Neuroimagen de la histiocitosis de células de Langerhans en el

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Radiología. 2015;57(2):123---130
www.elsevier.es/rx
RADIOLOGÍA EN IMÁGENES
Neuroimagen de la histiocitosis de células de
Langerhans en el sistema nervioso central pediátrico
M. De La Hoz Poloa,b,∗ , M. Rebollo Polob , C. Fons Estupiñac ,
J. Muchart Lópezb y O. Cruz Martinezd
a
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Mútua Terrassa, Terrassa, Barcelona, España
Servicio de Radiología Pediátrica, Hospital San Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
c
Servicio de Neurología Pediátrica, Hospital San Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
d
Servicio de Oncología Pediátrica, Hospital San Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
b
Recibido el 28 de julio de 2013; aceptado el 22 de enero de 2014
Disponible en Internet el 14 de mayo de 2014
PALABRAS CLAVE
Histiocitosis de
células de
Langerhans;
Neurodegeneración;
Sistema nervioso
central;
Diabetes insípida;
Neuroimagen
KEYWORDS
Langerhans cell
histiocytosis;
Neurodegeneration;
Central nervous
system;
Diabetes insipidus;
Neuroimaging
∗
Resumen La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad rara caracterizada por la acumulación en los tejidos de células dendríticas anómalas similares a las células
de Langerhans. La presentación clínica varía desde la aparición de una lesión ósea única hasta
la afectación multisistémica. La implicación del sistema nervioso central (SNC), manifestada
como diabetes insípida secundaria a afectación hipofisaria, es conocida desde la descripción
original de la enfermedad. En la actualidad, se diferencian 2 tipos de lesiones del SNC: las
lesiones seudotumorales, con infiltración por las células de Langerhans, cuya manifestación
más frecuente es la infiltración hipofisaria, y otras, de más reciente descripción, las lesiones
neurodegenerativas del SNC, asociadas a deterioro neurológico, que constituyen una complicación de la enfermedad de causa discutida. Nuestro objetivo es describir las manifestaciones
radiológicas de la HCL en el SNC en los pacientes pediátricos.
© 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Neuroimaging of Langerhans cell histiocytosis in the central nervous system of
children
Abstract Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare disease characterized by the accumulation within tissues of anomalous dendritic cells similar to Langerhans cells. The clinical
presentation varies, ranging from the appearance of a single bone lesion to multisystemic involvement. Central nervous system (CNS) involvement, manifesting as diabetes insipidus secondary
to pituitary involvement, has been known since the original description of the disease. Two types
of CNS lesions are currently differentiated. The first, pseudotumoral lesions with infiltration by
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: mdelahozpolo@gmail.com (M. De La Hoz Polo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.01.003
0033-8338/© 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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M. De La Hoz Polo et al
Langerhans cells, most commonly manifests as pituitary infiltration. The second, described
more recently, consists of neurodegenerative lesions of the CNS associated with neurologic
deterioration. This second type of lesion constitutes a complication of the disease; however,
there is no consensus about the cause of this complication. Our objective was to describe the
radiologic manifestations of LCH in the CNS in pediatric patients.
© 2013 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una
enfermedad caracterizada por la proliferación en diferentes
tejidos de células dendríticas similares a las células de Langerhans. La incidencia anual de la enfermedad es de 2,6-5,4
casos por cada 1.000.000 de niños. El pico de edad al diagnóstico inicial es de 1-3 años, pero puede manifestarse a
cualquier edad. Es más común en el sexo masculino1 . Puede
afectar a cualquier órgano pero, por frecuencia, son, sobre
todo, el esqueleto (80% de los casos), la piel (33%) y la hipófisis (25%). Otras localizaciones son el hígado, el bazo, la
médula ósea, el pulmón (15% cada uno de ellos), los ganglios linfáticos (5-10%) y el sistema nervioso central (SNC)
(2-4%), excluyendo la afectación hipofisaria2 .
