PASTAS DE DIENTES(ES2051857)

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 051 857
kInt. Cl. : A61K 7/16
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 88307719.0
kFecha de presentación : 19.08.88
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 304 326
kFecha de publicación de la solicitud: 22.02.89
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Pastas de dientes.
k
73 Titular/es: Unilever N.V.
k
72 Inventor/es: Duckworth, Ralph Marsland
k
74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 21.08.87 GB 8719775
Weena 455
NL-3013 AL Rotterdam, NL
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.07.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.07.94
Aviso:
k
k
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
2 051 857
DESCRIPCION
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Esta invención se refiere a pastas de dientes, más particularmente a pastas de dientes que contienen un
agente terapéutico. La invención se describirá con particular referencia a su aplicación al uso de agentes
terapéuticos que contienen flúor para combatir las caries dentales. Sin embargo, es evidente que la invención es aplicable en principio a la administración en la cavidad oral de otros agentes terapéuticos. Las
pastas de dientes incluyen tanto productos opacos como productos de gel transparentes pero no incluyen
las pastas profilácticas.
Se conoce bien el incluir sales que contienen flúor solubles en agua, por ejemplo fluoruro de sodio o
monofluorofosfato de sodio, en pastas de dientes y que por el uso regular diario de tales pastas de dientes
puede reducirse la incidencia de las caries dentales. Se cree que el ion fluoruro, o el ion monofluorofosfato, interactúa con la sustancia de la pasta e incrementa su resistencia al ataque ácido y coadyuva
también a la remineralización de las lesiones de caries incipientes. Sin embargo, la oportunidad para que
esta interacción eficaz se produzca es de corta duración debido a que el nivel de fluoruro oral desciende
rápidamente después del uso de un lavado de boca o de la pasta de dientes.
Se da evidencia por Fejerskov y otros (Acta Odontol. Scand, 1981, 39, 241-249) de que el fluoruro,
incluso en concentraciones bajas, es necesario en los fluidos orales para obtener la inhibición de caries
máxima concluyendo que la continua o frecuente suplementación de fluoruro a los fluidos orales es particularmente obligatoria en el caso de provocación cariogénica incrementada a cualquier edad.
Se han realizado intentos para proporcionar dispositivos para mantener una cierta concentración de
iones fluoruro en la boca durante un perı́odo más prolongado. Estos han incluido propuestas para localizar una fuente de ion fluoruro en la boca, por ejemplo como parte de un aparato ortodóntico. Más
recientemente, Williams y otros, Journal of Pedodontics, Primavera 1982, 218-228, ha descrito el adherir microcápsulas que contienen fluoruro a los dientes con goma guar para proporcionar una fuente de
liberación sostenida de fluoruro. Spooner y otros, Int. J Pharmaceutics, 15, 177-184, 1983, describe
un dispositivo localizado en una superficie esmaltada desmineralizada para la liberación sostenida de
iones fluoruros el cual dispositivo consiste en un suministro de partı́culas de fluoruro de calcio contenidas
dentro de una membrana. Ogaard y otros, Caries Res, 17, 520-524, 1983 postulan que el fluoruro de
calcio formado en las capas más exteriores del esmalte dental por tratamiento con una solución acuosa
de fluoruro de sodio podrı́a servir bien como un depósito importante de fluoruro y puede ser de capital
importancia en lo que concierne al efecto cariostático del fluoruro retenido.
En nuestros Documentos EP-A-228.209 y EP-A-263.638 se han descrito otros dispositivos para mantener una cierta concentración de iones fluoruro en la boca. En el Documento EP-A-228.209 se describe un
dispositivo para la unión a superficies orales de partı́culas que liberan lentamente un agente terapéutico,
especialmente iones fluoruro. En el Documento EP-A-263.638 se obtiene el efecto deseado a través de la
deposición en la boca de partı́culas de fluoruro de calcio recién precipitado.
