Tratamiento y control de la HTA mediante el bloqueo del SRAA Juan Carlos Caballero CS Deusto-Arangoiti HTA EL PROBLEMA Consecuencias observaron 500 pacientes hipertensos no tratados, hasta su fallecimiento. El promedio de vida después del diagnóstico de HTA fue de 20 años __________________________________ Perera GA, Hypertensive vascular disease: description and natural history. J Chron Dis 1: 33-42, 1955 Observaciones: Los pacientes hipertensos cursaron con una fase inicial no complicada durante 15 años, seguida de otra fase de diversas complicaciones principalmente de tipo aterosclerótico (74% cardíacas, 42% renales y 32% retinianas) El 50% de las muertes se produjeron por eventos de tipo cardiovascular ___________________________________________ Perera GA, Hypertensive vascular disease: description and natural history. J Chron Dis 1: 33-42, 1955 Control de la HTA control de la presión arterial en la población general (estudios poblacionales) control en la población atendida por el sistema sanitario (encuestas asistenciales) _____________________________________ M Gorostidi ¿Cuales son los datos mas recientes acerca del control de la HTA en España? SEH-LELHA 14/03/2009 http://www.seh-lelha.org/experitem.aspx?id=171 Control de la HTA en España: estudios poblacionales la prevalencia de HTA en adultos es del 35%- 40% y del 70% en población > 60 años el grado de conocimiento de la HTA es del 44,5% y la frecuencia con la que el hipertenso está tratado del 71,9% el grado de control en los enfermos tratados es bajo (15,5%) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Banegas JR, Rodríguez Artalejo F, de la Cruz JJ, Guallar-Castillón P, Rey J. Blood pressure in Spain: distribution, awareness, control, and benefits of a reduction in average pressure. Hypertension 1998;32:998-1002. Banegas JR, Rodríguez-Artalejo F, Ruilope LM, Graciani A, Luque M, Cruz JJ, et al. Hypertension magnitude and management in the elderly population of Spain. J Hypertens 2002;20:2157-2164. Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria Las 4 ediciones de la encuesta CONTROLPRES, 1995, 1998, 2001 y 2003, han evidenciado un progresivo aumento en el grado de control, desde el 13,0% hasta el 38,8% ___________________________________________ Coca A. Evolución del control de la hipertensión arterial en Atención Primaria en España. Resultados del estudio Controlpres 2003. Hipertensión 2005;22:5-14 Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria Las 2 ediciones de la encuesta PRESCAP, en 2002 y 2006, ofrecieron resultados consistentes con los de los estudios CONTROLPRES al evidenciar un grado de control creciente del 36,1% al 41,4% _____________________________________________ Llisterri JL, Rodríguez GC, Alonso FJ, Lou S, Divisón JA, Santos JA, et al. Control de la presión arterial en la población hipertensa española atendida en Atención Primaria. Estudio PRESCAP 2002. Med Clin (Barc) 2004;122:165-171. Llisterri JL, Rodríguez GC, Alonso FJ, Banegas JR, González-Segura D, Lou S, et al. Control de la presión arterial en la población hipertensa española atendida en atención primaria. Estudio PRESCAP 2006. Med Clin (Barc) 2008;130:681-687. Control de la HTA en España: estudios en unidades especializadas en hospitales (estudio CLUE), un 42% de los pacientes presenta una PA <140/90 mmHg. el grado de control de la HTA en pacientes diabéticos y en casos con enfermedad renal crónica con un objetivo de PA <130/80 mmHg las cifras bajan drásticamente al 10% y 12% respectivamente ____________________________________________ Banegas JR, Segura J, Ruilope LM, Luque M, García-Robles R, Campo C, et al. Blood pressure control and physician management of hypertension in hospital hypertension units in Spain. Hypertension 2004;43:1338-1344 Control de la HTA en España: estudios en unidades especializadas control de la HTA en pacientes con insuficiencia renal en consultas externas de nefrología, solo el 45,5% presenta una PA <140/90 mmHg pero el grado de control con el objetivo de PA <130/80 mmHg es de únicamente del 17,4% _____________________________________________________ Marín R, Fernández-Vega F, Gorostidi M, Ruilope LM, Díez J, Praga M, et al, on behalf of the COPARENAL (Control de la hiPertensión Arterial en pacientes con insuficiencia RENAL) study investigators. Blood pressure control in patients with chronic renal insufficiency in Spain: a cross-sectional study. J Hypertens 2006;24:395-402. Control de la HTA en España: estudios asistenciales en Atención Primaria proyecto CARDIORISC: el grado de control de la HTA mediante determinación de la PA en la consulta fue del 23,6%, no obstante un 51,6% presentaba una PA ambulatoria diurna estimada por MAPA <135/85. Los autores concluyen que la estimación del grado de control de la HTA en la consulta tiene errores importantes y que el grado de control real puede ser el doble si se mide con MAPA _____________________________________________________ Banegas JR, Segura J, Sobrino J, Rodriguez-Artalejo F, de la Sierra A, de la Cruz JJ, et al, for the Spanish Society of Hypertension Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry Investigators. Effectiveness of blood pressure control outside