La afectación del SNC por la HCL es conocida desde los
primeros casos publicados de la enfermedad, que correspondían a pacientes con síntomas de diabetes insípida (DI)
por infiltración hipofisaria. Actualmente, se conocen otras
manifestaciones, como la enfermedad neurodegenerativa.
Por lo general, la afectación del SNC forma parte de una
enfermedad multisistémica, pero en ocasiones puede ser la
manifestación inicial de la enfermedad3 .
El objetivo de esta revisión es describir los signos neurorradiológicos de la HCL en la edad pediátrica.
Clasificación de la afectación del sistema
nervioso central en la histiocitosis de
Langerhans
La frecuencia exacta de las alteraciones radiológicas
en el SNC es desconocida, entre un 10% y un 57% de
los casos (3). Debe recordarse que: los pacientes con
afectación de los huesos faciales y de la fosa craneal
anterior y media tienen mayor riesgo de lesiones en el
SNC (25% de los casos)3---5 .
Las formas de presentación son: 1) lesiones ocupantes de espacio, que representan granulomas histiocíticos,
localizadas en cualquier región del SNC1,5 ; 2) enfermedad neurodegenerativa con afectación principal del núcleo
dentado y ganglios de la base1,5-11 , y 3) otros hallazgos asociados, inespecíficos, como los espacios de Virchow Robin
dilatados (EVR)3,5 .
Tabla 1 Manifestaciones en el sistema nervioso central de
la histiocitosis de células de Langerhans
1. Lesiones intracraneales extraaxiales
a. Eje hipotálamo-hipofisario
b. Otras localizaciones
Meninges
Plexos coroideos
Glándula pineal
2. Lesiones intracraneales intraaxiales
a. Lesiones intraparenquimatosas
b. Enfermedad neurodegenerativa
c. Otros hallazgos: espacios de Virchow-Robin dilatados
La Histiocyte Society recomienda la clasificación basada
en la neuroimagen para las lesiones que afectan al SNC5,8,12 .
Esta excluye la afectación ósea y divide las manifestaciones
en el SNC en 2 grupos (tabla 1):
1. Grupo 1: lesiones intracraneales/extraaxiales. Son
lesiones producidas por la infiltración histiocitaria del eje
hipotálamo-hipofisario y, con mucha menor frecuencia, de
meninges, plexos coroideos y la glándula pineal. Anatomopatológicamente, las lesiones son similares a los granulomas
de células de Langerhans de los órganos periféricos, con
células CD1a+ en cantidad variable y marcada infiltración
por linfocitos T CD8+13,14 .
a. Eje hipotálamo-hipofisario. La infiltración de la neurohipófisis es la forma de afectación más común del SNC y
se manifiesta clínicamente con DI por déficit de hormona
antidiurética. También se han descrito otros déficits hormonales, de los que la hormona de crecimiento es la más
habitual7,15-17 . La frecuencia de la DI varía entre un 10 y un
50% de los casos8,10,14,16 . Se observa más en pacientes con
afectación multisistémica5,7,18 . Puede diagnosticarse previamente, a la vez o después del diagnóstico de la HCL19 .
Debe recordarse que: el signo más característico en
la RM es la ausencia de la hiperintensidad normal de
la neurohipófisis en las secuencias potenciadas en T1
(fig. 1)5 .
Se suele asociar a realce y engrosamiento del tallo
hipofisario3,5,7,8,14,20 . En ocasiones, se observan lesiones
seudotumorales que se extienden a la hipófisis y el hipotálamo (fig. 2), y que plantean el diagnóstico diferencial
con otras masas selares y supraselares (craniofaringioma,
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Figura 1 Afectación del eje hipotálamo-hipofisario. Niño de 4 años con síntomas de diabetes insípida y lesiones cutáneas diagnosticadas de histiocitosis de células de Langerhans. Resonancia magnética (RM) cerebral. A) Imagen sagital FLAIR T1. Ausencia
de la hiperintensidad normal de la neurohipófisis (flecha negra). B, C) Imagen coronal FSE T1 y axial SPGR tras inyectar medio de
contraste. Nódulo de 5 mm hipercaptante en la parte superior del tallo hipofisario (flecha en B y C).
