Documento descargado de http://www.revistagastroenterologiamexico.org el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 98 Hepatitis autoinmune MÓDULO VIII: HÍGADO Hepatitis autoinmune Dr. Aldo Torre Delgadillo* *Departamento de Gastroenterología. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México, D.F. INTRODUCCIÓN La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica inflamatoria del hígado, caracterizada por la pérdida de la tolerancia inmune contra los hepatocitos, lo que lleva a la destrucción del parénquima hepático. En 1965, Mackay la designó como “hepatitis autoinmune”, donde el concepto general de autoinmunidad fue adoptado por la comunidad científica.1 El tratamiento estándar actual de la hepatitis autoinmune consiste en prednisona sola o su combinación con azatioprina en dosis más bajas. Estos esquemas de tratamiento tienen una eficacia similar2 e inducen la remisión clínica, de laboratorio e histológica en 65% de los pacientes con hepatitis autoinmune en un tiempo promedio de 18 meses y en 80% en un tiempo promedio de tres años. La esperanza de vida a los 10 y 20 años de seguimiento de los pacientes que reciben tratamiento es alrededor de 80%.3 Además, el tratamiento con corticoesteroides ha demostrado que puede revertir la fibrosis hepática o prevenir su progresión al disminuir la actividad inflamatoria de la enfermedad.4 El éxito de la terapia con corticoesteroides en la hepatitis autoinmune está contrarrestado por el desarrollo de efectos secundarios a los medicamentos que se presentan en 13% de los pacientes y por el deterioro a pesar de la administración adecuada del tratamiento (falta del tratamiento) que se presenta en 9% de los pacientes. Además, 50% de los pacientes presentan recaídas en un plazo de seis meses después de descontinuar el tratamiento y 72% de los individuos que recaen requiere de tratamiento de manera indefinida. 5 Nuevos medicamentos inmunosupresores que se han evaluado principalmente en el área de trasplantes, prometen mejorar la tolerancia de los medicamentos convencionales. PROGRESO HACIA TERAPIAS BLANCO ESPECÍFICAS Actualmente existen medicamentos que pueden interferir selectivamente con las señales coestimuladoras de la activación inmunológica y también agentes farmacológicos que potencialmente pueden bloquear la migración transendotelial de las células de T efectoras hacia los tejidos blanco. Inhibidores de calcineurina Ciclosporina. El tratamiento con ciclosporina a dosis de 5 a 6 mg por kg/día, ha sido utilizado con éxito como terapia de rescate en pacientes que no responden a la terapia convencional.6 La ciclosporina se une a la ciclofilina e inhibe la actividad de la fosfatasa de calcineurina. De esta manera altera la trascripción de IL-2 y los eventos subsecuentes que dependen de la activación de esta citosina. Tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus (4 mg dos veces al día) inhibe la expresión del receptor de IL-2 y de esta manera afecta la progresión y expansión del ciclo celular de los linfocitos T citotóxicos. Antagonistas de purinas Micofenolato de mofetilo. El micofenolato de mofetilo (1 g dos veces al día) es una prodroga constituida por un éster del ácido micofenólico que inhibe la deshidrogenasa monofosfato de inosina. Su administración inhibe la conversión de monofosfato de inosina a monofosfato de xantosina, disminuyendo las reservas de nucleótidos de guanina y la síntesis de ADN, con lo que se inhibe la proliferación de linfocitos. Budesonida. La budesonida (3 mg tres veces al día) es un glucocorticoide de segunda generación que tiene un alto índice de depuración en su primer paso por el hígado, donde sus metabolitos son desprovistos de la actividad glucocorticoide. Deflazacort. El deflazacort es un derivado de oxazolina de la prednisolona que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. El deflazacort ha sustituido con éxito a la prednisona en pacientes que se encuentran en remisión, utilizando dosis de 7.5 mg/día de deflazacort para sustituir 5 mg/día de prednisona con hepatitis autoinmune. Documento descargado de http://www.revistagastroenterologiamexico.org el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Medicamento Dosis Acciones Experiencia Ciclosporina 5-6 mg por kg al día Inhibidor de calcineurina; altera la trascripción de IL-2; previene Terapia empírica