La presente invención se basa en nuestro sorprendente descubrimiento de que puede obtenerse un
nivel sostenido de agente terapéutico en los fluidos orales Mediante el uso de una pasta de dientes que
contiene un agente terapéutico el cual durante el cepillado de los dientes con la pasta de dientes estimula
el flujo de saliva sustancialmente menos que los productos convencionales. El flujo salivar reducido tiene
el efecto de disminuir la dilución del agente terapéutico que contiene flúor u otro en los fluidos orales y
esto promueve un efecto terapéutico sostenido.
Los productos orales comerciales convencionales contienen ingredientes que estimulan marcadamente
el flujo salivar. En particular hemos encontrado que los ingredientes comúnmente empleados que tienen
un efecto estimulatorio marcado sobre el flujo salivar son los aceites aromatizantes y los agentes edulcorantes. En las pastas de dientes de acuerdo con esta invención las cantidades de estos ingredientes se
reducen con respecto a las cantidades usadas en los productos convencionales.
Se ha descubierto también que se obtiene una mejora adicional por limitación de la cantidad de
tensioactivo aniónico que puede estar presente en la pasta de dientes. Las pastas de dientes casi invariablemente contienen un tensioactivo aniónico. Hemos encontrado que la presencia de un tensioactivo
aniónico en una pasta de dientes que contiene un agente terapéutico que contiene flúor u otro reduce la
retención del agente que contiene flúor u otro en la boca y reduce de ese modo su eficacia. El mecanismo
exacto por el que una reducción en el nivel del tensioactivo opera para proporcionar un efecto terapéutico
sostenido mejorado es incierto. Una vı́a posible es por modificación del impacto del aceite aromatizante
en la boca de tal manera que se disminuye la estimulación del flujo salivar.
2
2 051 857
De acuerdo con la invención se proporciona una pasta de dientes que contiene un agente de limpieza
abrasivo, un agente terapéutico, 0,01 a 0,4 % en peso de un agente aromatizante, 0,002 a 0,06% en peso
de sacarinato de sodio o la cantidad equivalente de otro agente edulcorante y o a 1,5% en peso de un
tensioactivo aniónico, supuesto que el agente terapéutico no es un compuesto de lantano.
5
10
La pasta de dientes de la invención incluye un agente de limpieza abrasivo. Mientras que se han
propuesto muchos agentes abrasivos en la literatura los abrasivos de sı́lice y de alúmina que están en
amplio uso son los preferidos. otros abrasivos bien conocidos incluyen el fosfato dicálcico dihidrato, el
metafosfato de sodio insoluble, el pirofosfato de calcio, carbonato de calcio y materiales plásticos. Los
agentes abrasivos están presente usualmente en las pastas de dientes en una cantidad de 5 a 75% en peso.
Se han propuesto muchos agentes terapéuticos para su uso en las pastas de dientes para el cuidado de
la cavidad oral y estos incluyen sales que liberan iones terapéuticamente activos en medios acuosos ası́
como agentes anti-bacterianos orgánicos no iónicos y catiónicos.
15
20
Un agente terapéutico oral preferido es un compuesto que contiene flúor. Ejemplos son el fluoruro de
sodio, monofuorofosfato de sodio, mezcla de fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio, y fluoruro
estánnoso. La cantidad del compuesto que contiene flúor será generalmente de 0,05 a 3% en peso, más
particularmente una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 50 a 3.500 ppm de fluoruro
iónico (por ejemplo F− o FPO−−
3 ) en peso de la pasta de dientes. Otras sales de fluoruro se han propuesto
también COMO fuentes de fluoruro iónico en el tratamiento de las caries dentales.
El uso de sales de cinc se describe en los Documentos de EE-UU-A-4-100.269 y EE-UU-A-4.022.880.
En el Documento EP-B -38.867 se describen fórmulas que incluyen fuentes de iones de cobre.
