Psiquiatría Biológica Metaanálisis de los estudios publicados sobre

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Psiq Biol. 2011;18(4):127–136
Psiquiatría Biológica
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Original
Metaanálisis de los estudios publicados sobre alteraciones de los valores de las
citocinas en la esquizofrenia: efectos del estado clínico y de los antipsicóticos夽
Brian J. Miller a,∗ , Peter Buckley b , Wesley Seabolt a , Andrew Mellor c y Brian Kirkpatrick d
a
Department of Psychiatry and Health Behavior, Georgia Health Sciences University, Augusta, Georgia, Estados Unidos
School of Medicine, Georgia Health Sciences University, Augusta, Georgia, Estados Unidos
Immunotherapy Center, Georgia Health Sciences University, Augusta, Georgia, Estados Unidos
d
Department of Psychiatry and Behavioral Science, Texas A&M University y Scott and White Hospital, Temple, Texas, Estados Unidos
b
c
información del artículo
r e s u m e n
Palabras clave:
Citocinas
Primer episodio de psicosis
Metaanálisis
Recidiva
Esquizofrenia
Fundamento: La esquizofrenia se asocia con una disfunción del sistema inmunitario, incluidos valores
aberrantes de citocinas. Efectuamos un metaanálisis de estas asociaciones, con una consideración de los
efectos del estado clínico y el tratamiento antipsicótico tras la exacerbación aguda de la enfermedad.
Métodos: Identificamos los artículos mediante una búsqueda en las bases de datos PubMed, PsychInfo e
Institute for Scientific Information y las listas bibliográficas de los estudios identificados.
Resultados: Cumplieron los criterios de inclusión 40 estudios. Los tamaños del efecto fueron similares para
los estudios de pacientes hospitalizados con una recidiva aguda (RA) y un primer episodio de psicosis
(PEP). La interleucina (IL)-1␤, la IL-6 y el factor de crecimiento transformante ␤ (TGF-␤) parecieron
ser marcadores del estado, ya que aumentaron en pacientes con RA y PEP (p < 0,001 para cada uno) y
se normalizaron con el tratamiento antipsicótico (p < 0,001, p = 0,008, y p = 0,005, respectivamente). En
comparación, la IL-12, el interferón ␥ (IFN-␥), el factor de necrosis tumoral alfa (TGF-␣) y el receptor
soluble de IL-2 (sIL-2R) parecieron ser marcadores de rasgo, ya que los valores se mantuvieron elevados
en las exacerbaciones agudas y tras el tratamiento antipsicótico. No hubo diferencias de los valores de
IL-6 entre pacientes ambulatorios medicados, estables e individuos de control (p = 0,69). En el líquido
cefalorraquídeo, los valores de IL-1␤ disminuyeron significativamente en pacientes con esquizofrenia en
comparación con individuos de control (p = 0,01).
Conclusiones: Los tamaños del efecto similares en pacientes con RA y PEP indican que la asociación entre
las anomalías de las citocinas y las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia es independiente de la
medicación antipsicótica. Mientras que algunas citocinas (IL-1␤, IL-6 y TGF-␤) podrían ser marcadores
del estado para las exacerbaciones agudas, otras (IL-12, IFN-␥, TNF-␣ y sIL-2R) podrían ser marcadores
de rasgo. Aunque estos resultados podrían proporcionar la base para probar futuras hipótesis, la mayoría
de estudios no controlaron los posibles factores de confusión, como el índice de masa corporal y el
tabaquismo.
© 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: Clinical status
and antipsychotic effects
a b s t r a c t
Keywords:
Cytokines
First-episode psychosis
Meta-analysis
Relapse
Schizophrenia
Background: Schizophrenia is associated with immune system dysfunction, including aberrant cytokine
levels. We performed a meta-analysis of these associations, considering effects of clinical status and
antipsychotic treatment following an acute illness exacerbation.
Methods: We identified articles by searching PubMed, PsychInfo, and Institute for Scientific Information
and the reference lists of identified studies.
夽 Publicado previamente en Biol Psychiatry. 2011;70:663-71.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: brmiller@georgiahealth.edu (B.J. Miller).
1134-5934/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.psiq.2011.10.006
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Results: Forty studies met the inclusion criteria. Effect sizes were similar for studies of acutely relapsed inpatients (AR) and first-episode psychosis (FEP). Interleukin (IL)-1␤, IL-6, and transforming growth
factor-␤ (TGF-␤) appeared to be state markers, as they were increased in AR and FEP (p < .001 for each) and
normalized with antipsychotic treatment (p < .001, p = .008, and p = .005, respectively). In contrast, IL-12,
interferon-␥ (IFN-␥), tumor necrosis factor-␣ (TNF-␣), and soluble IL-2 receptor (sIL-2R) appeared to be
trait markers, as levels remained elevated in acute exacerbations and following antipsychotic treatment.
There was no difference in IL-6 levels between stable medicated outpatients and control subjects (p = .69).
In the cerebrospinal fluid, IL-1␤ was significantly decreased in schizophrenia versus controls (p = .01).
Conclusions: Similar effect sizes in AR and FEP suggest that the association between cytokine abnormalities and acute exacerbations of schizophrenia is independent of antipsychotic medications. While some
cytokines (IL-1␤, IL-6, and TGF-␤) may be state markers for acute exacerbations, others (IL-12, IFN-␥,
TNF-␣, and sIL-2R) may be trait markers. Although these results could provide the basis for future hypothesis testing, most studies did not control for potential confounding factors such as body mass index and
smoking.
© 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Los factores de riesgo prenatal reproducidos para la esquizofrenia, incluidas las infecciones maternas prenatales, bajo peso al
nacer y una edad paterna avanzada, indican que las anomalías en
esta enfermedad serían extensas y no limitadas a la psicosis. En
el cerebro esto se pone de manifiesto por el extenso deterioro
cognitivo1 . La esquizofrenia también se asocia a anomalías fisiológicas fuera del cerebro, incluido el sistema inmunitario. Hace más
de 40 años se formuló por primera vez la hipótesis de un papel
etiofisiopatológico de las anomalías inmunológicas2-4 en la enfermedad, aunque el interés en este campo ha experimentado muchos
altibajos. Recientemente ha tenido lugar un aumento exponencial
de la interfaz entre la inmunología y las enfermedades mentales
crónicas, incluidos campos como el estrés, la neuroplasticidad, la
genética y las citocinas.
