linfomas t agresivos linfomas t agresivos

LINFOMAS T AGRESIVOS
Fco. Ramón García Arroyo
Servicio de Oncología
Complexo Hospitalario de Pontevedra
Linfomas B
Linfomas T
1. Clasificación A. Patológica, linfomas T periféricos / agresivos
2. Problemas diagnósticos y estudios de estadificación
3. Características clínicas y pronóstico
Tratamiento:

Primera línea

C
Consolidación
lid ió

Recidiva / refractariedad
Diagrammatic representation of T-cell differentiation and function
Jaffe, E. S. et al. Blood 2008;112:4384-4399
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
Mature T-and
T and NK
NK-cell
cell neoplasms
-T-cell prolymphocytic leukemia
-T-cell large granular lymphocytic leukemia
-Chronic lymphoproliferative
y p p
disorder of NK cells
-Aggressive NK cell leukemia
-Adult T-cell leukemia/lymphoma
-Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
-Enteropathy-associated T-cell lymphoma
-Hepatosplenic T-cell lymphoma
-Epstein-Barr virus (EBV) positive T-cell lymphoproliferative diseases of childhood
•Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disease of childhood
•Hydroa vacciniforme-like lymphoma
-Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
-Mycosis fungoides
-Sézary syndrome
-Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders
-Primary cutaneous peripheral T-cell lymphomas, rare subtypes
*Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma
*Primary
y cutaneous CD8 positive
p
aggressive
gg
epidermotropic
p
p cytotoxic
y
T-cell lymphoma
y p
*Primary cutaneous CD4 positive small/medium T-cell lymphoma
-Peripheral T-cell lymphoma, NOS
-Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
-Anaplastic large cell lymphoma,
lymphoma ALK positive
-Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative
Linfomas T periféricos
10% de los LNH agresivos en los países occidentales
Grupo heterogéneo
Clasificación difícil de reproducir
Relativamente pocos conocimientos sobre mecanismos moleculares
Sin dianas terapéuticas bien definidas
Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%):
- menos respuestas
p
q
que los LBDCG
- menor duración de las respuestas
CLASIFICACION A. PATOLOGICA - LINFOMAS T AGRESIVOS
Nodal
 Peripheral T -cell lymphoma, unspecified
 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
 Primary systemic anaplastic large-cell lymphoma
Distribution of 1,314 cases by consensus diagnosis
International T-Cell Lymphoma Project, J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008
Overall survival of patients with the common subtypes of peripheral T-cell lymphoma (PTCL)
I t
International
ti
l T-Cell
T C ll Lymphoma
L
h
Project,
P j t J Clin
Cli Oncol;
O
l 26:4124-4130
26 4124 4130 2008
Copyright © American Society of Clinical Oncology
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
Inicie su aproximación con una saludable suspicacia.....
- ¿De verdad tiene un linfoma T periférico....?
periférico NOS ..... casi un diagnóstico
g
de exclusión
El linfoma T p
 Un buen momento para iniciar una larga y
fructífera relación con su patólogo.....
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
 Revisión
R i ió de
d las
l preparaciones
i
por un patólogo
tól
experto
t
 Una punción con aguja no es suficiente
 Inmunofenotipo adecuado por inmunohistoquímica y/o citometría:
 CD20, CD3, CD10, Bcl-6, Ki-67
 CD5,
CD5 CD30
CD30, CD2
CD2, CD4
CD4, CD8
CD8, CD7
 CD56, CD21, CD 23, EBER, ALK
 kappa/lambda
 En casos especiales:
 Reordenamiento génico del TCR