germinoma) (figs. 3 y 4)5 . En algún caso, el infundíbulo está
engrosado aunque no realce y la hiperintensidad en T1 de
la neurohipófisis puede persistir en casos de DI de corta
evolución3,7,20 .
b. Otras localizaciones menos frecuentes son las meninges, los plexos coroideos y la glándula pineal, donde pueden
observarse lesiones únicas o múltiples1,5,7,8,21 . El diagnóstico diferencial hay que realizarlo con las metástasis y otro
tipo de tumores primarios (leucemia, linfoma). La afectación meníngea se manifiesta como lesiones ocupantes de
espacio que en la RM son iso-hipointensas en T1 e hiperintensas en T2, con realce variable de contraste10,13 . Con más
frecuencia, la infiltración meníngea se debe a la extensión
intracraneal de lesiones óseas, por contigüidad, y no a una
lesión primaria del SNC (fig. 5)3 . Las lesiones de los plexos coroideos pueden producir obstrucción e hidrocefalia,
cuando son grandes, y simular papilomas del plexo (fig. 6)5,8 .
La glándula pineal aumenta de tamaño y los quistes son más
frecuentes. Esto puede reflejar una infiltración por histiocitos o una hiperplasia glandular, aunque no existen datos
anatomopatológicos que lo hayan confirmado1,8 .
2. Grupo 2: lesiones intracraneales/intraaxiales. Se distinguen básicamente 3 tipos: las lesiones seudotumorales
ocupantes de espacio, la enfermedad neurodegenerativa por
afectación del núcleo dentado y ganglios basales, y otras
manifestaciones3 .
a. Las lesiones intraparenquimatosas suelen ser supratentoriales, pero también en el tronco encefálico o en
el cerebelo. Anatomopatológicamente, son granulomas de
células histiocíticas CD1a+10 . Se manifiestan como lesiones nodulares iso-hipointensas con respecto a la sustancia
gris en T1 e hiperintensas en T210 , que realzan intensamente con contraste. Por lo general, presentan edema
adyacente y pueden producir efecto de masa1,10,22 . Su distribución puede ser aleatoria o seguir un patrón de distribución
vascular5 .
Figura 2 Afectación del eje hipotálamo-hipofisario. Niña diagnosticada de histiocitosis de células de Langerhans y diabetes insípida
a los 2 años. A los 11 consulta por cefaleas intensas. RM cerebral. A, B) Imagen coronal y sagital T1 tras inyectar medio de contraste.
Masa que ocupa toda la región selar y supraselar (asterisco en A y B) hasta la región hipotalámica (flecha en B). Cortesía del Dr.
John Lyo, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, EE. UU.
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Figura 3 Diagnóstico diferencial de la afectación hipotálamohipofisaria. Niño de 4 años que comenzó con cefaleas de
difícil control médico. RM sagital SE T1 tras inyectar contraste.
Masa sólida supraselar (asterisco), bien definida, hipercaptante,
que fue diagnosticada anatomopatológicamente de craniofaringioma.
b. La enfermedad neurodegenerativa se caracteriza por
la afectación preferente del núcleo dentado del cerebelo, la
sustancia blanca cerebelosa y los ganglios basales. Aunque
algunas series la sitúan entre un 4-10%, la prevalencia exacta
es incierta y estudios más recientes la han descrito en un 24%
de todos los niños con HCL3 . Tiene un curso progresivo y de
gravedad muy variable. No suele ser la manifestación inicial
o única de la enfermedad y habitualmente aparece varios
años después del diagnóstico inicial23 .
Los síntomas varían desde casos asintomáticos o leves a
situaciones invalidantes de ataxia y regresión cognitiva12,23 .
