuida y mayor volumen
de distribución28.
entre las 24-34 semanas y 6 días, con riesgo de
parto pretérmino en los 7 días siguientes (NE:
A; GR:1).
A pesar de que ambos agentes disminuyen la
frecuencia del SDR, los metanálisis aleatorios
demuestran que sólo Betametasona reduce la
mortalidad neonatal29. (NE: A)
Se sugiere incluir mujeres entre 35 y 36 semanas
de gestación, con cualquier condición que
requiera la resolución obstétrica inmediata,
en ausencia de madurez pulmonar fetal
comprobada bioquímicamente (GR:2).
La Betametasona requiere menos inyecciones
intramusculares y su uso ha sido asociado con
una disminución transitoria significativa en los
movimientos fetales y en la variabilidad de la
frecuencia cardíaca30,31. (NE:C)
Existen estudios que reportaron una menor
incidencia de leucomalacia periventricular
con Betametasona en comparación con Dexametosona en infantes prematuros20 (NE: B).
Estudios experimentales recientes demuestran
que el agente sulfito de la dexametasona es
potencialmente neurotóxico. La administración
de dexametasona prenatal está asociada
con cambios en la maduración en el receptor
N-methyl-D-aspartato (NMDA), acentuando
potencialmente la interacción con la cascada
excitotóxica. Por consiguiente, altera la movilización de Calcio a la neurona, lo cual pudiera
ocasionar una lesión neurológica.19 (NE: B)
1.- Indicaciones
Se recomienda el uso del esquema único de
corticosteroides prenatales en toda paciente,
cuya edad de gestación esté comprendida
6
En este grupo se incluyen:
-
-
-
-
Amenaza de parto pretérmino
Hemorragia pre-parto
Ruptura Prematura de Membranas sin
corioamnionitis
Cualquier condición materna y/o fetal
que requiera la resolución obstétrica en
este período
Todas estas recomendaciones deben considerar las condiciones y recursos disponibles
en cada localidad y ajustarse a los mismos.
2.- Dosificación
Esquema único:
- Betametasona: 12 mg vía intramuscular cada 24h/ 2 dosis.
- Dexametasona: 6 mg vía intramuscular cada 12h/ 4 dosis.
3.- Seguridad
Se debe informar a las gestantes que,
hasta ahora, el uso del esquema único de
corticosteroides no causa efectos adversos en
la madre ni en el niño32-36(NE:A; GR:1).
La revisión de estudios de investigación,
aleatorios, controlados con placebo, no reportó
diferencias estadísticamente significativas
para muerte materna, corioamnionitis, sepsis
puerperal, hipertensión arterial, ingreso a
la Unidad de Cuidados Intensivos y demás
efectos adversos; tampoco se observó riesgo
de muerte en la infancia ni en la edad adulta,
efectos adversos neurológicos ni cognitivos
durante la niñez, asociados al esquema
único prenatal de corticosteroides (CochraneRoberts) (NE:A).
Recientemente, un estudio comparativo de
esquemas repetidos contra esquemas únicos
reportó una tendencia de más casos de
hemorragia intraventricular y corioamnionitis
con esquemas repetidos59. (NE: B)
Hay evidencias del retraso de la maduración
pulmonar fetal en hijos de madres diabéticas,
con mayor probabilidad de desarrollar
Síndrome de Dificultad Respiratoria37-39,40-41
(NE:A). A pesar de que, hasta la fecha, los
estudios no han incluido a madres diabéticas,
se sugiere la administración del esquema
único de corticosteroides en pacientes con un
adecuado control metabólico (NE:C; GR:2)42.
Se recomienda el diseño de estudios con nivel
de evidencia A en este tipo de pacientes.
5.-Esquema de Rescate
4.-Esquema Repetido
No se sugiere el esquema repetido de
administración de corticosteroides, en vista de
que los datos de la literatura son insuficientes
(NE:B; GR:3).
En relación a la seguridad de este esquema,
trabajos de investigación sugieren un incremento
tanto en las tasas de infección neonatal y
materna como en la supresión adrenal fetal
y materna. También se observan disminución
del crecimiento cerebral, somático fetal y
neonatal, infarto placentario y un aumento en
la mortalidad perinatal43-44,45--53,54,55-58 (NE: C).
No se recomienda este esquema, hasta que
se realicen estudios aleatorios y controlados
(GR:1). No existen evidencias de ninguna
índole para la recomendación del esquema
de rescate54. Su uso queda reservado para
embarazadas incluidas en estudios clínicos44.
6.-CONTRAINDICACIONES
Desde el punto de vista obstétrico, las contraindicaciones para el uso del esquema único
de corticosteroides prenatales son:
-Infección fetal, placentaria o materna severa.
-Tratamientos con psicofármacos, drogas
cardiovasculares y antiepilépticas.
-Cualquier contraindicación para el uso
general de Corticosteroides.
Las mujeres con epilepsia que requieren esteroides prenatales deben ingerir este fármaco
en 2 dosis de 24 mg cada 12 h, debido a que
las enzimas del antiepiléptico interfieren con el
metabolismo de los corticosteroides60,61,62,63,64
(NE: B).
USO DE CORTICOSTEROIDES EN CASOS ESPECIALES
1.- Gestación Múltiple
En toda embarazada con gestación múltiple,
que tenga entre 24-34 semanas y 6 días, más
riesgo de parto pretérmino en los próximos 7
días, se recomienda el uso de un esquema
único de corticosteroides, aunque no se cuenta
con evidencia que valide si su beneficio es
similar al obtenido en el embarazo simple44.