 Citogenética: t(2;5) y variantes. Clonalidad
 IHQ p
para establecer subtipo:
p CXCL-13. CD279/PD1
Pathological vs molecular diagnosis comparison
Substantial number of cases from PTCLNOS were molecularly classified into
WHO recognized PTCL subgroups
AITL cases (22%) were not molecularly
classifiable and changed to PTCL-NOS.
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
 Exploración física: áreas ORL
ORL, toda la piel
piel, hígado
hígado, bazo
 Performance status y clínica general. Cálculo del IPI
 Hemograma,
Hemograma bioquímica (LDH).
(LDH) Serologías víricas - VIH
 Biopsia de médula ósea
 TC cérvico
cérvico- tóraco
tóraco- abdominal y pélvica
 Ecocardiograma
 En algunos
g
casos:
o PET-TC ( ASH 2013, 2 estudios: - Japón - Valor pronóstico de la PET
- Coreano - Valor del PET intermedio )
MSKCC - Tto. según PET intermedio
o TC/RM del SNC
o Biopsia cutánea
P i h
Peripheral
lT
T--Cell
C ll L
Lymphoma:
h
OS según
ú IPI
1.0
L
Probab
bilidad
08
0.8
0.6
0.2
H/I
04
0.4
L/I
H
0
0
24
48
72
Meses
96
120
According to International Index for Aggressive-Lymphomas: index for H, high; H/I, high intermediate;
L low; L/I,
L,
L/I low intermediate
intermediate.
Lopez-Guillermo A, et al. Ann Oncol.1998;9:849-855..
Comparison of four prognostic
scores in peripheral T-cell
lymphoma
IPI
a
PIT IPTCLP mPIT
b
c
d
Group risk were defined:
Age (≤60 versus >60)
X
X
X
X
ECOG (≤1 versus >1)
X
X
X
X
LDH (normal versus high)
X
Ann Arbor stage (I–II versus III–IV)
X
Extranodal involv. (<2 vs ≥2 sites)
X
BM involvement (neg vs pos)
Platelet count (≤150 vs >150 × 109/l)
Ki-67 (%) (≤75 vs >75)
X
X
↵a Four groups: 0–1, low;
2, low-intermediate; 3,
high-intermediate and 4–
5, high.
↵b Four groups: 1, low; 2,
low-intermediate; 3, highintermediate and 3–4,
high.
↵c Four groups: 0, low; 1,
low-intermediate; 2, highi t
intermediate
di t and
d 3,
3 high.
hi h
↵d Three groups: 0–1,
low; 2, intermediate and
3–4, high.
X
X
X
Overall survival of the patients with peripheral T-cell lymphoma (anaplastic large-cell lymphoma,
ALK+ excluded) according to the different scores: (A) International Prognostic Index (IPI), P <
0 0001; (B) International peripheral T
0.0001;
T-cell
cell lymphoma Project score (IPTCLP)
(IPTCLP), P < 0.0001;
0 0001; (C) PIT,
PIT P <
0.0001 and (D) modified Prognostic Index for T-cell lymphoma (mPIT), P = 0.005.
Gutiérrez-García G et al. Ann Oncol 2010;annonc.mdq359
LINFOMA DE CELULAS GRANDES ANAPLASICO SISTEMICO
o Descrito en los 80s, con grandes células cohesionadas, de crecimiento
sinusoidal y positivas para CD30
o Separación entre los cutáneos y los sistémicos; y dentro de los sistémicos
t(2;5)(p23;q35) y NPM-ALK con expresión de proteína ALK (ALK pos un 65-85%
de todos los l. anaplásicos)
o Diferentes variantes morfológicas sin claro impacto pronóstico. Junto a ALK,
es habitual
h bit l la
l positividad
iti id d a EMA y a marcadores
d
citotóxicos
it tó i
 Pronóstico muy favorable para los estadios localizados (ALK +))
 Los l. anaplásicos ALK negativos se consideran de pronóstico similar al de los
PTCL-nos
ALCL, ALK+ vs ALKALK + = a well-defined
well defined clinicopathologic entity
ALK - = should it be distinguished from PTCL-NOS?
LINFOMA ANAPLASICO SISTEMICO
SISTEMICO, ALK +
INDUCCION
Estadio I-II
IPI < 2
PQT CHOP x 4 – 6 ciclos
((+/- RT 30 - 40 Gy)
y)
RC, SI
Estadio I-II
IPI >= 2
PQT CHOP x 6 – 8 ciclos
i l
Estadio III - IV
RC NO
RC,
Rescates
TASPE
Observación
LACG asociado
i d a prótesis
ót i mamarias
i
LACG asociado
i d a prótesis
ót i mamarias
i