Las citocinas son moléculas de señalización clave del sistema
inmunitario que ejercen sus efectos en la periferia y en el cerebro.
Son producidas por células tanto inmunitarias como no inmunitarias y ejercen sus efectos uniéndose a sus receptores específicos
presentes en una diversidad de células diana. Los receptores de
las citocinas también están presentes en formas solubles, que
pueden inhibir (p. ej., receptor soluble de la interleucina 2 [sIL2R]) o aumentar (p. ej., receptor soluble de la interleucina [IL]-6)
su actividad biológica. También se han identificado antagonistas
endógenos de los receptores de las citocinas (p. ej., antagonista
del receptor de la IL-1 [IL-1RA]) que compiten con las citocinas
por receptores de membrana. Las citocinas (y los receptores o
antagonistas de las citocinas) son reguladoras clave de la inflamación —la compleja respuesta de los vasos sanguíneos a una
lesión— que incluye la activación y el reclutamiento de las células inmunitarias y aumenta el riego sanguíneo y la permeabilidad
vascular. Coordinan el tipo tanto natural (p. ej., granulocitos, monocitos/macrófagos y linfocitos agresores naturales [natural killer])
como adaptativo (p. ej., linfocitos B y linfocitos T) del sistema
inmunitario.
Tanto en pacientes con esquizofrenia5-7 como en sus familiares en primer grado8 se describe un aumento de la prevalencia de
valores aberrantes de citocinas, lo que sugiere que las anomalías
del sistema inmunitario podrían ser un endofenotipo de la enfermedad. También hay evidencias coincidentes de disfunción del sistema
inmunitario e inflamación en pacientes con esquizofrenia, lo que se
revisa brevemente en el Suplemento 1. Los ensayos clínicos efectuados sobre tratamiento de aumento antipsicótico con fármacos
antiinflamatorios no esteroideos también respaldan una asociación
entre la inflamación y la psicosis. En cuatro ensayos sobre fármacos antiinflamatorios no esteroideos adyuvantes, administrados a
pacientes con esquizofrenia y una recidiva aguda, se demostró una
mejoría significativa de los síntomas totales9-12 . En un estudio, en
los respondedores a celecoxib se identificaron disminuciones significativas de los valores del receptor soluble del factor de necrosis
tumoral (TNF)13 y la aspirina fue más eficaz en pacientes con valores
basales in vitro más bajos del cociente interferón ␥ (IFN-␥)/IL-410 .
Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que las citocinas (y el
receptor de las citocinas) puedan ser un biomarcador de recidiva de
la enfermedad y/o de la respuesta al tratamiento antiinflamatorio
adyuvante para un subgrupo de pacientes.
Se han formulado diversas hipótesis sobre una base inmunitariacitocinas en la esquizofrenia. Smith y Maes14 propusieron la teoría
de los macrófagos-linfocitos T, que postula que la IL-1, la IL-2,
el TNF, el interferón ␣ y el IFN-␥, producidos por macrófagos y
linfocitos T activados de forma crónica, son los mediadores fundamentales de la esquizofrenia. Schwarz et al.15 propusieron la
hipótesis Th2, que formula que en la esquizofrenia predomina un
cambio de la función inmunitaria de los linfocitos Th1 (citotóxicos)
hacia respuestas inmunitarias Th2 (dependientes de anticuerpos).
Por último, Monji et al.16 . describieron la hipótesis de la microglía que postula que la microglía del sistema nervioso central
activado libera citocinas proinflamatorias y radicales libres, que
inducen una neurogénesis anómala, una degradación neuronal y
anomalías de la sustancia blanca que contribuyen a la fisiopatología de la esquizofrenia. En el Suplemento 1 se describen los
perfiles característicos de las citocinas de las células inmunitarias
específicas.
En una revisión cuantitativa sistemática de estudios transversales se identificó un aumento significativo de los valores sanguíneos
de IL-1RA, sIL-2R e IL-6 en pacientes con esquizofrenia5 . Sin
embargo, hay una heterogeneidad considerable entre estos estudios con respecto a: a) duración de la enfermedad; b) contexto
de la enfermedad; c) consideración de los posibles factores de
confusión17 , y d) para las exacerbaciones agudas de la psicosis, el
momento de los análisis de citocinas. El metaanálisis es una estrategia que proporciona una mayor claridad en un área de investigación
asociada a una heterogeneidad sustancial18 .
Efectuamos un metaanálisis de los valores de citocinas en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) (y de receptores y antagonistas
de las citocinas), considerando los efectos del estado clínico, tras
un tratamiento antipsicótico por exacerbación aguda de la psicosis, y las correlaciones con las características clínicas. El objetivo
primario del metaanálisis fue establecer el perfil característico de
las citocinas que emerge en la esquizofrenia, y al hacerlo, valorar
con más detalle las hipótesis principales de la base inmunitariacitocinas de la esquizofrenia.
Métodos y materiales
Selección de estudios
Los estudios sobre valores de citocinas en sangre y LCR (y receptor o antagonista de las citocinas) llevados a cabo en la esquizofrenia
se identificaron a partir de dos fuentes. En primer lugar, se accedió
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al material complementario de Potvinet al.5 , que describe una búsqueda sistemática de estudios hasta finales de 2005. En segundo
lugar, en abril de 2010 se efectuó una búsqueda de los estudios
sobre valores de citocinas (y receptores o antagonistas de las citocinas) en la esquizofrenia, publicados después de 2005, a través
de una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos MEDLINE (National Center for Biotechnology Information, US National
Library of Medicine, Bethesda, Maryland), PsychInfo (a través de
Ovid, American Psychological Association, Washington, DC) y la
Science Citation Index y Social Sciences Citation Index (ambas
Institute for Scientific Information Web of Knowledge, Thomson
Reuters, Charlottesville, Virginia). La estrategia de búsqueda primaria fue la esquizofrenia e (inflamación o citocinas o interleucina
o interferón o factor de necrosis tumoral). La limitación de los resultados a los estudios efectuados en seres humanos y publicados en
inglés después de 2005 identificó 192 artículos a partir de las bases
de datos PubMed, 103 a partir de la PsycInfo y 334 a partir de la
Science Citation Index y Social Sciences Citation Index, y se procedió
a un cribado de los emparejamientos resultantes. A partir de ambas
fuentes, identificamos 83 estudios potenciales sobre citocinas (o
receptores o antagonistas de las citocinas) para la inclusión6-8,19-98 ,
que se describen en el Suplemento 1. La mayoría de emparejamientos iniciales se excluyeron porque: a) eran artículos de revisión; b)
no presentaban datos sobre citocinas (o receptores o antagonistas
de las citocinas), c) solo determinaban la producción de citocinas
in vitro, o d) eran estudios genéticos relacionados con las citocinas.
