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EDITORIALES
Destrombosis (Detrombosis). De un pasado de fibrinólisis a un presente de
destrombosis
HECTOR L. LUCIARDI, SOFIA G. BERMAN, JUAN A. MUNTANER, PEDRO W. LOBO, FERNANDO DE LA
SERNA
Curso Superior de Médico Cardiólogo. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán.
e mail: hectorlucas@sinectis.com.ar
Index
En el mecanismo de coagulaci ón intervienen distintos zimógenos plasmáticos que circulan en forma inactiva.
Son los factores de la coagulación que se activan secuencialmente dando lugar a la formación de enzimas
activas que culminan con la formación de trombina la cual, al actuar sobre el fibrinógeno, forma la malla de
fibrina 1 .
La ruptura de la placa libera factores altamente trombogénicos que activan las plaquetas y la cascada de la
coagulación, cuyo resultado es la formaci ón del trombo intracoronario 2 . La trombosis coronaria es un proceso
inicialmente dinámico, con deposici ón de fibrina y plaquetas, y lisis parcial simultánea 3
Es interesante analizar la anatomía del trombo oclusor de la arteria relacionada con el infarto de miocardio
con supradesnivel del ST. Este incluye m últiples elementos: plaquetas, trombina y una malla de fibrina. Un
coágulo fresco contiene gran cantidad de plaquetas y fibrina (coágulo blanco). Las plaquetas son el corazón
del trombo coronario 4 . El nido del coágulo blanco es típicamente un componente pequeño en relación con el
“trombo rojo” rico en fibrina y eritrocitos. A medida que pasa el tiempo, el coágulo contendrá mayor cantidad
de fibrina, eritrocitos y glóbulos blancos, y se volverá más estable (coágulo rojo )5 .
El interjuego dinámico entre los factores que promueven la trombosis versus los que promueven la
trombólisis (procesos opuestos, dinámicos y simultáneos) se desvió a favor de la trombosis6.
Aunque los agentes trombolíticos actúan sobre la red de fibrina, su uso se asocia con mayor actividad de
trombina y con activaci ón plaquetaria. La trombina, enzima coagulante por excelencia, es uno de los
estímulos más potentes para la activación plaquetaria. El trombo plaquetario es muy resistente a la terapia
fibrinolítica porque las plaquetas son especialmente ricas en PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno),
el inhibidor natural más potente de la fibrinólisis. Como consecuencia, m ás plaquetas se agregan en
respuesta a la terapia fibrinolítica; estas plaquetas segregan PAI-1 y sustancias vasoconstrictoras,
estableci éndose así un círculo vicioso: “a mayor actividad fibrinolítica, mayor tendencia trombótica”7 .
En respuesta a la estimulaci ón por la trombina, las plaquetas expresan en su superficie a los receptores GP
IIb/IIIa, promoviendo enlaces cruzados por ligandos como el fibrinógeno, aportando así mayor superficie para
la formaci ón del complejo protrombinasa y la generación adicional de trombina 8.
De este modo, la injuria de la pared vascular, el trombo remanente rico en plaquetas (resistente a la
trombólisis) y la activación plaquetaria adicional pueden promover la reoclusión temprana luego de una
trombólisis inicialmente exitosa. La terapia antiplaquetaria puede influir positivamente este balance de
reperfusi ón temprana/reoclusión. Esto ya ha sido sugerido por los resultados del estudio ISIS-2 9.
El fibrinógeno juega un papel significativo en la agregación plaquetaria, al mantener unidas a las plaquetas
activadas mediante su ligadura con el receptor de glicoproteínas IIb/IIIa, y en la formación de fibrina, al actuar
como sustrato para la polimerización de las fibras de fibrina10 .
Debido a la importancia crucial del fibrinógeno, se han desarrollado numerosas estrategias para inhibir su
acci ón, tanto en la formación de fibrina como en la agregaci ón plaquetaria.
