Estudio WHI – Evaluación crítica. - e

Estudio WHI – Evaluación crítica
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) 2002.
TITULO: Evaluación Crítica del Estudio WHI (Women's Health Initiative)
AUTOR: Klaiber EL, Vogel W y Rakko S
TITULO ORIGINAL: A Critique of the Women's Health Initiative Hormone Therapy
Study
CITA: Fertility and Sterility 84(6):1589-1601, Dic 2005
ABSTRACT: Los autores opinan que el estudio Women's Health Initiative fracasó en
demostrar los beneficios de la terapia hormonal en la posmenopausia, y lo atribuyen a
la elección del esquema hormonal, la edad avanzada de la cohorte y el análisis
estadístico inadecuado.
Introducción
La publicación de informes del estudio WHI (Women´s Health Initiative (WHI) o
Iniciativa para la Salud de la Mujer), referidos a la terapia hormonal (TH) con
estrógenos equinos conjugados (EEC), solos o asociados con acetato de
medroxiprogesterona (AMP), dio origen a cuestionamientos acerca de la eficacia y la
seguridad de la TH en la posmenopausia. Ambos esquemas fueron evaluados en
mujeres con menopausia natural de entre 50 y 79 años (edad promedio: 63 años), que
en su mayoría no habían recibido TH previoas, y la asociación con AMP se realizó en
pacientes no histerectomizadas.
El principal objetivo principal del estudio fue establecer el efecto de dos 2 regímenes
diferentes de TH sobre las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de mama.
Consecuencias del amplio intervalo de edad de la población en estudio
El promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años (50 a 79), a diferencia del
estudio de salud de las enfermeras (Nurse's Health Study) realizado antes, que mostró
buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes
era de 30 a 55 años. Las estadísticas muestran que en el intervalo de 55 a 64 años se
duplican las muertes por enfermedad cardiovascular respecto del grupo de mujeres de
45 a 55 años; además, aumentan en forma menos acentuada las muertes por
accidente cerebrovascular.
El primer informe del estudio WHI planteaba que en las mujeres con enfermedad
coronaria establecida, las proporciones de riesgo (PR) para cardiopatía coronaria
(tanto para infarto de miocardio no fatal como para muerte por enfermedad coronaria)
serían similares entre grupos con TH y con placebo.
La evaluación del contenido de calcio coronario es un marcador de arteriopatía
coronaria subyacente, cuyo percentil 90 es alcanzado por un 60% de las mujeres de
60 a 64 años, mientras que en las mayores de 65 años, este porcentaje alcanza el
75%. Entre las participantes del estudio WHI, sólo 33% de las tratadas con EEC/AMP
eran < 60 años y una gran mayoría tenían entre 10 y 29 años de menopausia (67%),
por lo que es probable que un número importante de ellas ya presentaran
aterosclerosis subclínica antes del inicio de la TH.
Cuando se realizó la evaluación por expertos, se generaron críticas al estudio WHI
dirigidas principalmente a la rama que evaluó estrógenos asociados con
progestágenos, centradas en el amplio intervalo de edades de la cohorte, pero que
pueden aplicarse a las dos 2 ramas del estudio. La evaluación crítica del análisis
estadístico acerca de los datos concernientes a mujeres de 50 a 54 años con TH
combinada demostró que carecía de la potencia estadística necesaria para estimar los
efectos sobre las enfermedades cardiovasculares en ese grupo etariode edad. Luego
de evaluar el diseño, el análisis estadístico y los resultados de la rama de estrógenos y
progestágenos, una crítica publicada expresó preocupación con respecto a la
significación de las PR informadas para cáncer de mama y cardiopatía isquémica, ya
que se consideró que los datos no cumplieron con los criterios de significación
estadística. En consecuencia, los resultados expuestos deben interpretarse con
precaución, puesto que muchas de las diferencias observadas podrían deberse al
azar.
Los esquemas de TH evaluados fueron dos2: estrógenos asociados con
progestágenos (EEC/AMP) o solos (EEC); los resultados mostraron que la TH
combinada se asoció con leve aumento de cardiopatía coronaria, cáncer de mama,
accidentes cerebrovasculares y tromboembolismo pulmonar. Por su parte, con EEC
solos, hubo leve descenso de los casos de cardiopatía coronaria y disminución no
significativa de los casos de cáncer de mama, acompañados por el incremento de los
accidentes cerebrovasculares, similar al observado con EEC/AMP. También
aumentaron los casos de tromboembolia pulmonar, pero en menor grado que con la
TH combinada. Las diferencias enunciadas parecen indicar que el progestágeno
contribuye a los resultados desfavorables.