Excluimos los estudios de la producción in vitro de citocinas porque
la mayoría determinaban la producción en monocitos separados
estimulados, lo que no refleja necesariamente el funcionamiento
del sistema inmunitario endógeno.
Los criterios de inclusión fueron: a) estudios transversales
sobre pacientes con esquizofrenia o trastorno psicótico relacionado (incluido un trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico
breve, trastorno psicótico no especificado de otro modo, trastorno
delirante y trastorno esquizoafectivo), y estudios con individuos
de control, sanos o que evaluaban las citocinas (o receptores o
antagonistas de las citocinas) en pacientes con una exacerbación
aguda de la psicosis en el período basal y, de nuevo, tras un
período de tratamiento antipsicótico; b) estudios que examinaban
los valores de citocinas en sangre o LCR (o receptores o antagonistas de las citocinas), y c) estudios publicados en inglés. Para
los estudios de los valores sanguíneos, los criterios de inclusión
adicionales fueron: a) estado clínico de los pacientes definido claramente como pacientes hospitalizados con recidiva aguda (RA),
primer episodio de psicosis (PEP); pacientes medicados ambulatorios estables (AE), o psicosis resistente al tratamiento (RT), y b)
para los grupos RA y PEP, las muestras sanguíneas se obtuvieron al
cabo de 4 días de la hospitalización. Debido al reducido número
de pacientes, estos dos criterios no se aplicaron a los estudios
sobre LCR. Si no quedaba claro el momento de las evaluaciones
en relación con el ingreso hospitalario, tratamos de contactar con
los autores del estudio. Para los estudios que incluyeron a pacientes con diferentes estados clínicos (p. ej., tanto RA como PEP), si
no se presentaron datos estratificados en el manuscrito, tratamos
de contactar con los autores del estudio. Los criterios de exclusión fueron: a) estudios sin un grupo de control (excepto para
aquellos con análisis seriados de las citocinas [o del receptor o
antagonista de las citocinas] en pacientes con una exacerbación
aguda de la psicosis); b) estudios que no presentaron las medias ni
las desviaciones estándar de los valores de citocinas (o del receptor o antagonista de las citocinas) (tras tratar de contactar con los
autores del estudio); c) superposición significativa de la población
del estudio, y d) estudios genéticos relacionados con las citocinas.
Debido al potencial de unas concentraciones bajas de algunas citocinas (p. ej., IL-1␤, IL-2 e IL-4), se revisaron los métodos usados por
los estudios potenciales para valorar la sensibilidad del análisis.
129
Se excluyó una citocina individual (o el receptor o antagonista de
las citocinas) si: a) la concentración media descrita fue menor que
el límite inferior de detección del análisis; b) las concentraciones
no fueron detectables en >50% de individuos, o c) si el coeficiente
intraanálisis de variación fue >10% o el coeficiente interanálisis de
variación fue >15%.
Tras las búsquedas independientes, la revisión de los métodos
de estudio por dos de los autores (B.J.M. y W.S.) y las tentativas de contactar con los autores, 40 estudios cumplieron los
criterios de inclusión (33 estudios sobre muestras sanguíneas y
7 estudios sobre muestras de LCR). Hubo acuerdo universal sobre
los estudios incluidos. Los estudios sobre muestras sanguíneas de
citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) incluyeron 10
estudios sobre RA, 14 estudios sobre PEP, 3 estudios sobre AE y 5
estudios sobre RT. Además, en 12 estudios se evaluaban las citocinas
(o receptor o antagonista de las citocinas) en muestras sanguíneas
de pacientes con exacerbación aguda de la enfermedad (definida
como RA o PEP) en el período basal y, de nuevo, tras tratamiento
antipsicótico. Los 7 estudios sobre muestras de LCR se efectuaron
en pacientes hospitalizados. Se excluyeron 43 estudios porque las
citocinas se determinaron después del cuarto día de ingreso hospitalario (n = 16), los datos estratificados no estuvieron disponibles
por estado clínico (n = 8), las medias de grupo y/o las desviaciones estándar no estuvieron disponibles (n = 4), no incluyeron un
grupo de control (n = 3), no determinaron las concentraciones en
LCR (n = 3), el momento de las evaluaciones no quedaba claro (n = 2),
la sensibilidad del análisis no fue adecuada (n = 2), el estado clínico
no estuvo disponible (n = 1), la población del estudio se superpuso
significativamente (n = 1), las muestras se obtuvieron post mórtem
(n = 1), eran pacientes ambulatorios estables, no medicados (n = 1)
y el artículo no estaba escrito en inglés (n = 1). En el Suplemento 1
se presenta un algoritmo que resume el proceso de selección de los
estudios.
Extracción y metaanálisis de los datos
Los datos se extrajeron (tamaño de la muestra, media y desviación estándar para pacientes con esquizofrenia e individuos de
control) para cada citocina individual (o receptor o antagonista de la
citocina) examinada en cada estudio, considerándose por separado
los datos en las muestras sanguíneas y en el LCR. Excluimos los datos
sobre los valores sanguíneos de IL-4 de 3 estudios44,49,69 , los de IL-2
de un estudio44 , los de IFN-␥ de un estudio49 y los de IL-1␣ en LCR
de un estudio34 debido a los criterios de sensibilidad del análisis. Un
autor (B.J.M.) extrajo todos los datos, que verificó independientemente otro autor (W.S.). Acto seguido, calculamos las estimaciones
del tamaño del efecto (g de Hedges) para cada citocina individual
(o receptor o antagonista de la citocina) en cada estudio, datos que
se incluyen en el Suplemento 1. Las estimaciones combinadas del
tamaño del efecto y los intervalos de confianza del 95% se calcularon
utilizando el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird.
