COMENTARIOS CLÍNICOS Los linfocitos intraepiteliales

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
COMEN TA R IOS CLÍN ICOS
Lo s linfo cito s intrae pite liale s e n e l diagnó s tico
de la e nfe rme dad ce líaca late nte -po te ncial
P. Eiras*, ***, F. León*, C. Camarero** y G. Roy*
S ervicios de * In m un ología y ** Pediatría. Hospital Ram ón y Cajal. Madrid. *** Departam en to de Bioquím ica y Biología Molecular.
Facultad de Cien cias Experim en tales. Un iversidad S an Pablo CEU. Madrid.
La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía provocada por una intolerancia al gluten de la dieta. Si
bien la etiopatogenia de esta enfermedad es claramente inmunológica, es poco lo que se sabe acerca
de los mecanismos íntimos que intervienen en la génesis de esta respuesta inmune inapropiada. De tal
forma, en el momento actual, los elementos inmunológicos implicados de manera casi constante en
la misma son, por una parte, la estrechísima asociación existente con el antígeno de histocompatibilidad
HLA-DQ2, y por otra, la existencia en el suero de los
pacientes de un panel de anticuerpos característico y
que, principalmente, se compone de anticuerpos antigliadina (AAG), antiendomisio (AAE) y antitransglutaminasa.
El primero de estos elementos, la asociación con el
HLA-DQ2 , es tan prevalente que más del 9 5 % de
los pacientes celíacos portan este antígeno, siendo el
resto en su mayoría HLA DQ8+ 1 ,2 . Esto convierte al
HLA en un auténtico marcador de susceptibilidad génica a sufrir la enfermedad. Sin embargo, y aunque
ello refuerza en gran medida la patogenia inmunológica de esta entidad, su utilidad en el campo diagnóstico es muy reducida, dado lo ampliamente representado que se encuentra este antígeno entre las
poblaciones caucásicas meridionales, en las que lo poseen alrededor del 3 0 % de los habitantes. Este hecho, evidentemente, hace que el estudio del genotipo
HLA sólo pueda aportar un elevado valor predictivo
negativo en caso de que el enfermo no porte dichos
antígenos.
Mayor importancia clínica tienen, sin embargo, la segunda de las alteraciones inmunológicas antes mencionadas, la existencia de un panel de anticuerpos
característico en el suero de estos pacientes, dado
que, en ausencia de déficit de IgA asociado, los anticuerpos antiendomisio tienen una especificidad y una
sensibilidad cercanas al 100% en las presentaciones
clásicas de la EC 3 , siempre teniendo en cuenta que
todos estos anticuerpos que aparecen en la EC dependen del mantenimiento del estímulo antigénico,
negativizándose meses después de excluir el gluten
de la dieta. Los anticuerpos antitransglutaminasa son
Correspondencia: G. Roy.
Servicio de Inmunología.
Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. de Colmenar, km. 9,1 00.
28034 Madrid.
Correo electrónico: groy@hrc.insalud.es
Este trabajo ha sido financiado por el proyecto 00/ 0196 del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS). F. León es becario del FIS (n. o 01/ 9417).
los de más reciente implantación clínica y parecen
estar íntimamente relacionados con los anticuerpos
antiendomisio, por lo que comparten con los mismos
su excelente eficacia diagnóstica, máxime con la reciente disponibilidad comercial del antígeno recombinante humano que supera anteriores dificultades que
surgían con la utilización de otras fuentes de antígeno menos purificadas 4 ,5 .
Nue vas pre s e ntacio ne s de la EC
En los últimos años el espectro clínico de la EC ha
cambiado mucho, de tal forma que actualmente se
reconocen los siguientes subgrupos diagnósticos:
1) EC sintomática o clásica: pacientes con diferentes
síntomas relacionados con la enfermedad y lesión intestinal característica. Prácticamente en todos ellos
se detectan anticuerpos antigliadina, antiendomisio y
antitransglutaminasa.