M. De La Hoz Polo et al
Figura 4 Diagnóstico diferencial de la afectación hipotálamohipofisaria. Niña de 2 años con síntomas de diabetes insípida.
Imagen coronal FSE T1 tras inyectar medio de contraste.
Masa supraselar hipercaptante que envuelve el tallo hipofisario (flecha) y se extiende al hipotálamo, compatible con un
germinoma.
Ver lesiones en la RM puede no correlacionarse con la aparición ni la gravedad de los síntomas, y viceversa6,10,12,24 .
Los estudios anatomopatológicos de las lesiones degenerativas son escasos. Muestran áreas focales de gliosis, pero
sin infiltración característica de histiocitos CD1a+. Por esto,
se ha indicado que puede tratarse de un síndrome paraneoplásico inflamatorio o autoinmune13 , pero se desconocen los
mecanismos fisiopatológicos exactos6,8,10,11,13,14,21,25 .
Figura 5 Niño de 3 años que comenzó con lesiones óseas craneofaciales extensas y que progresó pese al tratamiento farmacológico.
A) Coronal FSE T1 con supresión grasa y contraste paramagnético. Lesiones múltiples que sustituyen y destruyen el hueso frontal
izquierdo del techo y la pared lateral de la órbita izquierda (flechas). B) Axial SPGR con contraste. Lesión ósea en la porción
izquierda del hueso frontal, con rotura de la tabla interna y extensión epidural con afectación meníngea (flecha). C) Coronal FLAIR
T2. Incidentalmente, se detectó la alteración de la señal de los núcleos dentados del cerebelo y la sustancia blanca circundante
(flechas). El paciente estaba asintomático desde el punto de vista neurológico.
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Neuroimagen de la histiocitosis de células de Langerhans en el SNC pediátrico
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El diagnóstico diferencial de todos estos hallazgos
es extenso e incluye la encefalomielitis aguda diseminada, algunas enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, leucoencefalopatía secundaria a quimioterapia/radioterapia o encefalitis paraneoplásica (fig. 10)1 .
c. Otros hallazgos asociados. En la serie de Prayer et al.8 ,
un 61% de los casos mostraba dilatación de los EVR en la sustancia blanca profunda supratentorial, pero no se confirmó
en otra serie6 . Este hallazgo puede observarse en pacientes
asintomáticos, aunque en la HCL puede indicar un proceso
inmunitario subyacente, o ser secundario a atrofia cerebral8 .
Otras técnicas diagnósticas
Figura 6 Lesiones en los plexos coroideos. Niña de 11 años
con historia de diabetes insípida, cefalea y visión borrosa. RM
cerebral, imagen axial T1 con supresión grasa después de inyectar medio de contraste. Lesiones seudotumorales en los plexos
coroideos de ambas astas temporales ventriculares (flechas) con
importante realce. Cortesía del Dr. John Lyo, Memorial SloanKettering Cancer Center, Nueva York, EE. UU.
Se han descrito varios patrones de afectación en RM6 .
Debe recordarse que: la alteración de señal de los
núcleos dentados es simétrica, caracterizada por hiperintensidad en T1 y señal variable en T2 (fig. 7A-F)6,12 .
La afectación de la sustancia blanca del cerebelo frecuentemente se asocia a alteración de la señal de los
núcleos dentados, se manifiesta como áreas hiperintensas
en T2 y FLAIR, simétricas, sin realce de contraste (fig. 7
A-F). En casos graves, puede extenderse a los pedúnculos
cerebelosos, protuberancia y bulbo6 . Como en los núcleos
dentados, la afectación de los ganglios basales consiste en
áreas de hiperintensidad en T1 e intensidad variable en T2
(fig. 7 G, H)1,6,23 . No produce efecto masa ni realza con
contraste. Esta hiperintensidad en T1 no se correlaciona con
calcificaciones en las imágenes de TC6,21 .