El modelo de efectos aleatorios es más conservador que el modelo
de efectos fijos, ya que depara una tasa más baja de error de tipo I e
intervalos de confianza más amplios, y su utilización estuvo respaldada por la heterogeneidad significativa entre estudios99 . Solo de
un estudio se excluyeron los datos evaluados de las citocinas (o el
receptor o antagonista de las citocinas). Se efectuaron metaanálisis
separados para los valores sanguíneos por cada estado clínico (RA,
PEP, AE y RT), al igual que para la diferencia entre los valores basales
y los valores de citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas)
tras el tratamiento antipsicótico de una exacerbación aguda de la
psicosis. Los valores de p se consideraron estadísticamente significativos a nivel de ␣ = 0,05. Los análisis estadísticos se efectuaron
con el programa Stata 10.0 (StataCorp LP, College Station, Texas,
Estados Unidos).
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B.J. Miller et al / Psiq Biol. 2011;18(4):127–136
Resultados
resultados deben interpretarse con precaución a la luz del reducido número de estudios y la elevada heterogeneidad. No pudo
efectuarse un análisis de sensibilidad para IL-6 debido al reducido
número de estudios.
Comparado con los individuos de control, en pacientes con
psicosis RT los valores sanguíneos de sIL-2R aumentaron significativamente (p = 0,001), pero no los de IL-6 (p = 0,46). Los análisis
de sensibilidad no pudieron efectuarse debido al reducido número
de estudios.
La figura 1 y la tabla 1 presentan estimaciones del tamaño del
efecto con los intervalos de confianza del 95% por estado clínico.
Líquido cefalorraquídeo
Con objetivos descriptivos, también extrajimos los datos descriptivos sobre la significación estadística (sí/no) y la dirección
(positiva/negativa) para las correlaciones entre los valores de citocinas individuales (o receptor o antagonista de las citocinas) en cada
estudio y las características clínicas siguientes: edad, edad de inicio de la enfermedad, duración de la enfermedad y puntuaciones
psicopatológicas.
Pacientes hospitalizados con recidiva aguda
Los valores sanguíneos de IL-10 disminuyeron significativamente (p ≤ 0,006) y los valores de IL-6, IL-8, factor de necrosis
tumoral ␣ (TNF-␣), IFN-␥, factor de crecimiento transformante ␤
(TGF-␤) e IL-1RA aumentaron significativamente en pacientes RA,
comparados con individuos de control (p ≤ 0,02 para cada uno). El
hallazgo más reproducido correspondió a la IL-6, que aumentó en 5
de 6 estudios. En comparación, entre pacientes RA e individuos de
control no hubo diferencias significativas en los valores sanguíneos
de IL-2 (p = 0,24) o sIL-2R (p = 0,19). Para la mayoría de citocinas (o
receptor o antagonista de las citocinas) examinadas hubo una heterogeneidad significativa en las estimaciones del tamaño del efecto.
En los análisis de sensibilidad la heterogeneidad dejó de ser significativa, pero la estimación del tamaño del efecto siguió siendo
significativa tras eliminar los dos estudios sobre IL-650,59 . La heterogeneidad siguió siendo significativa en un análisis de sensibilidad
para TNF-␣. Otros análisis de sensibilidad no pudieron efectuarse
debido al número reducido de estudios.
Primer episodio de psicosis
Los tamaños del efecto para pacientes con PEP fueron de dirección y magnitud similares a los identificados en la RA. Los valores
sanguíneos de IL-1␤, IL-6, IL-12, IFN-␣, TNF-␣, TGF-␤ y sIL-2R
aumentaron significativamente en pacientes con PEP, comparados
con los individuos de control (p ≤ 0,003 para cada uno). El hallazgo
más reproducido correspondió al TNF-␣, que aumentó en los 4 estudios. En comparación, no hubo una diferencia significativa de los
valores sanguíneos de IL-2 entre pacientes con PEP e individuos
de control (p = 0,44). Hubo una heterogeneidad significativa en las
estimaciones del tamaño del efecto para todas las citocinas y sIL2R. En los análisis de sensibilidad para sIL-2R, IL-1␤, TNF-␣ e IL-6
la heterogeneidad dejó de ser significativa, pero las estimaciones
del tamaño del efecto siguieron siendo significativas tras eliminar
un estudio (Ganguli y Rabin38 para sIL-2R, Theodoropoulou et al.87
para IL-1␤ y Kim et al.50 para TNF-␣ e IL-6). En un análisis de sensibilidad para IL-2, la heterogeneidad dejó de ser significativa y, tras
eliminar un estudio46 , se identificó una tendencia no significativa
(p = 0,07) hacia una disminución de los valores de esta citocina en
pacientes con PEP, comparados con individuos de control. Los análisis de sensibilidad no pudieron efectuarse para el TGF-␤ o la IL-12
debido al número reducido de estudios.
Pacientes ambulatorios medicados, estables y psicosis resistente
al tratamiento
No se identificaron diferencias significativas en los valores sanguíneos de IL-6 entre pacientes AE e individuos de control (p = 0,69),
pero hubo una heterogeneidad significativa. Por lo tanto, aunque
los valores de IL-6 se determinaron en un número relativamente
alto de pacientes AE (n = 178) e individuos de control (n = 136), los
Comparado con los individuos de control, los valores de IL-1␤ en
LCR disminuyeron significativamente en pacientes con esquizofrenia (p = 0,01). En comparación, no hubo una diferencia significativa
de los valores de IL-2 (p = 0,94), IL-6 (p = 0,29) o IL-1␣ (p = 0,44) en
el LCR entre pacientes con esquizofrenia e individuos de control
(p = 0,44). No obstante, estos resultados deben interpretarse con
precaución a la luz del reducido número de estudios e individuos.
