Trastornos afectivos y psicóticos en la esclerosis múltiple

rEVISIÓN
Trastornos afectivos y psicóticos en la esclerosis múltiple
Beatriz Pozuelo-Moyano, Julián Benito-León
Introducción. La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más importante de discapacidad de origen neurológico en
los adultos jóvenes. Tanto la sintomatología física como la psiquiátrica (trastornos afectivos y psicóticos) impactan de
manera negativa en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con EM.
Objetivo. Elucidar de modo crítico la prevalencia y la patogenia de los síntomas afectivos y psicóticos presentes en la EM.
Desarrollo. Se incluye una actualización de los estudios publicados más significativos que han analizado la prevalencia y la
patogenia de la sintomatología afectiva y psicótica en los pacientes con EM. Para explorar la asociación entre los síntomas
afectivos y psicóticos con la EM se ha revisado la evidencia disponible hasta el momento.
Conclusiones. La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente en la EM. Es necesaria más investigación para elucidar los mecanismos subyacentes que pueden provocar síntomas afectivos y psicóticos en la EM. El control de dichos síntomas en los pacientes de EM podría mejorar su calidad de vida relacionada con la salud.
Palabras clave. Esclerosis múltiple. Revisión. Trastornos afectivos. Trastornos psicóticos.
Servicio de Medicina Interna,
Rehabilitación y Geriatría; Hôpital
Universitaire de Genève; Ginebra,
Suiza (B. Pozuelo-Moyano). Servicio
de Neurología; Hospital Universitario
12 de Octubre (J. Benito-León).
Departamento de Medicina;
Facultad de Medicina; Universidad
Complutense de Madrid (J. BenitoLeón). Centro de Investigación
Biomédica en Red sobre Enfermedades
Neurodegenerativas, CIBERNED
(J. Benito-León). Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Julián Benito León.
Avda. Constitución, 73, portal 3,
7.º izq. E-28821 Coslada (Madrid).
E-mail:
jbenitol67@gmail.com
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más
importante de discapacidad de origen neurológico
en los adultos jóvenes [1-3]. La falta de un tratamiento curativo y su progresión hacen que tanto
pacientes como cuidadores estén continuamente
adaptándose a las múltiples complicaciones de la
enfermedad y sufran, por consiguiente, un progresivo deterioro en su calidad de vida relacionada con
la salud [4-10].
Hasta hace relativamente poco tiempo, la gravedad de la EM se medía por la intensidad de la sin­
tomatología motora, sensitiva, visual, cerebelosa, de
la marcha o esfinteriana, entre otras; sin embargo,
cada vez son más numerosos los estudios que enfatizan la importancia de valorar los síntomas psiquiátricos en la enfermedad, incluso desde estadios
iniciales [11,12]. La sintomatología mental no diagnosticada o no tratada puede disminuir la calidad
de vida de los pacientes con EM [13].
La primera referencia a la existencia de síntomas
psiquiátricos en los pacientes con EM se remonta al
año 1888, cuando Charcot describió los trastornos
afectivos y cognitivos de los pacientes que sufrían la
conocida entonces como ‘esclerosis multinodular’
[14]. Años más tarde, el mismo neurólogo mencionó que estos enfermos también padecían ideas delirantes de grandeza y persecución [14].
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La presente revisión tiene el objetivo de elucidar
de modo crítico la prevalencia y patogenia de los
síntomas afectivos y psicóticos presentes en la EM.
Esclerosis múltiple y trastornos afectivos
Aceptado tras revisión externa:
23.10.15.
Cómo citar este artículo:
Pozuelo-Moyano B, Benito-León J.
Trastornos afectivos y psicóticos en
la esclerosis múltiple. Rev Neurol
2015; 61: 503-8.
© 2015 Revista de Neurología
Dentro de los trastornos psiquiátricos de la EM, la
depresión es el más prevalente [15]. De hecho, uno
de cada dos pacientes con EM sufre, al menos, un
episodio depresivo a lo largo de su vida [16,17]. En
una cohorte de 115.071 sujetos se encontró una
prevalencia del 15,7% de episodios depresivos graves entre los pacientes de EM, frente a un 9,1% en
pacientes con otra enfermedad crónica y un 7,4%
en sujetos sanos [18]. Los autores del estudio hallaron un gran número de casos de depresión mayor
en pacientes con EM y una prevalencia de ambas
enfermedades mayor en las mujeres [18]. Aunque
existen muchos estudios que han evaluado la prevalencia de la depresión y la ansiedad en los pacientes con EM [11,13,16,18,19], son, sin embargo, pocos los que han analizado la presencia de estas patologías psiquiátricas en el síndrome clínico aislado.