El LACG asociado a prótesis
mamarias podría ser una nueva
entidad de linfoma extraganglionar

Es muy diferente al Linfoma
Anaplásico de Células Grandes
sistémico
i té i ALK negativo
ti

Se está estudiando un posible
mecanismo
etiopatogénico
en
relación con mecanismos de
inflamación crónica, que conduzcan
a la aparición de la neoplasia

pronóstico es muyy bueno
El p
LINFOMA T PERIFERICO (PTCL - nos)
DIAGNOSTICO POR EXCLUSION; es el linfoma de fenotipo T maduro que no
encaja en ninguno de los otros (es el más frecuente)
o Adultos (60 a), alta incidencia de afectación extraganglionar y adenopatías,
hígado,
g
, bazo y médula ósea. Asociación con eosinofilia y hemofagocitosis
g
o Variantes histológicas (linfoepitelioide, zona-T, variante folicular, etc) sin
implicación clínica aparente. CD30+ en el 30%. Fenotipo T-helper con pérdidas
de marcadores T específicos (CD7, CD5)
o Intentos fallidos de desagregar grupos pronósticos homogéneos
LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO
Descripción inicial (años 70) con hiperactividad B (disproteinemia)
o Varones, 60-65 años, antecedentes de infección / hipersensibilidad
o Adenopatías generalizadas, organomegalias, clínica B, rash (40-50%)
o Hipergammaglobulinemia
o Estadificación avanzada, IPI 4-5 en el 40%, eosinofilia, autoinmunidad
o Perfil fenotípico de linfocitos T helper foliculares (polo claro del folículo
reactivo):
ti ) CXCL-13
CXCL 13 y Bcl-6
B l 6 (también
(t bié PD-1,
PD 1 ICOS).
ICOS) Variantes:
V i t
células
él l
epitelioides y rico en células B (EBV)
o Sutil infiltración de los tejidos extraganglionares (médula)
o Frecuentes aberraciones cromosómicas (¿significado?)
o Perfil génico diferencial (del PTCL-nos)
PTCL nos) y propio del linfocito helper folicular
LINFOMAS T PERIFERICOS,
PERIFERICOS NO L
L. ANAPLASICO ALK +
INDUCCION
Estadio I - IV
CONSOLIDACION
Considere TASPE
PQT (CHOP ?)
x 6 – 8 ciclos
(+/ RT 30 – 40
(+/Gy) para enf.
locorregional
RC, SI
Ensayo clínico
(preferido)
RC, NO
Ensayo clínico
Observación si IPI < 2
Rescates
TASPE
LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO
 Evolución similar al PTCL-nos, con un 25-30% de largos supervivientes
 “Enfermedad
Enfermedad altamente heterogénea
heterogénea”
 Factores pronósticos:
- No tanto biológicos, sino clínicos (desfavorables: varón, anemia, masa
mediastínica)
- Valor limitado del IPI o del PIT en algunas series
- Importancia del microambiente (linfocitos B, dendríticas y estromales)
 Opciones
p
de tratamiento:
- Esperar y vigilar. Esteroides. Ciclosporina. Gemcitabina. Ensayos clínicos.
- No conclusiones definitivas sobre el valor de las combinaciones con
adriamicina
-Tratamientos propios del resto de linfomas: ¿intensificación, trasplante
autólogo?
Pautas de tratamiento de los linfomas T periféricos (encuesta a médicos USA )
Current U.S. physician practices and attitudes in the treatment of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). L.
p
ASCO Meeting
g Abstracts May
y 20 2010: e18546.
C. Pinter-Brown, R. P. Stephan.
Most commonly used chemotherapeutic regimens for PTCL
% sobre 138
CHOP
ICE /
ESHAP
EPOCH /
HyperCVAD
Ensayo
Estadios I-II
56
3
4
4
Estadios III-IV
48
6
17
6
refractarios
4
31
21
13
1ª recaida
2
37
13
11
>1ª recaida
id
2
13
5
33
cuestionarios
Remitido a hematólogos y oncólogos, 4% de devolución
Esquemas más agresivos… no demuestran una mejoría significativa en SG
j esquema
q
No hayy consenso sobre el mejor
Ensayos clínicos
Beneficio en <60 años, LDH normal
SLE 3 años
CHOP
51%
CHOEP
75%
Diferencias mayores en ALK+ ALCL
No diferencias en supervivencia
Trasplante autólogo en primera línea de tratamiento (consolidación)
A pesar de muchas publicaciones, todavía está por definir
su papel. Se recomienda más por la ausencia de otras
estrategias útiles que por el convencimiento de sus
ventajas.....¡¡
t j
un 20-25%
20 25% d
de recaídas
íd aún
ú en ell mejor
j
escenario!!
Fundamental “llegar” al acondicionamiento en remisión
completa
NCCN: … en ausencia de ensayos
y aleatorizados es una “opción
p
razonable”
Trasplante autólogo en primera línea de tratamiento (consolidación)
A pesar de muchas publicaciones, todavía está por definir
su papel. Se recomienda más por la ausencia de otras
estrategias útiles que por el convencimiento de sus
ventajas.....¡¡
t j
un 20-25%
20 25% d
de recaídas
íd aún
ú en ell mejor
j
escenario!!
Fundamental “llegar” al acondicionamiento en remisión
completa
NCCN: … en ausencia de ensayos
y aleatorizados es una “opción
p
razonable”
¿mejora los resultados o es que
seleccionamos a los pacientes con
enfermedad q
quimiosensible y con menor
comorbilidad?
NECESIDAD DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS…
ALEATORIZADOS…
RECIDIVA/REFRACTRIEDAD
/
LINFOMAS T AGRESIVOS
Pralatrexate - tiene actividad limitada en el linfoma angioinmunoblástico
Bortezomib - actividad demostrada en pequeños ensayos clínicos…
In conclusion, allo-SCT may offer a benefit in a subgroup
off PTCL
C patients, with relapsed after
f ASCT
SC disease.
Patients with a matched related or unrelated donor, a good
performance status could be eligible for allo-SCT.
NUEVOS AGENTES CON PERSPECTIVAS DE FUTURO
Análogos
A ál
d
de las
l purinas:
i
gemcitabina,
it bi
nelarabina
l
bi y forodesina
f
d i
 Otros citostáticos: bendamustina
 Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC)