Correlaciones con las características clínicas
El 43% (n = 17) de estudios proporcionaban datos sobre las correlaciones entre los valores de citocinas (o receptor o antagonista de
las citocinas) y las características clínicas. En el Suplemento 1 se
incluye un resumen descriptivo de estas correlaciones. Los valores
sanguíneos de IL-6 se correlacionaron positiva y significativamente
con la duración de la enfermedad en 3 estudios23,39,46 , aunque en
un estudio no pudo reproducirse86 . También hubo una correlación
positiva significativa entre los valores basales de IL-6 y la puntuación total de psicopatología en 2 estudios37,70 , aunque en varios
estudios no se documentó una correlación significativa23,53,59 .
No hubo otras correlaciones significativas reproducidas entre los
valores sanguíneos de las citocinas individuales (o receptor o antagonista de las citocinas) y cualquiera de las características clínicas.
En el LCR se identificó una tendencia hacia una correlación negativa entre los valores de IL-6 y los síntomas positivos en un estudio6 ,
pero no se describieron correlaciones significativas con cualquiera
de las características clínicas.
Cambios de las citocinas después de tratamiento antipsicótico
En la figura 1 y la tabla 1 también se presentan las estimaciones
del efecto con los intervalos de confianza del 95% para los valores
de las citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) tras el
tratamiento antipsicótico. En 488 pacientes, tras una exacerbación
aguda de la psicosis, los valores sanguíneos se determinaron en el
período basal y después de una media de 53 días de tratamiento
antipsicótico. La medicación antipsicótica no se estandarizó en
7 estudios (58%). Tras tratamiento antipsicótico hubo un aumento
significativo de los valores de sIL-2R (p = 0,04) y de IL-12 (p = 0,02) y
una disminución significativa de los valores de tres citocinas (IL-1␤,
IL-6 y TGF-␤; p < 0,005 para cada una). Hubo una heterogeneidad
significativa en la estimación del tamaño del efecto para el TGF␤, pero no pudieron efectuarse análisis de sensibilidad debido al
reducido número de estudios. Además, en dos estudios que describían una correlación positiva significativa entre los valores de IL-6 y
las puntuaciones totales de psicopatología en el período basal37,70 ,
también se identificó una correlación positiva significativa entre
el cambio de los valores de IL-6 y el de las puntuaciones totales
de psicopatología con el tratamiento antipsicótico. No obstante,
estos resultados deben interpretarse con precaución a la luz de un
tratamiento antipsicótico no estandarizado.
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0,96
IL-6
∗
1,40
∗ -0,31
IL-12
0,98
∗
0,33
0,73
0,81
TNF-α
Citocina (o receptor o antagonista de las citocinas)
131
-0,16
IL-1β
∗ -0,45
0,60
∗
0,59
∗
∗
∗
∗
∗
IL-8
TGF-β
∗ -0,37
0,53
0,48
∗
∗
0,49
∗
IL-1RA
0,49 ∗
0,57
IFN-γ
-0,22
∗
0,27
slL-2R
1,03
0,30 ∗
-0,26
IL-2
-2,00
Recidiva aguda
-0,09
-0,03
∗ p < 0,05
∗ -0,57
IL-10
∗
Primer episodio
de psicosis
Postratamiento
-1,00
0,00
1,00
2,00
Tamaño del efecto (g)
Figura 1. Valores sanguíneos de citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) en la esquizofrenia por estado clínico. Los tamaños del efecto para los valores de las
citocinas individuales (o receptor o antagonista de las citocinas) en pacientes con recidiva aguda (RA) de la psicosis y un primer episodio de psicosis (PEP) nunca tratado con
fármacos, comparados con los de individuos de control, están representados por las barras rojas y azules, respectivamente. Para las RA y los PEP, los tamaños positivos del
efecto (barras hacia la derecha) indican que los valores fueron más altos en pacientes con esquizofrenia que en individuos de control. Obsérvese que para TNF-␣, TGF-␤, IFN-␥
e IL-2 los tamaños del efecto son muy similares para las RA y los PEP. De forma parecida, los tamaños del efecto para los cambios de los valores de las citocinas individuales (o
receptor o antagonista de las citocinas) tras el tratamiento antipsicótico de la exacerbación aguda de la enfermedad están representados por las barras verdes. Los tamaños
del efecto positivos (barras hacia la derecha) indican que los valores aumentaron después del tratamiento antipsicótico; los tamaños del efecto negativos (barras hacia la
izquierda) indican que los valores disminuyeron tras el tratamiento antipsicótico. IFN-␥: interferón ␥; IL: interleucina; IL-1RA: antagonista del receptor de IL-1; sIL-2R:
receptor soluble de IL-2; TGF-␤: factor de crecimiento transformante ␤; TNF-␣: factor de necrosis tumoral ␣.
Discusión
En conjunto, los hallazgos del presente estudio sugieren que en
la esquizofrenia las alteraciones de las citocinas pueden variar con
el estado clínico. La IL-1␤, la IL-6 y el TGF-␤ parecieron ser marcadores relacionados con el estado, ya que aumentaron durante las
exacerbaciones agudas (RA y/o PEP; p < 0,001 para cada una) y se
normalizaron con el tratamiento antipsicótico (p < 0,001, p = 0,008 y
p = 0,005, respectivamente). Además, hubo una correlación positiva
significativa entre el cambio de los valores de IL-6 y el cambio de
las puntuaciones totales de psicopatología en dos estudios37,70 . En
comparación, la IL-12, el IFN-␥, el TNF-␣ y la sIL-2R parecen ser marcadores de rasgo, puesto que los valores permanecieron altos en las
exacerbaciones agudas y tras tratamiento antipsicótico. Los valores
de sIL-2R podrían ser un marcador para pacientes con psicosis RT,
según lo evidenciado por los resultados del presente estudio y un
estudio longitudinal reciente sobre tratamiento28 . No obstante, los
resultados del presente estudio han de interpretarse con precaución a la luz de la heterogeneidad significativa a través de estudios.