Se han diseñado dos aproximaciones terapéuticas en este sentido. La primera es la fibrinólisis, que implica
un ataque directo al trombo mediante el uso de agentes que activan la plasmina. La segunda es una
categoría más general que incluye a todas las aproximaciones “menos agresivas” para eliminar el trombo,
excluyendo a la fibrinólisis. Estas aproximaciones han sido denominadas dethrombosis por Muhlestein, lo que
nos ha impulsado a imitar la palabra, incorporando a la jerga m édica la denominación destrombosis 10 .
La destrombosis es una aproximaci ón terapéutica para disolver al trombo recientemente formado sin usar las
potentes terapias fibrinolíticas.
La terapia fibrinolítica es altamente efectiva en el tratamiento de la trombosis coronaria oclusiva asociada con
infarto agudo de miocardio (IAM) 11 pero no lo es en el manejo de la angina inestable (AI)12 y es aún “menos
que efectiva” en el tratamiento de la trombosis periprocedimiento en el laboratorio de hemodinamia 13 .
La explicaci ón de estos resultados discordantes de la terapia fibrinolítica estaría relacionada con algunos
efectos negativos de la misma: la disecci ón hemorrágica, la cicatrización incompleta de la íntima y los efectos
procoagulantes o de activación plaquetaria.
Cuando la arteria coronaria está completamente ocluida, como en el IAM, la necesidad de lograr reperfusión
rápida supera los riesgos. No sucede lo mismo en la AI, en la cual existe al menos algún grado de perfusión
coronaria. Esto llevó a la búsqueda de una terapia “menos agresiva ” pero efectiva, como la destrombosis10 .
Las estrategias propuestas para lograr la destrombosis son: antifibrina, antiplaquetarias y de
desfibrinogenación.
La estrategia m ás común para prevenir la formación de fibrina (estrategias antifibrina) es el uso de heparina,
que bloquea la producci ón de trombina, el mayor catalizador para la formación de fibrina.
En estudios experimentales en arteria carótida14 y en sujetos voluntarios sanos 15 , las altas dosis de heparina
lograron la lisis de los trombos.
La hipótesis de que a través de la inhibici ón de la trombina podría acelerarse el curso de la destrombosis fue
evaluada con el uso de protocolos agresivos de anticoagulación con heparina en el IAM16,17, en la AI 18 y en
intervenciones coronarias percutáneas19 .
El flujo TIMI grado 3 (normal) en la arteria relacionada con el infarto ha sido reconocido, desde los comienzos
de la década del 90, como el objetivo de la terapia de reperfusión, por el beneficio en sobrevida asociado con
su presencia 20 .
En el estudio HEAP se alcanzó flujo TIMI grado 3 a los 90 minutos en el 31% de los pacientes tratados con
altas dosis de heparina (bolo de 300 U/Kg) versus el 9% en el grupo control. La terapia temprana (< 2 horas)
se asoci ó con mayor éxito. En general la heparina es inefectiva sobre la trombina ligada al co águlo, pero esto
puede no ser cierto en trombos muy frescos 16 . Aparentemente la naturaleza de los coágulos muy frescos los
hace accesibles a la heparina.
Al aumentar la incidencia de reperfusión espontánea, el tratamiento agresivo con heparina inducir ía la
destrombosis durante el IAM, pero en la AI no sería más efectivo que el uso de dosis conservadoras, y sí
parecería inducir un efecto protector durante las intervenciones coronarias percutáneas.
La hirudina, potente inhibidor natural directo de la trombina, no requiere de cofactores para su acci ón y no
tiene inhibidores endógenos conocidos. Al unirse a 2 sitios de la molécula de trombina (unión covalente
espec ífica) es un inhibidor altamente espec ífico21 .
La inhibición directa de la actividad de la trombina con r-hirudina evitaría el crecimiento del trombo y
disolvería al trombo mural preexistente, asociada con bajos niveles de anticoagulación 22 .
La inhibición indirecta de la trombina con heparina, o directa con r-hirudina, acelera significativamente la
trombólisis del trombo oclusivo rico en plaquetas, pero sólo la r-hirudina eliminaría, o casi eliminaría, al
trombo residual 23 .
En estudios experimentales, la hirudina fue capaz de inducir destrombosis 30 minutos después de la
formaci ón del trombo (24), destacándose su capacidad para actuar sobre la trombina ligada a la fibrina,
propiedad de la cual carece la heparina.