25
Otras fuentes de iones metálicos son las sales de potası́o y de estroncio que tienen una acción de dessensibilización del diente. Tales sales se describen en los Documentos EE-UU-A-3.863.006, EP-A-95.871,
WO 85/04098, EE.UU.-A -3.122.483 y EE.UU.-A-4.699.221.
30
Otros iones activos terapéuticamente incluyen iones estánnosos e iones fosfato condensados, los últimos
se describen en los Documentos EE.UU.-A-4-515.772 y EE.UU.-A -4.627.977.
Un cierto número de agentes antibacterianos orgánicos no iónicos se describen en el Documento EPA-161.898. El uso de triclosan se describe también en el Documento EP-A-161.899.
35
El agente terapéutico puede ser también caseina o un derivado de la caseina como se describe en el
Documento EP-A -166.055 y WO 82/03008.
40
La cantidad del agente terapéutico estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 8% en peso de la pasta
de dientes.
45
Los aceites aromatizantes comúnmente usados en las pastas de dientes son el aceite de menta, aceite
de menta verde, aceite de gaulteria y mezclas de los mismos. Se han sugerido un cierto número de otros
aceites aromatizantes para su uso en pastas de dientes que incluyen sasafrás, clavo, salvia, eucalipto,
mejorana, canela, limón y naranja.
El sacarinato de sodio es un agente edulcorante usado comúnmente y otros agentes edulcorantes que
pueden usarse en las pastas de dientes incluyen el aspartamo, lactosa, maltosa, ciciamato de sodio y
taumatina.
50
Se apreciará por aquellos especializados en la técnica que las cantidades de agente aromatizante y de
agente edulcorante usadas en las pastas de dientes de esta invención son sustancialmente menores que
aquellas cantidades usadas en los productos comerciales convencionales.
55
60
Las formulaciones de pasta de dientes que contienen un agente aromatizante y un agente edulcorante
se describen en los Documentos EE. UU.-A-4.556.553, EP-A-0.216.189, EP-A -0.227.108, DE-A-3.526.654,
EP-A-0.008.480, GB-A-1.465.495, FR-A-2.225.146, FR-A-1.190.755 y GB-A-2.001.849.
Ninguno de estos Documentos trata con un efecto estimulatorio de estos ingredientes sobre el flujo
salivar, ni con la reducción del nivel de estos ingredientes para obtener un nivel sostenido de agente
terapéutico en los fluidos orales.
3
2 051 857
5
10
15
El Documento EP-A-0.216.189 describe en el Ejemplo 2 una formulación con 0,05% de sacarinato
de sodio, pero también con 1% de aroma. El Documento DE-A-3.526.654 describe en el Ejemplo 9 una
formulación con 0,05% de sacarinato de sodio y 0,3% de aroma, pero también con 2% de un tensioactivo
aniónico. El Documento GB-A-1. 465.495 describe en su Ejemplo una formulación con 0,01% de sacarina,
pero también con 0,5% de aroma y sin un agente terapéutico. El Documento GB-A -2.001.849 describe
en el Ejemplo 8 una formulación con 0,1% de aroma y 0,05% de sacarinato de sodio, y cloruro de lantano
como agente para la separación de la placa dental. El cloruro de lantano no es sin embargo un agente
terapéutico dentro del alcance de la presente invención.
El tensioactivo aniónico lo más comúnmente usado en las pastas de dientes comerciales es el laurilsulfato de sodio, pero se han usado también otros tensioactivos aniónicos y estos incluyen el dodecilbencenosulfonato de sodio, el lauroil-sarcosinato de sodio y el monoglicérido de cocosulfonato de sodio.
Las pastas de dientes de esta invención contienen de 0 a 1,5% en peso de tensioactivo aniónico. En los
productos preferidos la cantidad de tensioactivo aniónico es de o a 1% en peso siendo las cantidades lo
más preferidas de 0 a 0,75% en peso.
Las pastas de dientes de esta invención pueden incluir otros tensioactivos especialmente tensioactivos
no iónicos.