En una cohorte de 19 pacientes con EM, 14 con síndrome clínico aislado y 29 controles sanos, se encontró una prevalencia de depresión y ansiedad en
los pacientes con EM significativamente mayor que
en los controles sanos [19]; sin embargo, la preva-
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lencia de depresión en el síndrome clínico aislado
fue similar a la de la población normal y, por tanto,
menor que en la EM [19].
En cuanto a la patogenia, puede que los cambios
inflamatorios que se producen en la EM sean los
responsables de la depresión en estos pacientes [20];
algunos estudios apoyan la teoría de que el interferón β se relacionaría con una mayor incidencia de
depresión [20]. Otros estudios sugieren que la gravedad de la depresión se correlacionaría con la
gravedad de la EM [21]; sin embargo, hay quienes
afirman que se puede desarrollar desde el comienzo
de la enfermedad [21].
Uno de los primeros estudios que correlacionó
la existencia de lesiones en áreas concretas del sistema nervioso central de pacientes con EM con la
presencia de depresión encontró una relación positiva entre la puntuación total del inventario de depresión de Beck y las lesiones en el fascículo arqueado dominante [22]. Sin embargo, dicha área
sólo justificaba un 17% de la varianza en la puntuación de esa escala [22].
Otro estudio relacionó la depresión mayor con
la atrofia del lóbulo temporal dominante, así como
con un mayor número de lesiones hipointensas en
secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 en
el área inferior medial del lóbulo frontal dominante
[23]. En este estudio, las lesiones cerebrales eran
responsables de un 42% de la puntuación en el inventario de depresión de Beck [23].
Dado que el hipocampo desempeña un papel clave en la regulación del ánimo y está implicado en la
patogenia de la depresión, un estudio reciente comparó, mediante técnicas de volumetría por resonancia magnética, el volumen hipocampal de 23 mujeres con depresión grave y EM, con el de otras 86
con depresión leve y EM [24]. El volumen hipocampal derecho fue más pequeño en el grupo de pacientes más deprimidas en comparación con el de
aquellas con depresión leve (p = 0,04), mientras que
en el lado izquierdo no se hallaron diferencias [24].
La depresión se asocia con signos de alteración
hipotalámica que se manifiesta en una secreción
excesiva de corticotropina por la hipófisis, lo que
induce un aumento de la secreción de cortisol por
la corteza suprarrenal [25]. En el caso de la EM,
existen evidencias que muestran una hiperactividad
del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en los pacientes con depresión, con un exceso de producción de
cortisol [26], de corticotropina, de sulfato de deshidroepiandrosterona [27] y de variaciones anormales circadianas del cortisol [26,28], así como la ineficacia de la dexametasona para suprimirlo [26,28].
Las concentraciones de citocinas proinflamatorias
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están aumentadas en los pacientes con EM [29]. Éstas, a su vez, son potentes activadoras del eje hipotálamo-pituitario-adrenal, mediante la estimulación
de la hipersecreción de glucocorticoides adrenales,
que forma parte de la fisiopatología de la depresión
mayor, al reducir la liberación de serotonina en las
sinapsis neuronales [30-32].
Es posible que los cambios patológicos relacionados que aparecen en la EM se reflejen en una ‘comunicación anormal’ entre regiones anatómicas que
regulan las emociones clave. Por ejemplo, en un estudio de 12 pacientes con EM y 12 controles, se observó, mediante resonancia magnética funcional, una
alteración de la conectividad entre la corteza prefrontal y la amígdala [33]; como es sabido, la amígdala constituye un área importante reguladora de
las emociones negativas en el ser humano [33].
La prevalencia de los trastornos bipolares es más
elevada en los pacientes con EM que en la población
general [34]. En concreto, la prevalencia de trastornos bipolares en pacientes con EM podría ser 13 veces superior a la de la población general [35]. Mou­
tawakil et al [36] describieron dos pacientes con EM
en los que su evolución se había caracterizado por
una sintomatología maníaca que acompañaba a cada
uno de los brotes. La falta de respuesta a los tratamientos psiquiátricos farmacológicos habituales y
la remisión de los síntomas maníacos con bolos de
metilprednisolona apoyaron el hecho de que esta
manifestación psiquiátrica pudiera ser un síntoma
más de la EM [36]. Los autores sugirieron que una
posible explicación a esta sintomatología sería la
presencia de placas desmielinizadas localizadas en
la corteza orbitofrontal, lo que provocaría una alteración en la conexión con zonas subcorticales, manifestándose en forma de lenguaje logorreico, desinhibición y exaltación del estado de ánimo [36].
Finalmente, cada vez son más las evidencias que
sugieren que las alteraciones del estado de ánimo
podrían estar relacionadas con la regulación de la
homeostasis de los ácidos grasos poliinsaturados.