Los efectos beneficiosos sobre los lípidos habían sido demostrados en estudios
observacionales, ya que los estrógenos por vía oral aumentan los niveles de colesterol
asociado con las a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), reducen los valores de
colesterol asociado con las a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y protegen contra
la aterosclerosis coronaria y de las arterias carótidas. La mayor parte de los estudios
previos se realizaron con estrógenos solos o con progestágenos cíclicos; se observó
que ciertos progestágenos, en especial el AMP, podían contrarrestar los efectos
favorables de los estrógenos y reducir así su acción cardioprotectora.
La intención en el estudio WHI fue evaluar los riesgos y los beneficios de la TH con un
protocolo que evitara la influencia de posibles sesgos, para lo cual se diseñó,
adecuadamente, un gran ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con
placebo. Las participantes que conservaban el útero recibieron un régimen diario por
vía oral de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP, mientras que en las mujeres sin útero
se indicó sólo la dosis diaria de 0.625 mg de EEC.
Los datos mostraron que luego de 5.2 años de TH combinada, entre 10 000 mujeres,
se presentaron más casos de cáncer de mama, accidente cerebrovascular y
tromboembolismo pulmonar (8 de cada uno) y 7 de ataques cardíacos, mientras que
ocurrieron se produjeron 6 casos menos de cáncer colorrectal y 5 de fracturas de
cadera, en comparación con placebo. Con estas pequeñas cifras no significativas de
efectos adversos, los autores decidieron interrumpir la rama de EEC/AMP, mientras
que la rama de EEC solos continuó, por considerarse incierto el balance entre riesgos
y beneficios. Por último, también se canceló esa rama, ya que hubo un aumento de la
incidencia de accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso.
Estos resultados se contraponen con informes previos, como el del estudio de las
enfermeras, que se inició en 1976 e incluyó
121 700 participantes de 30 a 55 años, cuyos resultados hasta la última actualización
muestran una disminución de los infartos de miocardio del 40% al 50% en las mujeres
tratadas con estrógenos. Estudios posteriores han confirmado este hallazgo, que
parece ser dependiente depender de la dosis y que se observa tanto con estrógenos
solos como asociados con un progestágeno cíclico, administrados durante 10 a 14
días por mes.
Entre los factores que pueden explicar la disparidad con los resultados del estudio
WHI, los autores consideran que en primer lugar está la edad de la población
estudiada, seguida de la elección del progestágeno y su esquema de administración,
ya que se utilizó AMP continuo en vez de cíclico.
Los resultados iniciales del estudio HERS no mostraron beneficios con el uso de un
esquema combinado continuo de EEC/AMP, administrado a 2 763 mujeres
posmenopáusicas con edad promedio de 67 años y enfermedad cardíaca establecida.
De hecho, ya durante el primer año se observó un incremento de los casos de infarto
de miocardio y de tromboembolismo pulmonar.
Razones para la utilización de un régimen combinado continuo de estrógenos
equinos conjugados EEC y acetato de medroxiprogesterona AMP en el estudio
WHI
La elección del régimen combinado continuo se realizó sobre la base de la mayor
evidencia información precedente disponible, pero luego este criterio se modificó y se
enunció que se buscaba evaluar los riesgos y los beneficios de la formulación de TH
utilizada con mayor frecuencia en los EE.UU.
El componente estrogénico fue elegido por la mayor información evidencia
preexistente, ya que la formulación de EEC se comercializaba desde 1942. Luego se
optó por el AMP como progestágeno, por ser el de mayor prescripción en aquel país,
aunque no se tuvo en cuenta que la principal indicación era cíclica y no continua. El
régimen continuo se eligió por razones de conveniencia y un perfil de sangrado más
aceptable, con el argumento de que no había otros motivos médicos para preferir uno
u otro.
Los autores cuestionan esta elección, dado que los efectos del régimen continuo no
habían sido suficientemente estudiados, mientras que las acciones beneficiosas de los
esquemas cíclicos estaban bien demostradas.
Acetato de medroxiprogesterona AMP y riesgo cardiovascular
El esquema utilizado en el estudio WHI se había evaluado en trabajos previos y los
resultados coinciden en mostrar una elevada tasa de amenorrea con atrofia
endometrial, atribuible a la dosis continua diaria de AMP, dado que este efecto no se
observa con el progestágeno cíclico. Los datos disponibles permiten concluir que el
esquema continuo seleccionado afectó significativamente la acción cardioprotectora de
los estrógenos; asimismo, las evidencias en el momento de iniciar el estudio indicaban
que el régimen más adecuado hubiera sido el combinado cíclico en vez del continuo.
Estrógenos y aterosclerosis
Se ha demostrado que la existencia de aterosclerosis afecta los efectos de los
estrógenos sobre la función arterial. En un estudio de salud cardiovascular, la
evaluación de la respuesta vasodilatadora mediada por flujo -un buen parámetro de
función endotelial- mostró que las usuarias de hormonas sin antecedentes de
enfermedad cardiovascular tienen respuestas 40% mayores que las no usuarias. Por
su parte, las mujeres con arteriopatía coronaria que reciben TH muestran valores
similares a las que no utilizan hormonas.