20
25
30
Las pastas de dientes de esta invención contendrán también los ingredientes adicionales usuales en
particular humectante y agente aglomerante o de espesamiento.
Los humectantes que pueden usarse incluyen glicerol, jarabe de sorbitol, polietilen glicol, lactitol,
xilitol o jarabe de maı́z hidrogenado. La cantidad total de humectante presente estará generalmente en
el intervalo de 10% a 85% en peso de la pasta de dientes.
Se han indicado numerosos agentes aglomerantes o espesantes para su uso en las pastas de dientes,
siendo los preferidos la sodio carboximetilcelulosa y la goma xantano. Otros incluyen aglomerantes de
gomas naturales tales como la 5 goma tragacanto, goma karaya y goma arábiga, musgo de Irlanda, alginatos y carragenos. Los agentes espesantes de sı́lice incluyen los aerogeles de sı́lice y diversas sı́lices
precipitadas. Pueden incluirse mezclas de agentes aglomerantes y espesantes. La cantidad de agente
aglomerante y espesante en una pasta de dientes está generalmente entre 0,1 y 15% en peso.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención. Todos los porcentajes aquı́ son en peso.
35
Ingrediente
Ejemplo N◦
%
1
2
3
4
50,00
29,50
0,15
0,85
0,76
0,02
0,31
0,50
0,10
17,81
50,00
29,82
0,075
1,00
0,455
0,01
0,31
0,50
0,05
17,78
50,00
29,685
0,15
1,00
0,455
0,02
0,31
0,50
0,10
17,78
50,00
29,415
0,30
1,00
0,455
0,04
0,31
0,50
0,20
17,78
40
45
50
Trihidrato de Alúmina
Jarabe de Sorbitol (solución al 70%)
Lauril-Sulfato de Sodio
Sodio Carboximetilcelulosa
Monofluorofosfato de Sodio
Sacarinato de Sodio
Fosfato de Monosodio (anhidro)
Dióxido de Titanio
Aroma (aceite de menta verde)
Agua
55
60
Las pastas de dientes de esta invención se caracterizan por sus niveles relativamente bajos de tanto
agente aromatizante como de agente edulcorante. De tal modo que cuando los dientes se cepillan con
dichas pastas de dientes hay menos estimulación del flujo de saliva. Este efecto se ha demostrado por los
Solicitantes en ensayos que usan las pastas de dientes de los Ejemplos 1 a 4.
Para cada una de estas pastas de dientes se determinó su Indice de Flujo de Saliva Relativo respectivo.
Este ı́ndice expresa el flujo de saliva estimulado con respecto al flujo de saliva estimulado durante el uso
4
2 051 857
de un producto estándar convencional.
A continuación se describirá el método de ensayo para la determinación del ı́ndice de flujo de saliva
relativo (RSFI) de las pastas de dientes de los Ejemplos anteriores.
5
Método de Ensayo
10
En este ensayo del flujo de saliva los panelistas participan en las tardes, es decir después de su comida
del mediodı́a, y se le requiere para que no coman o beban durante al menos 30 minutos antes tanto de la
etapa 1 como de la etapa 2 del ensayo. Se excluyeron los panelistas con una velocidad de flujo de saliva
sin estimular anormalmente elevada o anormalmente baja.
Etapa 1
15
Un panel de 10 sujetos se enjuagaron durante 5 segundos con 10 ml de agua y expectoraron, es decir
escupieron. A continuación después de 5 minutos los panelistas deglutieron, lavaron sus dientes durante
1 minuto usando 1,5 g de pasta de dientes estándar y recogieron todos los expectorados en un recipiente
pesado previamente. El recipiente se volvió a pesar y el peso del expectorado (W1) se obtuvo por diferencia.
20
Etapa 2
25
En el mismo momento del dı́a del dı́a siguiente se repitió la Etapa 1 pero se reemplazó la pasta de
dientes estándar por la pasta de dientes de ensayo. El peso del expectorado obtenido por repetición de
la Etapa 1 es W2.