La terapia antitrombínica directa ideal debería tener un potente efecto antitrombótico con bajos niveles de
anticoagulaci ón, bloquear o minimizar el crecimiento del trombo mural luego de la injuria vascular profunda,
inhibir las plaquetas y la deposición de fibrinógeno/fibrina, bloquear el crecimiento del trombo sobre el trombo
preexistente, promover la destrombosis o lisis end ógena, tener un rápido comienzo de acción y niveles
sanguíneos estables, ser f ácil de monitorizar y tener un aceptable perfil de seguridad. Una limitación de esta
terapia es que, hasta el presente, ningún inhibidor directo de la trombina ejerce un efecto prolongado
después de la suspensión del tratamiento 6 .
Durante las primeras horas de formaci ón del trombo intracoronario, la agregación plaquetaria jugaría un
papel más importante que la formaci ón de fibrina.
Los inhibidores plaquetarios (estrategias antiplaquetarias) también han sido empleados para inhibir el papel
del fibrin ógeno en la agregación plaquetaria. Estos inhibidores incluyen a aquellos que inhiben indirectamente
la ligadura del fibrinógeno con los receptores GP IIb/IIIa, como la aspirina, la ticlopidina y el clopidogrel25 , y a
los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa, como el abciximab, el tirofiban y el eptifibatide26 , que previenen
directamente su ligadura. Los antagonistas de los receptores IIb/IIIa han demostrado su efectividad para
prevenir complicaciones clínicas mayores asociadas con los síndromes coronarios agudos (SCA) 27-29 .
La ligadura del fibrinógeno con los receptores GP IIb/IIIa no es irreversible; por lo tanto, potencialmente, los
antagonistas GP IIb/IIIa no sólo prevendrían la mayor agregación plaquetaria sino que también inducir ían la
destrombosis a través de la disolución de los agregados plaquetarios ya formados10 .
La inhibición de los receptores de la GP IIb/IIIa previene la agregación plaquetaria, reduciendo así tanto a la
masa trombótica como a la plataforma para una futura generación de trombina30 . Se ha documentado que la
inhibici ón de estos receptores ejerce un beneficio sobre el fen ómeno de no reflow, probablemente tanto por la
prevención de la embolizaci ón distal de agregados plaquetarios y leucocitarios que obstruyen las pequeñas
arteriolas, como por la inhibición de la inapropiada vasoconstricci ón asociada con mediadores derivados de
las plaquetas 31 .
El perfil de seguridad de estos inhibidores sería el resultado de la preservación de la adhesión plaquetaria, la
cual se mantiene intacta a pesar del bloqueo del receptor del fibrinógeno7 .
El abciximab 32 (fragmento de anticuerpo monoclonal), a través de su capacidad no selectiva de bloquear la
acci ón del receptor de vitronectina y la generación de trombina activada por las plaquetas y por el factor
tisular, previene la mayor formación de fibrina. En adici ón a sus efectos antiplaquetarios y anticoagulantes ha
demostrado revertir el proceso trombótico y disolver los coágulos ricos en plaquetas formados recientemente.
Esta droga debilita la estructura del coágulo al bloquear la ligadura a las plaquetas del factor XIII activado, y
también reduce la retracción del coágulo mediada por plaquetas. Existen evidencias de que inhibe la reacci ón
de liberaci ón de los gránulos alfa y de los gránulos densos plaquetarios, disminuyendo la concentración local
de los inhibidores de la trombólisis, como el PAI-1 y el inhibidor plasmático alfa-233 .
La inhibición de la acumulaci ón plaquetaria por el abciximab puede disolver al coágulo en formación al
aumentar su susceptibilidad a la fibrinólisis endógena. Existiría un efecto acelerador del abciximab sobre la
fibrinólisis dependiente del endotelio 34 .
Al disminuir la tendencia del trombo a crecer y al aumentar su porosidad, el abciximab promueve la
penetraci ón de los agentes trombolíticos más profundamente en el coágulo, permitiendo una trombólisis m ás
rápida y extensa: facilitación de la trombólisis 35 .