Los ensayos en poblaciones con edades promedio de 63 a 65 años, con arteriopatía
coronaria, no pudieron demostrar efectos beneficiosos de la terapia con estrógenos,
solos o asociados con progestágenos. Sin embargo, cuando se evaluaron mujeres
más jóvenes, como en el estudio sobre estrógenos en la prevención de la
aterosclerosis (Estrogen in the Prevention Atherosclerosis Trial, (EPAT), que incluyó a
pacientes ≥ 45 años tratadas con estrógenos o placebo, la tasa de progresión de
aterosclerosis carotídea subclínica, medida por el espesor de la íntima de la carótida
común, fue más lenta en el grupo de tratamiento. En el estudio HERS, de prevención
secundaria, el espesor de la íntima era aún mayor, lo que indica claramente una mayor
extensión de la arteriopatía y podría explicar en parte la mala respuesta a la TH. Así,
parece evidente que una vez establecida la placa ateromatosa arterial, los estrógenos
tienen poco efecto sobre la arteriopatía coronaria.
Aunque autores del estudio WHI sostienen que la duración de la menopausia no afectó
la incidencia de arteriopatía coronaria, los datos indican lo contrario, ya que las
pacientes tratadas con EEC/AMP con ≥ 20 años de menopausia tuvieron 68.1% más
eventos cardíacos que las que recibieron placebo, mientras que con menor duración
las diferencias porcentuales fueron inferiores. Las mujeres con 10 a 19 años de
menopausia tuvieron una incidencia de eventos cardiovasculares 23.5% mayor con TH
que con placebo, mientras que con < 10 años, los eventos fueron un 9% inferiores. La
modalidad del análisis estadístico utilizado pudo contribuir al hecho de que los autores
del estudio WHI no hayan podido demostrar estas diferencias, puesto que al incluir en
el cálculo al grupo con 10 a 19 años de menopausia, los datos no alcanzaron
significación estadística.
En opinión de los autores, los datos expuestos brindan mayor sustento al argumento
de que la población evaluada tenía un promedio de edad demasiado avanzada como
para esperar razonablemente que la administración de estrógenos pudiera ejercer
acciones cardiovasculares beneficiosas.
Tasa de abandono
La tasa de abandono en el grupo tratado con EEC/AMP fue alta, del 42%, mientras
que con placebo alcanzó el 38%; estos valores excedieron los previstos por el grupo
que proyectó el estudio WHI. Se advirtió preocupación por la tasa elevada de
abandono, ya que pudo afectar los resultados; asimismo, el alto grado de no
cegamiento del grupo tratado contribuye a generar dudas acerca de la validez de los
análisis estadísticos.
Cáncer de mama y estrógenos/progestágenos
Se informó de un ligero incremento en las neoplasias de mama en pacientes del
estudio WHI tratadas con EEC/AMP, mientras que en el grupo con estrógenos solos
hubo un leve descenso, ambos sin significación estadística. Estas observaciones
parecerían indicar que el progestágeno aumenta la incidencia de cáncer de mama.
En un estudio colaborativo en gran escala, se analizaron datos individuales de 52 705
mujeres con cáncer de mama y 108 411 sin esa enfermedad provenientes de 51
estudios de 21 países. Los resultados mostraron que el riesgo relativo (RR) fue de
1.35 (intervalo de confianza del 95% IC,: 1.21-1.49) para usuarias de TH por 5 o más
años; asimismo, aunque se han observado incrementos de cáncer de mama en
usuarias de TH combinada continua, los informes no concuerdan en que ese aumento
de riesgo se presente con otros esquemas.
En los informes del estudio WHI no se mencionan incrementos en la mortalidad por
cáncer de mama, pero otros autores refirieron que luego de 10 años de TH observaron
24% menos de muertes por esa causa en las pacientes que recibían TH en el
momento del diagnóstico, en comparación con las no usuarias. Estos datos provenían
de mujeres que habían recibido estrógenos solos o con progestágenos cíclicos y
coinciden con nuevos informes al señalar que las pacientes tratadas con TH tienen
mejor pronóstico, ya que presentan con mayor frecuencia cáncer ductal in situ,
tumores más pequeños, con ganglios negativos y enfermedad menos invasora.
La evolución del cáncer de mama, estimada en 7 a 10 años hasta su detección clínica,
permite suponer que los hallazgos del estudio WHI puedan atribuirse a la acción
combinada de la TH sobre una enfermedad preexistente.