El RSFI como se usa aquı́ viene dado por la expresión
RSFI =
30
W2-1,5
x 100
W1-1,5
La pasta de dientes estándar tiene la composición siguiente.
35
40
45
%
Ingredientes
Trihidrato de Alúmina
Jarabe de Sorbitol (solución al 70%)
Lauril-Sulfato de Sodio
Sodio Carboximetilcelulosa
Monofluorofosfato de Sodio
Sacarinato de Sodio
Fosfato de Monosodio (anhidro)
Dióxido de Titanio
Aroma (aceite de menta verde)
Agua (desmineralizada), hasta
50,00
27,00
1,50
0,85
0,76
0,20
0,31
0,50
1,00
100,00
50
Las pastas de dientes de los Ejemplos 1 a 4 y la pasta de dientes estándar se prepararon de una manera
convencional.
55
En un ensayo que implica el Ejemplo 1 el valor de (W1 -1,5) para la pasta de dientes estándar era de
3,83 (1, 13), el número entre paréntesis indica la desviación normal. En un segundo ensayo que implican
los Ejemplos 2, 3, y 4, los valores de (W1-1,5) para la pasta de dientes estándar era de 4,37 (1,72).
Los valores de (W2-1,5) y la RSFI para las pastas de dientes de los Ejemplos eran como sigue.
60
5
2 051 857
Ejemplo
1
2
3
4
5
10
15
W2-1,5
2,88 (1,45)
3,18 (1,45)
3,21 (1,88)
3,31 (1,71)
RSFI
75
79
73
78
(16)
(33)
(29)
(29)
Se realizaron también experimentos que muestran los niveles de fluoruro en saliva mejorados después
del uso de las pastas de dientes de la invención. El método de ensayo usado era como sigue.
1. Un panel de diez adultos usaron una pasta de dientes sin fluoruro en el hogar durante varios dı́as
antes del ensayo y durante el perı́odo experimental.
2. En el momento del ensayo, los panelistas cepillaron sus dientes con 1,5 g de pasta de dientes durante
1 minuto, expectoraron y a continuación se enjuagaron con 10 ml de agua durante 5 segundos (2
veces).
20
3. Se recogieron muestras de saliva inmediatamente antes de la aplicación de la pasta de dientes y a
intervalos regulares después.
25
4. Se midieron las actividades del ion fluoruro en la saliva usando un electrodo especı́fico del ion
fluoruro (Orion 9409) en la presencia de un tampón conocido en la técnica como TISAB (tampón
para el ajuste de la fuerza iónica total).
30
5. Para asegurar la completa conversión de los iones de monofluorofosfato a iones fluoruro antes del
análisis, muestras de saliva recogidas dentro de 15 minutos del uso de la pasta de dientes se incubaron
a 372C durante la noche mientras que todas las muestras recogidas más tarde se almacenaron a
temperatura ambiente durante 2 dı́as.
6. Las pastas individuales se ensayaron a intervalos de al menos 2 dı́as completos y a los panelistas no
se les permitió comer o beber durante los perı́odos experimentales.
35
Los logaritmos de las actividades del ion fluoruro salivar se representaron frente al tiempo y la intercepción a tiempo cero extrapolada se determinó a partir de los valores de datos obtenidos a tiempos
iguales a y superiores a 60 minutos. La concentración de fluoruro correspondiente a esta intercepción se
refiere más adelante como depósito profundo de fluoruro (FRD) y se expresa en ppm F. Los resultados
de tres ensayos diferentes se muestran a continuación.