2.- Estados Hipertensivos
del Embarazo
Con compromiso materno y/o fetal que
requiera la interrupción inmediata de la
gestación o con riesgo de parto pretérmino, se
recomienda el uso de un esquema único de
corticosteroides (NE: A; GR:1).
7
I Consenso Venezolano de MADURACIÓN PULMONAR FETAL
Estudios recientes reportan que el uso de
corticosteroides es seguro en los hijos de las
embarazadas con síndromes de hipertensión
arterial15.
3.- Diabetes MELLITUS
Se sugiere el uso del esquema único de
corticosteroides en embarazadas diabéticas,
con riesgo de parto pretérmino, bajo un estricto
control metabólico15,37-39,42,65.(NE: B; GR: 2)
4.- Ruptura Prematura
de Membranas
Ensayos controlados han demostrado que el uso
de corticosteroides reduce significativamente
la incidencia de SDR en los casos de ruptura
prematura de membranas sin corioamnionitis,
que se encuentren entre las 24 y 32 semanas
de gestación15,43,63,64, (NE: A; GR: 1).
RELACIÓN COSTO-BENEFICIO DEL USO
DE CORTICOSTEROIDES PARA DISMINUIR SDR
La terapia con corticosteroides reduce, de
forma significativa, la duración y los gastos
de la terapia de los recién nacidos pretérmino
que son hospitalizados en las Unidades de
Cuidados Intensivos (UCI)66,67. (NE: C).
El costo y la duración en los cuidados intensivos
neonatales se reducen posterior a la terapia
con corticosteroides prenatales, considerando
los siguientes parámetros:
- Disminuyen el número de recién nacidos que
ingresan a la UCI (OR: 0.71, 95%; IC: 0.511.00
- Disminuyen la necesidad de asistencia
respiratoria mecánica (OR: 0.62, 95%; IC:
0.53-0.90)
- Disminuyen la media de la duración de la
asistencia respiratoria mecánica (OR: -3.47,
95%; IC: -5.08, -1.86)
- Disminuyen el Síndrome de Fuga de Aire
(OR: 0.69, 95%; IC: 0.19, 2.47)
- Disminuyen la media de la duración del
Oxígeno suplementario (días) (OR: -2.86,
95%; IC: -5.51, -0.21)
- Disminuyen la necesidad de usar surfactante
(OR: 0,72, 95%; IC: 0.51, 1.03)4-10
TIPOS DE ESTEROIDES
SALES
La combinación de sales fosfato/acetato de
Betametasona es la recomendada por los
consensos del Instituto Nacional de Salud
(NIH) de Estados Unidos29,43 (1994 y 2000),
fue la sal utilizada en el estudio original de
Liggins y Howie44 y, según la última revisión
de Cochrane15 es la más usada (en el 80%
de las pruebas controladas y aleatorias),
mientras que el fosfato solo es menos utilizado,
8
aunque un estudio en animales indica que en
Europa se utilizan ambos con predominio del
fosfato solo73.
Estudios en animales sobre farmacocinética de
fosfato y fosfato/acetato de Betametasona73,74
sugieren que las mujeres embarazadas que
reciben 12 mg de fosfato de Betametasona
de distribución rápida, en comparación con
aquellas a quienes se administra 12 mg de
fosfato/acetato (6 mg de fosfato y 6 mg de
acetato) de distribución lenta, podrían estar
recibiendo, al menos, el doble de la exposición
a Betametasona, es decir dosis supramáximas,
las cuales serían responsables de los efectos
sobre los sistemas cardiovascular y nervioso
central del feto.
En relación a las sales de Dexametasona,
sólo se ha utilizado el fosfato.
La revisión de Cochrane incluye 21 estudios,
de estos, solo 4 especifican haber utilizado
fosfato/Acetato de betametasona.
Los resultados de estudios en animales son
indicativos más no extrapolables a humanos.
CONCLUSIÓN
Se recomienda el uso del esquema único de
corticosteroides prenatales (Betametasona
o Dexametasona) en toda paciente, cuya
edad de gestación esté comprendida entre
las 24-34 semanas y 6 días, con evaluación
obstétrica que indique alto riesgo de parto
pretérmino en los siguientes 7 días. (NE: A;
GR:1).
GLOSARIO
Parto Pretérmino: interrupción del embarazo
que ocurre antes de las 37 semanas de
gestación o 259 días desde el primer día del
último período menstrual.
Amenaza de parto pretérmino: contracciones
uterinas detectables (4 en 20 minutos u 8 en 60
minutos) acompañadas de cambios cervicales,
que consisten en dilatación cervical (1 cm) y
borramiento igual o menor al 70%.
Síndrome de Dificultad Respiratoria:
(membrana hialina) Enfermedad pulmonar
asociada a la prematuridad, debido al colapso
alveolar secundario a déficit cuantitativo
y cualitativo de surfactante e inmadurez
pulmonar, lo cual conlleva a trastornos del
intercambio gaseoso y dificultad para respirar.
Esquema
único:
administración
de
corticosteroides en un ciclo de 2 dosis
con Betametasona y de 4 dosis con
Dexametasona
Esquema repetido: administración
corticosteroides en ciclos semanales.
de
Esquema de rescate: administración de un
segundo esquema único, en caso de nueva
amenaza de parto pretérmino.
9
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