2) EC silente: definida por la ausencia total o casi total de síntomas a pesar de la existencia de una enteropatía severa, demostrable anatomopatológicamente, y de la presencia de anticuerpos séricos (AAE,
AAG). Dado que el p aciente no suele requerir la
atención facultativa, su diagnóstico suele hacerse en
estudios de screening familiar o poblacional, así como en individuos portadores de enfermedades de reconocida asociación con la EC.
3) EC latente: se aplica a aquellos pacientes que, ingiriendo una dieta con gluten, tienen una mucosa
intestinal aparentemente normal, pero que, sin embargo, sí han tenido en el pasado 6 o tendrán en el
futuro 7 una enteropatía asociada al gluten anatomopatológicamente demostrable. En cuanto a sus características clínicas, estos pacientes pueden ser sintomáticos o asintomáticos. Es frecuente detectar en el
suero AAG y AAE, aunque su presencia no es constante. Como dadas sus características es fácilmente
comprensible, es el subgrupo que entraña una mayor
dificultad diagnóstica.
4) EC potencial: es un subgrupo que a veces es confundido con el anterior 8 . Su definición es esencialmente analítica ya que se refiere a aquellos pacientes
en los que nunca se ha demostrado atrofia vellositaria ni han referido clínica, pero en los que se encuentran alteraciones inmunológicas similares a las detectadas en los celíacos, como AAE y/ o AAG, alteraciones histológicas sutiles tales como un incremento en la densidad de linfocitos intraepiteliales intestinales, con aumento de la fracción TcR gamma-delta,
un patrón de anticuerpos en líquido intestinal similar
al que exhiben los celíacos 9 o una provocación rectal
Rev Clin Esp 2002;202(9):497-9
497
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
EIRAS P, ET AL. LOS LINFOCITOS INTRAEPITELIALES EN EL DIAGNÓSTICO
DE LA ENFERMEDAD CELÍACA LATENTE-POTENCIAL
con gluten positiva. El seguimiento clínico y serológico es la actitud terapéutica recomendable en ellos 1 0 .
TABLA 2
D ato s analítico s de lo s pacie nte s ce líaco s
late nte s y po te nciale s
Alte racio ne s de lo s linfo cito s
intrae pite liale s inte s tinale s e n la EC
Pacie nte
En la EC, además de lo anteriormente referido, existe un tercer dato inmunológico de importancia y es
que con seguridad la EC es la enfermedad en la que
está mejor documentada la existencia de alteraciones
en las poblaciones de linfocitos intraepiteliales intestinales (i-LIE) de los pacientes. Estas alteraciones se
concretan en un aumento del número total de i-LIE
durante las fases activas de la enfermedad, un importante aumento porcentual de i-LIE que portan el receptor TcRγδ 11,12 y una drástica disminución en el porcentaje de la población de i-LIE NK-Like (CD3-/ CD7+)
recientemente caracterizada 1 3 ,1 4 . Ciertamente en las
presentaciones clásicas de la enfermedad no suele ser
necesario este dato para alcanzar el diagnóstico definitivo, dado tanto el alto valor diagnóstico de los anticuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa séricos
anteriormente indicado, como la existencia prácticamente constante en este tipo de presentación de las
alteraciones anatomopatológicas características de la
enfermedad y demostrables por el estudio histológico
clásico. Es por ello que en estas presentaciones clásicas la determinación de rutina del estudio de los
i-LIE, que actualmente se realiza en nuestro hospital,
tan sólo tiene, a pesar de su excelente sensibilidad y
especificidad 1 5 (tabla 1), el objetivo de complementar
el diagnóstico alcanzado por otros medios y, si cabe,
confirmar el mismo.