Las alteraciones observadas en pacientes con un PEP nunca tratado
con fármacos indican una asociación entre las anomalías de las citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) y las exacerbaciones
agudas de la esquizofrenia, que es independiente de la medicación
antipsicótica.
Un punto fuerte importante del presente estudio es que
consideramos los efectos del estado clínico y el tratamiento antipsicótico después de la exacerbación aguda de la enfermedad y las
correlaciones entre los valores de las citocinas (o el receptor o
antagonista de las citocinas) y las características clínicas. En un
metaanálisis previo se encontraron pruebas de alteraciones de las
citocinas en la esquizofrenia pero no se encontró un efecto del
estado clínico, que se clasificó como agudo, no agudo o mixto5 .
El análisis del presente estudio difirió del mencionado estudio en
diversos aspectos. En primer lugar, consideramos el PEP nunca tratado con fármacos por separado de las exacerbaciones agudas de
la psicosis crónica, lo que elimina el potencial efecto de confusión
de la medicación antipsicótica. En segundo lugar, utilizamos una
definición más estricta de RA que en el metaanálisis previo. En
tercer lugar, investigamos los cambios de los valores de las citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) con el tratamiento
antipsicótico tras la exacerbación aguda de la psicosis. Por último,
también consideramos a pacientes medicados AE y la psicosis RT
como estados clínicos separados.
El presente estudio adolece de varias limitaciones. Se excluyeron muchos estudios porque los datos estratificados se basaban en
el estado clínico, el estado clínico de la población de pacientes, o
porque no estuvieron disponibles datos sumarios de los valores
de citocinas. Por lo demás, muchos de estos estudios se hubieran incluido en el metaanálisis, y su influencia en los resultados
no está clara. Además, los hallazgos de las citocinas individuales
(o receptor o antagonista de las citocinas) deben interpretarse con
precaución a la luz del reducido número de estudios, y están justificadas reproducciones de estos hallazgos. La mayoría de estudios
no efectuaron un control para los posibles factores de confusión
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B.J. Miller et al / Psiq Biol. 2011;18(4):127–136
Tabla 1a
Metaanálisis de los valores de citocinas (y del receptor o antagonista de las citocina) por estado clínico
Heterogeneidad
Citocina
Número de
estudios
Pacientes
Pacientes hospitalizados con recidiva aguda
IL-10
2
46
Individuos de
control
Media TE
IC del
95%
52
−0,57
−0,98
−0,17
−0,60
0,08
−0,13
0,68
0,18
0,80
0,07
0,90
0,53
0,79
0,18
1,00
IL-2
2
43
199
−0,26
sIL-2R
2
32
94
0,27
IFN-␥
2
57
202
0,49
IL-1RA
2
32
94
0,49
TGF-␤
2
78
262
0,26
IL-8
2
46
52
0,59
IL-1␤
TNF-␣
4
97
290
0,73
0,46
Valor de p
0,006
␹2
Valor de p
I2
Cita
bibliográfica
3,40
0,07
70,6
[44] y [69]
0,13
13,93
<0,01
92,8
[46] y [50]
0,19
1,83
0,18
45,2
[42] y [57]
0,002
3,12
0,08
67,9
[44] y [50]
0,02
8,17
<0,01
87,8
[42] y [57]
<0,001
4,94
0,03
790,8
[49] y [50]
0,004
2,05
0,15
51,1
[44] y [69]
0,001
82,47
<0,01
96,4
[42], [44], [50] y
[69]
<0,001
119,00
<0,01
95,8
[3], [39], [44], [46],
[50] y [69]
0,44
11,16
0,01
73,1
[41], [46], [50]
y [87]
<0,001
10,10
<0,01
80,2
[23], [38], y [75]
0,001
2,52
0,11
60,3
[41] y [50]
0,99
IL-12
IL-6
6
156
373
0,96
1,18
Primer episodio psicosis nunca tratado con fármacos
IL-10
IL-2
4
116
276
−0,09
−0,32
0,14
0,55
1,52
0,24
0,90
sIL-2R
3
30
97
1,03
IFN-␥
2
48
189
0,57
IL-1RA
TGF-␤
2
81
262
0,48
0,22
0,74
<0,001
9,86
<0,01
89,9
[49] y [50]
IL-8
IL-1␤
3
151
152
0,60
<0,001
11,27
<0,01
82,3
[46], [86] y [87]
TNF-␣
4
200
323
0,81
0,37
0,84
0,61
<0,001
33,74
<0,01
91,1
[36], [50], [86]
y [87]
IL-12
2
78
113
0,98
<0,001
47,31
<0,01
97,9
[31] y [58]
IL-6
4
117
275
1,40
<0,001
82,80
<0,01
96,4
[12], [36], [46]
y [80]
0,94
3,33
0,34
9,9
[25], [34], [51]
y [77]
1,01
0,61
1,35
1,14
1,65
LCR
IL-10
IL-2
4
100
57
−0,01
−0,35
0,32
sIL-2R
IFN-␥
IL-1RA
TGF-␤
IL-8
IL-1␤
2
13
15
−0,99
−1,78
−0,20
0,01
0,22
0,64
0,0
[25] y [45]
TNF-␣
IL-12
2
40
24
0,29
0,29
2,25
0,13
55,6
[6] y [25]
IL-6
2
42
31
−0,34
−0,24
0,81
−0,81
0,14
0,16
2,21
0,14
[51] y [77]
conocidos por influir en los valores de citocinas54 . Por ejemplo, en el
97% de estudios sobre valores de citocinas en muestras sanguíneas
se consideraron los efectos de la edad y el sexo. En comparación, la
muestra sanguínea se obtuvo en un momento estandarizado del
día (en un período de 1-3 h) en el 69% de estudios. Incluso un
número menor de estudios consideró los efectos potenciales de la
raza (41%), el índice de masa corporal (35%) y el tabaquismo (24%).
En un estudio que controló diversas posibles variables de confusión
se describió una diferencia significativa en los valores de citocinas
entre pacientes e individuos de control36 , mientras que en otro no
se documentó43 .