Los resultados de los estudios TAMI 8 con Abciximab, IMPACT-AMI36 con eptifibatide y PARADIGM37 con
lamifiban, sugieren que los inhibidores de las GP IIb/IIA pueden facilitar la lisis del coágulo en pacientes con
IAM con supradesnivel del ST, tratados con terapia fibrinolítica, probablente por desagregación plaquetaria
activa7.
La destrombosis es una propiedad del abciximab frecuentemente informada por el laboratorio de
hemodinamia.
Gold y colaboradores34 observaron un incremento del flujo, de por lo menos un grado TIMI, en el 85% de los
pacientes tratados con abiciximab 10 minutos antes de la realización de angioplastia primaria por IAM.
En el estudio GRAPE 5, diseñado para valorar en la sala de emergencia el efecto del abciximab sobre la
permeabilidad coronaria en los IAM destinados para angioplastia primaria, se obtuvo flujo TIMI grado 3 en el
18% de los pacientes a los 45 minutos de la administración endovenosa del antagonista del receptor GP
IIb/IIIa m ás aspirina y heparina.
En el SPEED38 , estudio randomizado de abciximab en IAM con o sin terapia fibrinolítica en bajas dosis, la
administración de abciximab solo se asoció con flujo TIMI grado 3 a los 60 minutos en el 23% de los
pacientes.
El estudio SPEED GUSTO-4 Pilot39 demostró que la estrategia combinada de inhibición plaquetaria potente
(abciximab) y trombólisis (dosis reducida de reteplase) mejora la permeabilidad de la arteria relacionada con
el infarto, comparada con la utilización de abciximab solo o con dosis completa de reteplase. La angioplastia
primaria facilitada por la combinación de abciximab y dosis reducida de reteplase fue segura y efectiva.
En el estudio TIMI-14 35 , la frecuencia de flujo TIMI grado 3 a los 90 minutos, en pacientes tratados con
abciximab solamente, fue del 32%; en los pacientes que recibieron solamente alteplase fue del 57%, y del
77% en el grupo tratado con alteplase (50 mg) más abciximab.
Tomados en conjunto 38 , los estudios GRAPE 5, SPEED 38 y TIMI-14 35 mostraron una frecuencia
significativamente mayor de flujo TIMI grado 3 preangioplastia que la rama angioplastia del subestudio
GUSTO-IIb40 . Este porcentaje, 8%, fue similar a la frecuencia espontánea de flujo TIMI grado 3 encontrada
en el clásico estudio TIMI I41 y en las ramas control de los estudios con heparina en altas dosis16,17 (Figura
1). Parecería haber una tendencia tiempo-dependiente del abciximab para lograr flujo TIMI grado 3.
Figura 1. Capacidad para causar destrombosis
Algunas fracciones purificadas de venenos de serpientes tienen la capacidad de clivar al fibrinopéptido A del
fibrinógeno, lo cual resulta en una reducción significativa del fibrinógeno plasm ático (estrategias de
desfibrinogenación)42 . Se ha propuesto que esta disminución del fibrinógeno tiene propiedades
destrombóticas porque reduce la formaci ón de fibrina y también la agregación plaquetaria, ya que la vía final
común de ésta requiere fibrinógeno.
Los agentes que afectan a la formaci ón de fibrina y los que afectan a la agregación plaquetaria jugarían un
papel importante en la destrombosis y, aunque con potencia menor que la trombólisis estándar, ofrecerían
mayor beneficio en determinadas situaciones clínicas.
Es factible iniciar la reperfusi ón coronaria sin emplear activadores exógenos del plasminógeno, mediante el
bloqueo de la agregación plaquetaria, evitando simultáneamente la generación de fibrina con heparina43 . La
reperfusi ón no trombolítica es posible.
De manera que las estrategias propuestas para lograr la destrombosis (antifibrina, antiplaquetarias y de
desfibrinogenación), empleadas precozmente, pueden inducir reperfusión y además facilitar el éxito de la
fibrinólisis y de la angioplastia primaria.
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"Es muy f ácil dejarse llevar por la cólera, cualquiera puede hacerlo. Pero enojarse con la persona correcta, en
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