Los niveles de estradiol en sangre no fueron evaluados en el estudio WHI ni en otros
que investigaron TH y cáncer de mama, pero se ha observado que se incrementan con
la TH, sobre todo en presencia de progestágenos, y varían con la duración de la
menopausia. Este mayor nivel de estrógenos podría estimular en forma diferencial el
crecimiento de tumores de mama preexistentes con receptores hormonales positivos.
Tanto la edad avanzada como la menopausia prolongada pudieron ser responsables
del pronunciado aumento del estradiol y ambos factores se encuentran en una gran
proporción de las participantes del estudio WHI, por lo que pudieron haber contribuido
al incremento del riesgo de cáncer de mama informado.
Siempre que se consideran los riesgos y los beneficios de unla TH se debe tener
presente que existe un pequeño incremento del riesgo de cáncer de mama; sin
embargo, antes de la publicación de los informes del estudio WHI, se creía que los
beneficios superaban a los riesgos, ya que un 5% de las mujeres fallecen por cáncer
de mama, mientras que por enfermedades cardiovasculares mueren alrededor del
50%. Es importante tener presente, y así fue informado en el WHI, que la ecuación de
riesgos y beneficios puede ser más favorable para otros regímenes de TH.
Otros regímenes de terapia hormonal: propuesta alternativa a la del estudio WHI
Aunque las evidencias sugieren que los estrógenos solos parecen una opción más
segura que el tratamiento combinado, la posibilidad de cáncer de endometrio hace
necesaria la investigación de nuevas variantes de TH combinada.
Es probable que el progestágeno más adecuado para una evaluación en gran escala
sea la progesterona micronizada, ya que se asocia con el menor efecto de oposición a
los estrógenos, a nivel cardíaco y cerebrovascular. Asimismo, cuando se utiliza en
forma cíclica, protege adecuadamente al endometrio de la hiperplasia inducida por
estrógenos.
Los estrógenos pueden ser administrados por vía transdérmica, con la ventaja de que
se asocian con menores niveles de proteína C-reactiva, un factor de riesgo para
enfermedad cardiovascular. Otro beneficio de esta vía es que presenta menor
incremento del riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con la vía oral.
Estudio del Instituto Kronos
El Instituto Kronos para la Investigación de la Longevidad inició, a partir del año 2004,
un estudio sobre los efectos de la administración temprana de estrógenos en mujeres
de entre 40 y 55 años con 6 meses a 3 años de menopausia. Se evalúa un esquema
de estrógenos continuos por vía oral o transdérmica, con progesterona micronizada
intravaginal durante 10 días por ciclo; así se busca imitar el ciclo normal, además de
reducir la exposición sistémica a la progesterona con el uso de la vía vaginal. Se
realizará control radiológico y ecográfico de las arterias carótidas y coronarias durante
4 años a fin de evaluar el desarrollo de aterosclerosis coronaria y cerebral.
Una perspectiva necesaria
En el diseño de cualquier nuevo ensayo para evaluar los riesgos y los beneficios de la
TH, la selección de la cohorte debería efectuarse en una población de mujeres con
menopausia reciente, sin deficiencia prolongada de estrógenos, que puedan ser
seguidas por períodos prolongados. Asimismo, deben controlarse los niveles séricos
de estradiol, para ajustar las dosis a fin de mantener valores fisiológicos de pre
menopausia.
En esta crítica se intentó llamar la atención de numerosos médicos que, a partir de los
resultados del estudio WHI, recomendaron a las mujeres la interrupción de toda TH,
para que tuvieran en cuenta que un esquema de TH apropiadamente indicado y bien
manejado constituye una herramienta invalorable en el tratamiento de la
posmenopausia y permite mejorar y prolongar la calidad de vida de las pacientes.
Conclusiones
Un aporte del estudio WHI ha sido la confirmación de que la TH combinada continua
es una mala elección para las mujeres con 10 a 20 años de menopausia, dado que se
asocia con riesgos inaceptables. Sin embargo, las conclusiones del estudio WHI
acerca de los riesgos y los beneficios de la TH no deben extenderse a esquemas bien
evaluados de TH combinada cíclica, administrados a mujeres más jóvenes en el inicio
de la menopausia.
En opinión de los autores, aunque el diseño utilizado en el estudio WHI era el
adecuado para evaluar los efectos de la TH sobre la enfermedad cardiovascular, si no
éstos no pudieron demostrarse antes, tampoco ni en el estudio los beneficios
cardiovasculares del fármaco evaluado; y si, además, la selección de la cohorte fue
incorrecta, entonces debe considerarse que el WHI un estudio WHI ha fracasado.
Los autores concluyen que, en estas circunstancias, tanto los médicos como sus
pacientes posmenopáusicas deben evaluar la mejor evidencia información disponible
para decidir racionalmente acerca de la TH. Estas evidencias indican que los
estrógenos ejercen acciones beneficiosas a nivel óseo, cardiovascular y del sistema
nervioso central, con efectos positivos sobre la salud.