Otra limitación del presente estudio es que hubo un número
relativamente reducido de estudios sobre pacientes medicados AE
y psicosis RT; por lo tanto, en los metaanálisis de estas poblaciones
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Tabla 1b
Metaanálisis de los valores de citocinas (y del receptor o antagonista de las citocina) por estado clínico, tras tratamiento antipsicótico
Heterogeneidad
Citocina
Número de
estudios
Pacientes
Tras tratamiento antipsicótico
IL-10
IL-2
4
132
I2
Cita bibliográfica
0,04
63,8
[46], [47], [50] y [70]
2,19
0,34
8,6
[63], [81] y [84]
0,19
0,64
0,42
0,0
[47] y [50]
[49] y [50]
Valor de p
␹2
Individuos
de control
Media TE
Duración
media (días)
IC del 95%
132
49
−0,03
−0,027
0,22
0,01
0,60
−0,55
0,11
0,84
8,29
0,04
Valor de p
sIL-2R
3
90
90
69
0,30
IFN-␥
2
62
62
47
−0,22
IL-1RA
TGF-␤
2
119
119
56
−0,37
−0,63
−0,11
0,005
7,38
<0,01
86,5
IL-8
IL-1␤
3
127
127
37
−0,45
<0,001
0,31
0,85
0,0
[46], [47] y [86]
TNF-␣
3
171
171
47
−0,16
0,15
0,52
0,77
0,0
[50] y [86]
IL-12
3
104
104
42
0,33
0,02
3,77
0,15
46,9
[31], [47] y [48]
IL-6
5
164
164
50
−0,31
−0,70
−0,20
−0,37
0,06
0,06
0,60
−0,54
−0,08
0,008
5,65
0,23
29,3
[37], [46], [47], [50] y [70]
IC : intervalo de confianza; LCR: líquido cefalorraquídeo; TE: tamaño del efecto; I2 : I al cuadrado IFN-␥, interferón-␥; IL: interleucina; IL-1RA: antagonista del receptor de
IL-1; sIL-2R: receptor soluble de IL-2; TGF-␤: factor de crecimiento transformante ␤; TNF-␣: factor de necrosis tumoral ␣.
de pacientes solo se incluyó un número reducido de citocinas (o
receptores de citocinas). Solo el 43% (n = 17) de estudios incluían
datos sobre correlaciones entre los valores de citocinas (o receptor o antagonista de citocinas) y las características clínicas, lo que
solo permitió un análisis descriptivo de los datos correlativos. Una
importante limitación del análisis de los cambios de las citocinas (o
del receptor o antagonista de las citocinas) tras tratamiento antipsicótico es que la medicación no se estandarizó en la mayoría de
estudios. Diferentes antipsicóticos podrían haber producido efectos
distintos sobre el sistema inmunitario. Por ejemplo, se ha demostrado que la clozapina aumenta los valores de sIL-2R y de IL-654 .
Aunque la definición de RA usada en el presente estudio excluyó
una serie de estudios, consideramos que esta estrategia está justificada. En el metaanálisis previo5 , algunos estudios la clasificaron
como los valores de citocinas (o receptor o antagonista de las
citocinas) analizados en pacientes con exacerbación aguda, como
mínimo, una semana (o más) después del ingreso hospitalario o
después de 1-2 semanas de período de reposo farmacológico. En
comparación, identificamos cambios significativos de los valores
de citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) al cabo de
semanas del tratamiento antipsicótico tras una exacerbación aguda
de la psicosis. En un estudio se encontraron cambios significativos
de los valores de citocinas tras una media de 4 semanas de tratamiento antipsicótico85 . En otro estudio se observó una disminución
de los valores de IL-6 al cabo de 9 días de tratamiento antipsicótico
tras una RA, y a las 8 semanas no hubo una diferencia significativa
entre pacientes e individuos de control37 . En conjunto, estos hallazgos indican que los valores de citocinas (o receptor o antagonista de
las citocinas) pueden normalizarse hasta cierto punto poco después
del tratamiento de la exacerbación aguda de la psicosis.
En enfermedades diferentes de la psicosis, los valores de citocinas también varían según el estado clínico. Por ejemplo, en
pacientes con lupus eritematoso sistémico activo (comparado con
no activo) (incluida la enfermedad del sistema nervioso central) se
observan valores sanguíneos significativamente más altos de IL-6
y de IFN-␥100 . En otro estudio se identificaron diferencias significativas de los valores de citocinas en pacientes con enfermedad
celíaca activa comparado con los tratados con dieta sin gluten101 .
En la esquizofrenia, en un estudio efectuado en 36 pacientes que
se sometieron a evaluaciones semanales durante un año, la producción in vitro de IL-2 más los valores de inmunoglobulina G
anti-hipocámpica obtenidos la semana previa predijeron significativamente una recidiva en 3 de 7 pacientes102 . De forma parecida,
en un estudio efectuado en 64 pacientes varones con esquizofrenia, el aumento de IL-2 en el LCR tras la supresión de tratamiento
con haloperidol fue una variable pronóstica significativa de recidiva
psicótica aguda78 . El hallazgo del presente estudio de alteraciones
significativas de los valores de citocinas (o receptor o antagonista de
las citocinas), determinadas al cabo de días del ingreso, que empiezan a normalizarse después del tratamiento antipsicótico en las
exacerbaciones agudas de la enfermedad, respalda la posibilidad
de que las citocinas sean un marcador relacionado con el estado
para la psicosis aguda. Este hallazgo reviste importancia, ya que
la RA de la psicosis es habitual y se asocia a desenlaces adversos,
incluido un aumento de los síntomas resistentes al tratamiento,
declive cognitivo y discapacidad funcional103-105 .
Los resultados del presente estudio ponen al corriente las
hipótesis inmunitarias-citocinas de la esquizofrenia. Como corroboración de la teoría macrófagos-linfocitos T, encontramos
aumentos significativos de las citocinas derivadas de macrófagos,
es decir, IL-1␤, IL-6 y TNF-␣, al igual que las citocinas derivadas
de Th1, es decir, IFN-␥ e IL-12 en la RA y/o PEP. Sin embargo,
encontramos disminuciones no significativas de IL-2. Una explicación potencial de este hallazgo discordante es el aumento de
la unión de IL-2 por sIL-2R, cuyos valores aumentaron en pacientes con PEP. Por lo tanto, en conjunto, los hallazgos del presente
estudio son, en gran parte, compatibles con esta teoría. En general, hubo pruebas menos congruentes en favor de la hipótesis Th2.