40
Pasta de Dientes
FRD
% de Incremento en el FRD comparado con:
Estándar
Estándar Modificado
45
50
55
60
Ensayo 1
Estándar
Formulación 1
Ensayo 2
Estándar
Estándar Modificado∗
Formulación 3
Ensayo 3
estándar
Estándar Modificado∗
Formulación 2
Formulación 3
Formulación 4
0,069 (0,033)∗∗
0,166 (0,105)
141
0,056 (0,037)
0,037 (0,016)
0,063 (0,039)
-34
13
51
70
0,066 (0,024)
0,037 (0,021)
0,089 (0,069)
0,056 (0,028)
0,054 (0,042)
-44
35
-15
-18
78
141
51
46
6
2 051 857
∗ Como la Formulación estándar pero teniendo un contenido de monofluorofosfato de 0,455% lo que corresponde a 600 ppm F, es decir la misma de las Formulaciones 2 a 4.
∗∗ El número entre paréntesis es la desviación normal.
5
Los Ejemplos 5 a 8 son Ejemplos adicionales de pasta de dientes de esta invención
Ejemplo 5
10
%
Ingredientes
Trihidrato de Alúmina
Jarabe de Sorbitol
(solución al 70%)
Lauril-Sulfato de Sodio
Goma de Xantano
Monofluorofosfato de Sodio
Citrato de Cinc Trihidrato
Sacarinato de Sodio
Dióxido de Titanio
Aroma (aceite de menta verde)
Formalina
Agua (desmineralizada), hasta
15
20
25
50,00
29,59
0,15
1,10
0,76
1,00
0,018
0,50
0,12
00,04
100,00
Ejemplo 6
30
%
Ingredientes
35
40
45
Trihidrato de Alúmina
Jarabe de Sorbitol
(solución al 70%)
Lauril-Sulfato de Sodio
Sodio Carboximetilcelulosa
Monofluorofosfato de Sodio
Sacarinato de Sodio
Fosfato de Monosodio
(anhidro)
Dióxido de Titanio
Aroma (aceite de menta verde)
Agua
50
55
60
7
50,00
29,28
0,30
1,00
0,76
0,02
0,31
0,50
0,05
17,78
2 051 857
Ejemplo 7
%
Ingredientes
5
Sı́lice
Jarabe de Sorbitol
(solución al 70%)
Polietilen Glicol 1500
Lauril-Sulfato de Sodio
sodio carboximetilcelulosa
Fluoruro de Sodio
Sacarinato de Sodio
Dióxido de Titanio
Aceite Aromatizante
Agua, hasta
10
15
20
30
35
69,0
5,0
0,7
0,5
0,22
0,06
1,0
0,4
100,0
Ejemplo 8
%
Ingredientes
25
18,0
Sı́lice
Jarabe de Sorbitol
(solución al 70%)
Polietilen Glicol 1500
Lauril-Sulfato de Sodio
sodio carboximetilcelulosa
Fluoruro de Sodio
Sacarinato de Sodio
Dióxido de Titanio
Aceite Aromatizante
Agua, hasta
40
45
50
55
60
8
22,0
50,0
5,0
0,7
0,65
0,22
0,06
1,0
0,4
100,0
2 051 857
REIVINDICACIONES
5
1. Una pasta de dientes que consiste en un agente de limpieza abrasivo, un agente terapéutico, 0, 01
a 0,4 % en peso de un agente aromatizante, 0,002 a 0,06% en peso de sacarinato de sodio o la cantidad
equivalente de otro agente edulcorante y 0 a 1,5% en peso de un tensioactivo aniónico, supuesto que el
agente terapéutico no es un compuesto de lantano.
2. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicación 1 en la que el agente abrasivo es sı́lice
o alúmina.
10
15
3. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicaciones 1 ó en la reivindicación 2 en la que
el agente terapéutico es una sal que libera iones terapéuticamente activos en medios acuosos o un agente
antibacteriano no iónico o catiónico.
4. Una pasta de dientes como se reivindica en la reivindicación 3 en la que el agente terapéutico es
fluoruro de sodio o monofluorofosfato de sodio o una mezcla de los mismos.
5. Una pasta de dientes como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que
contiene de o a 1,0% en peso de un tensioactivo aniónico.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
9