R
Romidepsin
id
i (depsipeptido)
(d
i
tid )

Vorinostat

Panabinostat

Balinostat
 Antifolatos: PRALATREXATE (PDX)
 Inhibidores del proteasoma: bortezomib
 Inhibidores de la mTOR: temsirolimus
temsirolimus, everolimus
 Agentes proapoptoticos: oblimersen, obatoclax, AT-101, ABT-263
 Inmunomoduladores: lenalidomida
 Monoclonales:

Alemtuzumab

SGN-30

Zanolimumab

Siplizumab
 Inmunotoxinas o inmunoconjugados

Denikeukin diftitox (ONTAK)

SGN-35

Daclizumab
DIFICIL ANÁLISIS:
 Multitud de estudios fase I-II: muchos sólo en abstracts
 Heterogeneidad: mezcla de pacientes con leucemias y linfomas cutáneos
 Diferentes situaciones clínicas
 Análogos de la purinas: “Mayoría de edad” de la gemcitabina en linfomas T
Esquemas GDP – gemcitabina, dexametasona, cisplatino
 Bendamustine: Estudio fase II BENTLEY en 60 p. RO: 50% (RC 28%). Mediana de
duración de la respuesta corta de 3.5 m
 Bortezomib +/- CHOP
 Pralatrexate: Antifolato. Estudio fase II de 109 p. PROPEL, RO: 29% (RC 11%). FDA
Sept 2009
 Romidepsin: Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Estudios fase II, RO:
25% - 38% (RC 15% - 18%). FDA Junio 2011
Brentuximab vedotin
ADCETRIS es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonal
dirigido contra CD30 que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulos
monometil auristatina E (MMAE)
Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH)
CD30+ en recaída o refractario:
1. después de trasplante autólogo de células madre o
2 después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo
2.
de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica
Indicado p
para el tratamiento de pacientes
p
adultos con linfoma anaplásico
p
de
células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario. FDA Agosto 2011
Key Points:
• Objective responses observed with brentuximab vedotin in 41% (8 CR,
CR 6 PR) of
patients with relapsed T-cell lymphomas, including 54% of AITL patients (5 CR, 2
PR)
• No correlation between CD30 expression per central review and response
Progression-Free Survival
Histology Subtype
by
At the latest follow-up, four patients remained in complete response at > 21, >
30, > 35, and > 40 months with ongoing continuous crizotinib treatment
The investigators concluded, “Crizotinib
Crizotinib exerted a potent antitumor activity
with durable responses in advanced, heavily pretreated ALK[-positive]
lymphoma patients, with a benign safety profile”
Carlo Gambacorti Passerini, MD, Monza, Italy, is the corresponding author for the Journal of the National Cancer Institute.
LINFOMAS T PERIFERICOS / AGRESIVOS
Resumen
o Linfomas poco frecuentes y de grupo heterogéneo
o Necesario diálogo entre patólogo y clínico para llegar a un correcto
diagnóstico: anaplásico vs angioinmunoblástico vs los demás - PTCL-nos
o Orientación pronóstica inicial, histología e IPI:
 Mejor
M j pronóstico
ó ti – L.
L anaplásico
lá i ALK +
 “Enfermedad altamente heterogénea” – L. angioinmunoblástico
o Individualizar tratamientos y facilitar el reclutamiento en ensayos clínicos