Concretamente, en un reciente estudio se analizaron la composición de los ácidos grasos del giro
temporal superior (región cortical relacionada con
el proceso de las emociones) de cerebros post mortem en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión mayor y controles [37]. La composición de los ácidos grasos del giro temporal superior
se comparó, a su vez, entre un grupo de cerebros
post mortem de pacientes con EM y un grupo control sano [37]. En comparación con los controles, en
el cerebro post mortem de pacientes bipo­lares (no
en los de pacientes con esquizofrenia o trastornos
depresivos) se encontraron concentraciones anor-
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Trastornos afectivos y psicóticos en la esclerosis múltiple
malmente elevadas de algunos ácidos, como el palmítico, el esteárico y ácidos grasos saturados [37].
En el cerebro post mortem de pacientes con EM, las
concentraciones de los diferentes ácidos grasos en
el giro temporal superior fueron similares a las halladas en los pacientes con trastornos bipolares [37].
Esclerosis múltiple y trastornos psicóticos
Las alteraciones psicóticas son menos frecuentes
que otras alteraciones psiquiátricas en los pacientes
con EM (alrededor de un 3%) [15]. Muchas veces
son simplemente una consecuencia del tratamiento
con interferones o de los corticoides [20,38-40]. El
inicio de la EM con síntomas psicóticos aislados es
excepcional, y más aún cuando lo hace con síntomas psicóticos sin síntomas neurológicos [41].
La EM se ha relacionado patológicamente con la
esquizofrenia. Una de las hipótesis que intentaría
explicar la relación entre ambas enfermedades es
una alteración común de la propia inmunidad [42,
43]. En el caso de la EM, como se ha mencionado
anteriormente, la inflamación podría desempeñar
un papel importante en los problemas psiquiátricos. Se han identificado más de 50 zonas cromosómicas que no formarían parte del complejo mayor
de histocompatibilidad relacionado con la EM y en
las que se existirían genes con una fuerte carga inmunológica [44]. Las alteraciones inmunológicas
responsables en la EM de la desmielinización también podrían estar presentes en la esquizofrenia [45].
Esto sugeriría unos factores genéticos comunes entre la EM y la esquizofrenia.
Algunos mecanismos patogénicos de la EM, que
se han observado también en la esquizofrenia, son
la presencia de citocinas proinflamatorias en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo, o el papel de
agentes infecciosos [46]. Como consecuencia de la
liberación de citocinas y la activación de la microglía, se produciría una disminución del volumen del
cerebro, tanto de la sustancia blanca como de la
sustancia gris [46]. Las áreas de la sustancia gris
que con mayor frecuencia se han visto afectadas en
la esquizofrenia son el giro anterior, los lóbulos
frontales y temporales, los tálamos y ambas ínsulas
[47]. De hecho, la minociclina (inhibidor de la activación de la microglía) podría ser útil en los síntomas psicóticos de los pacientes con EM [48]. Habría
diversas vías de activación de la microglía, como
son las infecciones sistémicas, el propio envejecimiento, la neurodegeneración o las situaciones de
estrés, lo que supondría la liberación de citocinas
en el sistema nervioso central [49,50]. Desde que se
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activa la microglía, se puede mantener una liberación constante de citocinas durante un período de
10 meses [51]. En un segundo contacto, debido al
proceso de sensibilización al factor activador de la
microglía, se producirían respuestas exageradas a
pequeños estímulos [52]. Esta segunda respuesta
en la que la microglía prolifera y produce una gran
cantidad de citocinas puede ser el factor desencadenante tanto de una descompensación psicótica
como de un brote de EM [52].
Como ya se conoce, la EM es una enfermedad
inflamatoria del sistema nervioso central que se
suele manifestar como una forma recurrente remitente o una forma crónica de curso progresivo. Esto
también ocurre en la esquizofrenia (que también
suele presentarse de forma crónica), por lo que se
ha utilizado como otro argumento para apoyar una
cierta similitud en los mecanismos patogénicos de
ambas enfermedades [53].
Genéticamente también se observan puntos en
común entre las dos entidades; por ejemplo, el gen
QKI tiene una importante función en la mielinización, pero también en la esquizofrenia [54]. De hecho, QKI se localiza en el área cromosómica 6q26
[54], y es en el área 6q25-27 donde se hallarían loci
susceptibles que se asocian con la esquizofrenia [54].
Tratamiento psiquiátrico y esclerosis múltiple
No existen muchos estudios en relación con los
efectos antiinflamatorios de los fármacos psicotrópicos, fundamentalmente antidepresivos y neurolépticos. Se han publicado algunas investigaciones
que evidencian la disminución que producen ciertos antidepresivos en la liberación de citocinas proinflamatorias, como la sertralina [55]. Por otro lado,
los antipsicóticos antagonistas del receptor D2, co­
mo el aripiprazol, tienen un efecto inhibitorio sobre
la activación de las células de la microglía [56,57].