Sí reviste en cambio especial importancia el análisis de los i-LIE en las presentaciones atípicas de la
enfermedad y, más concretamente, en los casos de
EC latente-potencial, en los cuales dado que tanto la
lesión anatomopatológica como el panel de anticuerpos séricos son de aparición inconstante, suponen
en muchos casos la única alteración analíticamente
demostrable presente en el momento de la sospecha
diagnóstica inicial. En la tabla 2 se recogen los datos
analíticos de los pacientes de nuestra serie que han
TABLA 1
Me d ia s ± d e s via c io ne s e s tá nd a r
d e lo s p o rc e nta je s d e la s s u b p o b la c io ne s
d e linfo c ito s intra e p ite lia le s e n c o ntro le s
y e n nu e s tra s e rie d e e nfe rm o s p e d iá tric o s
e n la s d ive rs a s fa s e s d e la e nfe rm e d a d
Co ntro le s
(n = 3 9 )
Edad (años)
% i-LIE totales*
% i-LIE NK-LIKE**
% i-LIE TcR γδ*
4,9
9,7
41,9
6,2
±
±
±
±
4,3
4,3
17,6
3,8
EC a l
d ia g nó s tico
(n = 5 5 )
4,3
21,1
3,9
27,5
±
±
±
±
4,4
9,2
7,2
12,9
EC e n
p ro vo ca ció n
(n = 1 0 )
8,3
19,6
1,8
27,5
±
±
±
±
6,2
9,2
1,4
12,6
EC s in
g lu te n
(n = 2 7 )
7
11,5
10,3
24,1
±
±
±
±
1,6
5,8
8,7
12,3
Obsérvese que excepto el porcentaje total de i-LIE, que tiende a corregirse al
excluir el gluten de la dieta, los otros dos parámetros, descenso del porcentaje
de i-LIE NK-like y aumento del porcentaje de i-LIE TcR γδ, se mantienen constantes en los tres grupos de celíacos. *Porcentaje de i-LIE respecto al total de
células del epitelio. **Porcentaje referido al total de los i-LIE.
498
Latentes
Biopsia previa
patológica
Biopsia posterior
patológica
Potenciales
Nunca biopsia
patológica
% i-LIE % i-LIE % i-LIE
EMA
to ta le s * Tc R-γδ** NK-like **
1
2
22
14,6
23,9
51,7
0,9
1,7
+
+
3
33
57
3,2
+
4
8
28,5
20,4
15,7
21
8
9,3
19
20
25,3
22,8
30
26,6
27,8
28
29
11,6
0,7
0,4
2
7,4
13,7
4,6
1,7
–
+
+
+
+
–
+
+
5
6
7
8
*Los LIE totales, expresados con respecto al total de células del epitelio
(controles, 9,7 ± 4,3%). **LIE NK-like y LIE TcR-γδ+ , calculados respecto al
total de i-LIE (controles, 6,2 ± 3,8% de i-LIE TcR-γδ+ y 41 ,9 ± 17 ,6% de LIE
NK-like). Los pacientes 1 y 2 habían presentado una biopsia anterior con
atrofia parcial moderada o intensa. El paciente 3 mostró en una biopsia posterior atrofia parcial intensa con un perfil de i-LIE similar al de la biopsia inicial presentada en la tabla. Los pacientes 4 y 5 han sido biopsiados 3 y 2
veces, respectivamente, presentándose los resultados de todas las biopsias.
sido agrupados dentro de los subgrupos latentes y
potenciales al diagnóstico, pudiéndose observar que
en todos ellos se detectan, de forma más o menos
marcada, las alteraciones de i-LIE características de
EC, siendo además el único parámetro diagnóstico
de aparición constante en todos ellos.
En resumen, las alteraciones de i-LIE representan,
con independencia de su hipotético papel patogénico, un dato diagnóstico de gran fiabilidad en el diagnóstico de la EC, siendo especialmente relevante en
el subgrupo de pacientes latentes-potenciales en los
cuales, dada la dificultad diagnóstica inherente a este
subgrupo, puede ser en ocasiones el único dato analítico que apoye la sospecha clínica inicial.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lundin KE, Gjertsen HA, Scott H, Sollid LM, Thorsby E. Function of
DQ2 and DQ8 as HLA susceptibility molecules in celiac disease. Hum Immunol 1994;4:24-7.