Otra presentación es el patrón seudoencefalopático,
caracterizado por áreas parcheadas y simétricas sin una distribución vascular clara, hiperintensas en T2 e hipointensas
en T1, sin realce de contraste, que afecta a la sustancia
blanca cerebelosa, la protuberancia y la sustancia blanca
periventricular (fig. 8)5,8 . Por otro lado, la atrofia puede ser
cerebral, pontina, del cuerpo calloso y del cerebelo. A su
vez, puede ser focal o difusa (fig. 9)6,8,25 . Es un hallazgo
inespecífico y no se describe en todas las series publicadas.
Se observa en pacientes con un curso clínico neurológico
progresivo5,6,8 .
Se han publicado algunos estudios de tomografía por emisión
de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa (18-FDG), que
ocasionalmente han mostrado un aumento en la captación
del trazador en las lesiones seudotumorales (que también
captaban en la RM) y una disminución en la captación de las
lesiones neurodegenerativas. En la espectroscopia por RM
se ha descrito un descenso del pico de N-acetil-aspartato en
las lesiones neurodegenerativas infratentoriales, que reflejan la afectación neuronal en el cerebelo, de acuerdo con
los hallazgos neuropatológicos. Sin embargo, son necesarios
más estudios prospectivos que prueben la utilidad de estas
técnicas en el estudio del SNC afectado por la HCL20,26,27 .
La enfermedad en la edad adulta
A diferencia que en la población pediátrica, las características de la afectación de la HCL en adultos es aún poco
conocida porque la mayoría de casos se diagnostican en la
niñez y existen pocos artículos que describan la enfermedad
en la edad adulta. Aunque ambos grupos de edad comparten muchas manifestaciones de la enfermedad, que también
puede ser localizada o multisistémica, la afectación pulmonar es mayor en adultos, en parte debido al consumo de
tabaco28 . En una serie de casos publicada, las manifestaciones más comunes de la enfermedad en adultos fueron
las lesiones óseas, los infiltrados pulmonares intersticiales
y la afectación de la hipófisis28 . El mismo estudio concluyó
que la HCL es más limitada en adultos y que la afectación
multifocal es de peor pronóstico28 . La forma rápidamente
progresiva de la enfermedad en niños no se suele observar
en adultos29 . En cuanto a las manifestaciones intracraneales, la DI aparece hasta en un 30% de los pacientes, pero
puede llegar al 40% en pacientes con afectación multisistémica o en el 94% cuando hay otras deficiencias hipofisarias.
La disfunción hipotalámica anterior ocurre hasta en un 20%
de los pacientes, casi siempre con DI. Las lesiones seudotumorales se observan más frecuentemente en la región
hipotálamo-hipofisaria. Las lesiones parenquimatosas y la
afectación meníngea y de los plexos coroideos ocurren con
menor frecuencia29 . En cuanto al síndrome neurodegenerativo, algunos de estos pacientes están asintomáticos y otros
pueden mostrar síntomas que varían desde un temblor sutil,
disartria y disfagia, hasta una marcada ataxia y alteraciones
de la conducta, tal como ocurre en la población pediátrica29 .
Los cambios neurorradiológicos son similares en el adulto,
así como las recomendaciones del tratamiento elaboradas
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Figura 7 Enfermedad neurodegenerativa. Imágenes del mismo paciente que en la figura 1, 2 años después del diagnóstico de
histiocitosis de células de Langerhans (HCL). Se le realizó una RM cerebral por fatiga, torpeza, alteración de la memoria, alteración de la función cognitiva, labilidad emocional, hipofagia y alteración en el patrón del sueño, que hacía sospechar un proceso
neurodegenerativo asociado a la HCL. A y B) Axial FSE T2 y axial SPGR (C y D) con contraste paramagnético. Alteración de la señal
de los núcleos dentados (asterisco) y sustancia blanca profunda (flecha). E) Coronal FSE T1 con contraste paramagnético y coronal
FLAIR T2 (F), en los que la afectación de la sustancia blanca profunda del cerebelo adopta una forma en «alas de mariposa» (flecha)
que delimita mejor los núcleos dentados. Estos hallazgos son compatibles con neurodegeneración asociada a HCL. G) Axial FLAIR
T2 y axial FSE T2 (H). Un año más tarde, se aprecia una sutil hiperintensidad en el globo pálido/cápsula interna derecha, también
compatible con neurodegeneración (flecha punteada).