Esta activación es neurotóxica e inhibe la neuro y la
oligodendrogenia [56,57].
En un reciente estudio se investigó la eficacia de
la quetiapina como agente inmunomodulador de la
encefalomielitis autoinmune experimental, utilizando unos modelos de ratones para la EM [58]. Se encontró que la quetiapina atenuaba de manera importante la gravedad de los síntomas de la encefalomielitis autoinmune experimental mediante la modulación en la respuesta inmune, disminuyendo la
infiltración de células T en la médula espinal y suprimiendo la activación de células glía locales, lo
que disminuía a su vez la pérdida de oligodendrocitos maduros y la descomposición de la mielina en la
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médula espinal de los ratones con encefalomielitis
autoinmune experimental.
Otro estudio analizó el efecto del tratamiento
con quetiapina durante dos semanas en el hipocampo de ratones [59]. En el séptimo día de tratamiento
se observó que, en los ratones tratados con quetia­
pina, se encontraba reducida significativamente la
degeneración neuronal y la pérdida de mielina, en
comparación con aquellos no tratados. Cuarenta
días después del comienzo del ensayo, en el grupo
tratado se observó una maduración de los oligodendrocitos. El mecanismo por el que la quetiapina frenaría la pérdida de mielina y la destrucción de oligodendrocitos se atribuye a la estimulación de su proliferación y maduración. Por otro lado, la quetiapina
bloquea la pérdida de oligodendrocitos maduros inducida por la cuprizona y disminuye la actividad de
la superóxido dismutasa de cobre-cinc (una de las
tres superóxido dismutasas responsables de la destrucción de radicales de superóxido libres) [59].
Conclusiones
Un cierto grado de alteración afectiva resulta evidente después de que una persona reciba el diagnóstico de EM; sin embargo, son mucho más frecuentes los casos de trastornos depresivos no relacionados con la noticia de sufrir esta enfermedad.
Queda por dilucidar el origen de la depresión en la
EM; si se trata de un síntoma inherente a esta enfermedad, si es reaccional o si representa un efecto
adverso del tratamiento farmacológico. Algunas áreas
cerebrales parecen tener una importancia especial
en el desarrollo de la depresión en la EM, como el
fascículo arqueado dominante, el lóbulo temporal
dominante o el área inferior medial frontal dominante, así como el volumen hipocampal. Con respecto al trastorno bipolar y la EM, se han descrito
concentraciones elevadas de ácido palmítico, esteárico y ácidos grasos saturados en el giro temporal
superior. Aunque no se conozca con certeza el origen de la relación de la EM y los trastornos psiquiátricos, el hecho de tener en cuenta dichos síntomas
puede mejorar de forma notable la calidad de vida
relacionada con la salud del paciente con EM. Existen estudios que demuestran una asociación entre
la EM y distintos trastornos afectivos y psicóticos,
pero son numerosas las cuestiones que quedan sin
resolver y hay muchos procesos biológicos por determinar que podrían explicar el origen de esta relación que parece evidente. En cualquier caso, después de haber revisado varias hipótesis, parece que
el origen es multifactorial. Por el momento, se de-
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ben hacer más estudios y profundizar en los aspectos biológicos de los mecanismos implicados en los
trastornos afectivos y psicóticos en la EM. Concretamente, se precisan estudios longitudinales en los
que se incluya a pacientes que sufran EM junto con
alguna patología psiquiátrica. Tal vez mediante el
estudio de cada una de las enfermedades de forma
independiente y la búsqueda de denominadores
comunes y puntos de cone­xión, se llegue al origen
biológico de la sintomatología afectiva y psicótica
de los pacientes con EM.
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Affective and psychotic disorders in multiple sclerosis
Introduction. Multiple sclerosis (MS) is the second most important cause of disability of a neurological origin in young
adults. Both the physical and the psychiatric (affective and psychotic disorders) clinical signs and symptoms have a negative
impact on the patients’ health-related quality of life.
Aim. To shed light on the prevalence and pathogenesis of the affective and psychotic symptoms present in MS.
Development. This review includes an update of the most significant studies published in the literature that have analysed
the prevalence and pathogenesis of affective and psychotic signs and symptoms in patients with MS. The evidence
available to date was reviewed in order to explore the association between the affective and psychotic symptoms of MS.
Conclusions. Depression is the most frequent psychiatric disorder in MS. Further research is needed to clarify the underlying
mechanisms that can trigger affective and psychotic symptoms in MS. Controlling those symptoms in patients with MS
could improve their health-related quality of life.
Key words. Affective disorders. Multiple sclerosis. Psychotic disorders. Review.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (11): 503-508