Los aumentos observados de los valores de IFN-␥, IL-12 y sIL-2R
respaldan una respuesta Th1 en las exacerbaciones agudas de la
psicosis, y otros hallazgos, como el aumento de la neopterina y del
ácido cinurénico, son compatibles con los hallazgos del presente
estudio. Por otra parte, hubo una disminución significativa de la
citocina derivada de Th2, IL-10, en pacientes con RA. La hipótesis de
la microglía predice un aumento de las citocinas proinflamatorias,
como la IL-1␤, la IL-6 y el TNF-␣, que también es compatible con los
resultados del presente estudio. Sin embargo, esta teoría no considera las anomalías de la inmunidad celular en la esquizofrenia, que
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B.J. Miller et al / Psiq Biol. 2011;18(4):127–136
respaldan los hallazgos del presente estudio. También encontramos
pruebas de activación del síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora —un mecanismo contrarregulador que inhibe
la respuesta inflamatoria primaria e incluye una reprogramación
adaptativa de los leucocitos106 — en la esquizofrenia, incluido un
aumento de IL-1RA y de TGF-␤ en las exacerbaciones agudas, que
disminuyó con el tratamiento antipsicótico. Coincidiendo con los
hallazgos del presente estudio, en un estudio sobre citometría de
flujo efectuado en pacientes con esquizofrenia de inicio reciente se
identificó una activación de las redes tanto proinflamatorias como
antiinflamatorias107 . Sin embargo, los resultados del presente estudio no nos permiten identificar con firmeza las fuentes celulares de
las citocinas específicas (o receptor o antagonista de las citocinas).
Por ejemplo, los adipocitos son fuentes de citocinas proinflamatorias, como la IL-6 y el TNF-␣. Dado el potencial de un aumento
de peso inducido por antipsicóticos, esto no excluye la posibilidad
de un efecto de confusión por factores como un mayor índice de
masa corporal, que se consideró en una minoría de estudios. Por lo
tanto, destacamos que los resultados del presente estudio han de
interpretarse con precaución a la luz del reducido número de estudios, la elevada heterogeneidad entre estudios y la consideración
insuficiente de los posibles factores de confusión.
Los estudios futuros sobre citocinas (o receptor o antagonista de
las citocinas) en la esquizofrenia deben estratificar a los pacientes
por estado clínico para valorar si estas anomalías son específicas
de las exacerbaciones de la enfermedad o de la esquizofrenia en
general. Se necesitan más estudios sobre pacientes ambulatorios
estables y pacientes con psicosis RT, al igual que estudios sobre
citocinas en muestras de LCR. Si se detectan alteraciones de las
citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) previas a la
recidiva psicótica aguda, esto respaldaría su utilidad como biomarcador informativo de las estrategias de prevención de las recidivas.
Los estudios futuros también deben controlar los factores conocidos por influir en los valores de las citocinas17 . Dado que las
citocinas individuales (o el receptor o antagonista de las citocinas)
pueden inducir o inhibir la producción de otras citocinas, la consideración de las redes de citocinas, que es posible a través de análisis
múltiplex que permiten la cuantificación simultánea de numerosas
citocinas a partir de una sola muestra sérica, podría sugerir anomalías de vías inmunitarias específicas, en particular combinadas
con técnicas como la citometría de flujo y el análisis de expresión
genética107 . Las correlaciones entre los valores de citocinas (o el
receptor o antagonista de las citocinas) y la psicopatología podrían
indicar nuevas estrategias inmunomoduladoras para el tratamiento
de la esquizofrenia. Además, el cociente señal/ruido de los ensayos sobre tratamiento con fármacos adyuvantes y antiinflamatorios
en la esquizofrenia podría aumentar estratificando a los pacientes en función de las alteraciones de las citocinas (o del receptor
o antagonista de las citocinas). En conjunto, las citocinas (o receptor o antagonista de las citocinas) pueden servir de biomarcadores
potenciales y dianas terapéuticas en la etiofisiopatogenia y el curso
clínico de esta enfermedad.
Agradecimientos
Deseamos expresar nuestro agradecimiento a los Dres. Gloria Arankowsky Sandoval, Roosmarijn Drexhage, Wagner Gattaz,
Yong-Ku Kim, Norbert Muller, Jean Naudin, Sinead O’Brien, Mark
Rapaport y Matthias Rothermundt, por compartir los datos y/o
información sobre sus estudios.
Conflicto de intereses
El Dr. Miller recibió ayuda de investigación en forma de becas
de la University of Oulu y de Oy H. Lundbeck.
El Dr. Buckley recibió ayudas de investigación/becas del National
Institute of Mental Health, Janssen Pharmaceutica, Pfizer, y Sunovion, y es consultor (recibe honorarios/dietas) del National Institute
of Mental Health.
El Dr. Seabolt no ha declarado intereses económicos biomédicos
o potencial conflicto de intereses.
El Dr. Mellor ha recibido financiación de los National Institutes of
Health (AI083005, AI075165), Juvenile Diabetes Research Foundation y Carlos and Marguerite Mason Trust. El Dr. Mellor es miembro
del comité asesor científico de NewLink Genetics, Inc., y recibe una
compensación por este servicio.
El Dr. Kirkpatrick ha recibido honorarios como consultor y/o
conferenciante de Pfizer, Organon, AstraZeneca, Wyeth, BristolMyers Squibb, Solvay, Sunovion, Boehringer Ingelheim, Abbott y
Cephalon.
Suplemento
El Suplemento citado en el presente artículo está disponible
en línea. http://www.sciencedirect.com.scopeesprx.elsevier.com/
science/MiamiMultiMediaURL/1-s2.0-S0006322311004045/1-s2.
0-S0006322311004045-mmc1.pdf/271200/html/S000632231100
4045/c99631d8f02e417658402666257f4551/mmc1.pdf?MMCv=
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