de primera línea en la proliferación de linfocitos; incrementa el TGF-β a nivel niños y adultos; terapia empírica de hepático. rescate Inhibidor de calcineurina con acción similar a la ciclosporina Mostró beneficio en dos ensayos Tacrolimus 4 mg dos veces por día clínicos pequeños Micofenolato de mofetilo 1 g dos veces al día Antagonista de purinas independiente de la tiopurina Mostró beneficio como agente metiltransferasa; altera la síntesis de ADN; disminuye la ahorrador de esteroides en dos proliferación de linfocitos; disminuye la producción de ensayos clínicos pequeños y utilidad inmunoglobulinas; interfiere con moléculas de adhesión limitada en otro ensayo clínico Rev Gastroenterol Mex, Vol. 71, Supl. 1, 2006 CUADRO 1 SITIOS DE ACCIÓN DE NUEVOS TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS pequeño Nucleótidos de 6-tioguanina 0.3 mg/kg al día Metabolito activo de la azatioprina; altera la síntesis de ADN y Mostró ser efectivo en tres pacientes la proliferación de linfocitos; induce apoptosis de células del intolerantes a la azatioprina sistema inmune Budesonida 3 mg tres veces por día Actividad de corticosteroide; alta depuración de primer paso en Mejoró exámenes de laboratorio en el hígado; sus metabolitos carecen de actividad glucocorticoide ensayos clínicos pequeños; no es útil en enfermedad grave Deflazacort 7.5 mg por cada Compuesto de oxazolina derivado de prednisolona; acciones Útil como terapia de mantenimiento 5 mg de prednisona antiinflamatorias e inmunosupresoras, pero con menores siendo menos diabetogénico efectos secundarios 1-3 mg al día Inhibidor del mTOR; bloquea la señal III coestimuladora para la Respuesta de pacientes crónicos con diferenciación y proliferación de la actividad de los linfocitos enfermedad recurrente y uno de novo post-THO 99 IL = interleucina; HLA = antígeno leucocitario humano; TGF-β = factor de crecimiento transformante-β; mTOR = blanco mamífero para la rapamicina; THO = trasplante hepático ortotópico. Torre Delgadillo A Sirolimus Documento descargado de http://www.revistagastroenterologiamexico.org el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 100 Hepatitis autoinmune TRASPLANTE HEPÁTICO El trasplante hepático debe considerarse como una terapia efectiva para los pacientes con hepatitis autoinmune y enfermedad hepática descompensada.7 La sobrevida a cinco años de los pacientes y los injertos va de 83 a 92% y la sobrevida global a 10 años después del trasplante es de 75%. La recurrencia de la enfermedad es común (≥ 17%), pero generalmente es leve y se puede manejar fácilmente con ajustes de los esquemas de inmunosupresión. CONCLUSIÓN La administración de prednisona sola o en combinación con azatioprina es efectiva para el manejo de la hepatitis autoinmune. Los esquemas terapéuticos basados en esteroides presentan efectos secundarios asociados con la dosis y la duración del tratamiento y generalmente son incapaces de inducir remisiones a largo plazo. El mejor entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos que se presentan en la hepatitis autoinmune permitirá la innovación y emergencia de nuevos medicamentos dirigi- dos contra la activación, diferenciación y proliferación celular del sistema inmune. Por lo pronto, medicamentos como la ciclosporina, el tacrolimus, el micofenolato de mofetilo, el sirolimus, los nucleótidos de 6-tioguanina y la budesonida constituyen un armamentario terapéutico que espera ser evaluado de manera más rigurosa por ensayos clínicos apropiados. REFERENCIAS 1. Manns MP, Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology 2006; 43(Suppl. 1): S132-44. 2. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002; 22: 365-77. 3. Czaja AJ, Carpenter HA. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol 2004; 40: 644-50. 4. Bali R. Autoinmune hepatitis definition criterio tropical. Gastroenterology 2001; 8: 1124-28. 5. Czaja AJ, Menon KVN, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology 2002; 35: 890-7. 6. Sciveres M, Caprai S, Palla G, Ughi C, Maggiore G. Effectiveness and safety of ciclosporin as therapy for autoimmune diseases of the liver in children and adolescents. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 209-17. 7. Sanchez-Urdazpal L, Czaja AJ, van Hoek B, Krom RA, Wiesner RH. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1992; 15: 215-21.