2. Polvi A, Arranz E, Fernández-Arquero M, Collin P, Maki M, Sanz A, et al.
HLA-DQ2-negative celiac disease in Finland and Spain. Hum Immunol 1998;
59(3):169-75
3. Grodzinsky E, Jansson G, Skogh T, Stenhammar L, Fälth-Magnusson K.
Anti-endomysium and anti-gliadin antibodies as serological markers for coeliac disease in childhood: a clinical study to develop a practical routine. Acta
Paediatr 1995;84:294-8.
4. León F, R-Pena R, Camarero C, Sánchez L, Eiras P, del Amo A, et al.
Limitations of anti-guinea pig liver transglutaminase IgA in the screening of
celiac disease. Gastroenterology 2001;120:586-7.
5. León F, Camarero C, R-Pena R, Eiras P, Sánchez L, Baragano M, et al.
Anti-transglutaminase IgA ELISA: clinical potential and drawbacks in celiac
disease diagnosis. Scan J Gastroenterol 2001;36:849-53.
6. Troncone-R. Latent coeliac disease in Italy. The SIGEP Working Group
on Latent Coeliac Disease. Italian Society for Paediatric Gastroenterology
and Hepatology. Acta Paediatr 1995;84(11):1252-7.
7 . Mäki M, Holm K, Koskimies S, Visakorpii J K. Normal small bowel
biopsy followed by coeliac disease. Arch-Dis-Child 1990;65(10):1137-41.
8. Troncone R, Greco L, Mayer M, Paparo F, Caputo N, Micillo M, et al.
Latent and potential coeliac disease. Acta Paediatr 1 9 9 6 ; (Suppl 4 1 2 ):
10-4.
9. Arranz E, Bode J, Kingstone K, Ferguson A. Intestinal antibody pattern
of coeliac disease: association with gamma/ delta T cell receptor expression
by intraepithelial lymphocytes, and other indices of potential coeliac disease. Gut 1994;35(4):476-82.
Rev Clin Esp 2002;202(9):497-9
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
EIRAS P, ET AL. LOS LINFOCITOS INTRAEPITELIALES EN EL DIAGNÓSTICO
DE LA ENFERMEDAD CELÍACA LATENTE-POTENCIAL
10. Collin P, Helin H, Mäki M, Hallstrom O, Karvonen AL. Follow-up of
patiens positive in reticulin and gliadin antibody tests whith normal smallbowel biopsy findings. Scand J Gastroenterol 1993;28:595-8.
1 1 . Spencer J, Isaacson PG, Diss TC, Macdonald TT. Expression of disulphide linked and non-disulphide linked form of the T cell receptor gamma-delta heterodimer in human intestinal intraepithelial lymphocytes. Eur J
Immunol 1989;19:1335-41.
1 2 . Savilahti E, Arato A, Verkasalo M. Intestinal γδ receptor bearing T
lymphocytes in coeliac disease and inflammatory bowel diseases in children. Constant increase in celiac disease. Pediatric Research 1 9 9 0 ;2 8 (6 ):
5 7 9 -8 1 .
13. Eiras P, Roldán E, Camarero C, Olivares F, Bootello A, Roy G. Flow
cytometry description of a novel CD3- CD7+ intraepithelial subset in human duodenal biopsies: potential diagnostic value in coeliac disease. Cytometry 1998; 34: 95-102.
14. Eiras P, León F, Camarero C, Lombardía M, Roldán E, Bootello A, Roy
G. CD3- CD7+ intestinal intraepithelial lymphocytes express NK markers and
a singular pattern of adhesion molecules. Scand J Immunol 2000; 52:1-6.
15. Camarero C, Eiras P, Asensio A, Olivares F, Escobar H, Roy G. Intraephitelial lymphocytes and coeliac disease: permanent changes in CD3 CD7+ and TcR gamma-delta subsets studied by flow cytometry. Acta Paediatr 2000;89(3):295-300.
Rev Clin Esp 2002;202(9):497-9
499