Figura 8 Patrón seudoencefalopático. Mismo paciente de la figura 6. Estudio de RM realizado 4 años después del diagnóstico clínico
de enfermedad neurodegenerativa y con progresión de la clínica neurológica. A y B) Axial FLAIR T2. C) Axial FSE T2. Alteración
simétrica de la señal de la sustancia blanca periventricular a nivel periatrial y occipital (flechas) propia del patrón de afectación
seudoencefalopática.
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Figura 9 Atrofia del cuerpo calloso. Niño de 4 años y diagnóstico de diabetes insípida. A) Sagital FLAIR T1 realizada en el momento
del diagnóstico. Cuerpo calloso de forma y grosor normales para la edad. B) Sagital FLAIR T1 5 años después del diagnóstico de
histiocitosis de células de Langerhans. Adelgazamiento del cuerpo calloso, más acentuado en su parte posterior y esplenio (flechas).
para el seguimiento de los pacientes con afectación del
SNC. Estas incluirán una evaluación neurológica estandarizada, test neuropsicológicos y RM cerebrales de control5 .
En general, se recomienda realizar una RM cerebral en
pacientes diagnosticados de HCL cuando existen lesiones
que afecten a los huesos orbitarios y faciales, síntomas
de DI y otras anomalías endocrinológicas, afectación previa del eje hipotálamo-hipofisario, y en cualquier paciente
que presente alteraciones neurológicas o neuropsicológicas
«no filiadas».
Conclusión
Figura 10 Diagnóstico diferencial de la afectación de la sustancia blanca cerebelosa. Niño de 3 años con retraso severo del
desarrollo. RM axial FSE T2. Alteración bilateral y simétrica de
la señal de la sustancia blanca profunda del cerebelo (flecha).
Este paciente presentaba una leucopatía hipomielinizante.
La afectación del SNC en la HCL de los niños varía según
las series publicadas y, probablemente, se subestima su
frecuencia. La DI es la manifestación más frecuente,
seguida de otras mucho menos comunes, como la enfermedad neurodegenerativa, las lesiones ocupantes de espacio
extraaxiales y las lesiones intraparenquimatosas. Para diagnosticarla correctamente, los hallazgos radiológicos deben
ir acompañados de un alto grado de sospecha clínica.
Ante un caso de DI en que la RM muestre infiltración del
eje hipotálamo-hipofisario, debemos buscar otros hallazgos
intra/extracraneales que permitan descartar una HCL. Un
proceso neurodegenerativo con afectación del núcleo dentado o de los ganglios de la base y de la sustancia blanca en
un niño debe incluir en el diagnóstico diferencial la HCL.
Responsabilidades éticas
por el panel de expertos para adultos. El pronóstico parece
ser similar6,29 .
Protocolo de actuación
La Histiocyte Society está desarrollando un protocolo que
incluirá guías para el diagnóstico y las recomendaciones
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de paciente
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M. De La Hoz Polo et al
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Autoría
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Responsable de la integridad del estudio: MDP, MRP.
Concepción del estudio: MDP, MRP, JML, OCM.
Diseño del estudio: MDP, MRP, JML, OCM.
Obtención de los datos: MDP, MRP, JML, OCM, CFE.
Análisis e interpretación de los datos: MDP, MRP, JML,
OCM, CFE.
Tratamiento estadístico: no aplicable.
Búsqueda bibliográfica: MDP, MRP, JML, OCM, CFE.
Redacción del trabajo: MDP, MRP, JML, OCM, CFE.
Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: MDP, MRP, JML, OCM, CFE.
Aprobación de la versión final: MDP, MRP, JML, OCM,
CFE.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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