the medical setting. Hypertension 2007;49:62-68. Proyecto Cardiorisc: Utilidad de la medición domiciliaria de la PA (MAPA) se podrían identificar un 20-30% de pacientes con hipertensión clínica aislada (hipertensos en consulta pero normotensos fuera de la consulta) se podrían identificar un 15-20% de pacientes hipertensos pseudorefractarios (mal controlados en la consulta pero bien controlados fuera de la misma) la no incorporación del MAPA en Atención Primaria puede suponer tomar decisiones inadecuadas en un 20-30% de casos las medición domiciliaria parece mejorar el cumplimiento terapéutico mejorando a su vez el grado de control de los hipertensos. Ventajas de la MAPA Evita la aparición del fenómeno de “bata blanca” y del efecto placebo. Elimina el sesgo del observador. Más representativa del comportamiento de la TA en condiciones habituales. Permite conocer el perfil tensional diurno. Tiene buena correlación con la afectación de órganos diana. Puede ser de utilidad en el diagnóstico de la HTA resistente. Puede lograr una reducción del coste farmacéutico y del número de visitas a los centros sanitarios. MAPA No hay un límite superior universalmente aceptado de TA normal tomada mediante la AMPA. Hasta que se disponga de más datos prospectivos, tanto las directrices de la European Society of Hipertensión- European Society of Cardiology, como el VII informe del National Joint Committee recomiendan considerar elevadas las cifras de PA promedio de las lecturas de varios días superiores a 135/85 mmHg. AMPA: recomendaciones del Grupo de trabajo de HTA de la semFYC En 3 días laborables, realizar automedidas en dos puntos del día (mañana y noche), haciendo en cada punto lecturas por duplicado, con un intervalo mínimo de un minuto entre ambas. Se rechazarán las lecturas del primer día y se hará el promedio de la PAS y PAD con las lecturas obtenidas los días 2º y 3º. Uso habitual: para el seguimiento de pacientes con PA estable e HTA bien controlada, hipertensos que tienen dificultades para acceder a los centros sanitarios (por problemas geográficos, de horario, etc.). La frecuencia aconsejable para realizar este programa sería cada 15-30 días. HTA LAS EVIDENCIAS Tratamiento de la HTA Clásicamente se ha considerado que en el tratamiento de la HTA lo importante era reducir las cifras de PA hasta el objetivo terapéutico. De los múltiples avances en el tratamiento el más trascendental ha sido que lo importante no es solo reducir las cifras de PA, sino disminuir el riesgo cardiovascular global del paciente mediante el control del resto de FRCV y control de las lesiones de órganos vulnerables mediante la actuación sobre las diferentes alteraciones fisiopatológicas presentes en el síndrome hipertensivo. Síndrome hipertensivo: alteraciones fisiopatológicas Alteraciones del perfil lipídico Alteraciones en el metabolismo de la glucosa Alteraciones en la regulación de la insulina Modificación de la actividad neurohormonal Disfunción del endotelio Alteración en los mecanismos de coagulación Modificación en la estructura del VI Remodelado de las pequeñas arterias Rigidez de las grandes arterias Disfunción renal FUNCIONES DEL ENDOTELIO Produce oxido nítrico (ON) Regula la agregación plaquetaria Regula la coagulación Modula el tono vascular: -- mediante vasodilatadores (PG, ON) -- mediante vasoconstrictores (Ag II, endotelina) Disfunción endotelial (DE) el endotelio ante los diferentes FR-CV reacciona con microinflamación (DE) alterándose sus principales funciones En la DE participan: la PCR, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 6 HTA: EVIDENCIAS el paciente hipertenso no suele morir por un pico hipertensivo, sino por la enfermedad vascular aterotrombótica. la HTA no es un fenómeno aislado y la mayoría de los pacientes hipertensos presenta varios factores de riesgo asociados Guías ESH/ESC 2007, aconsejan: Estratificar el riesgo cardiovascular La intervención global sobre el riesgo cardiovascular Guías ESH/ESC 2007 recomiendan una intervención terapeútica más temprana pues la enfermedad cardiovascular y renal se desarrollan de forma continuada a lo largo de los años (continuum cardiovascular) Guías europeas ESH/ESC 2007 sobre manejo del paciente hipertenso Recogen la lista de factores de riesgo y de lesiones de daño orgánico que nos permiten estratificar el riesgo y actuar tempranamente Guías europeas ESH/ESC 2007 sobre el manejo del paciente hipertenso Recomiendan un uso más frecuente de las combinaciones terapeúticas entre las diferentes clases de fármacos antihipertensivos Continuum cardiovascular y renal HTA según las Guías ESH/ESC 2007 . Óptima < 120 y < 80 Normal 120-129 y/o 80-84 En el límite alto de la normalidad : 130-139 y/o 85-89 Hipertensión arterial de grado 1: 140-159 y/o 90-99 Hipertensión arterial de grado 2: 160-179 y/o 100-109 Hipertensión arterial de grado 3: ≥ 180 y/o ≥ 110 Hipertensión sistólica aislada ≥ 140 y < 90 Guías ESH/ESC 2007 la presencia de varios factores de riesgo, diabetes o lesión orgánica sitúa invariablemente a un sujeto con hipertensión arterial o incluso con una presión arterial en el límite alto de la normalidad, en la categoría de riesgo alto. Guías ESH/ESC 2007 NORMAL PAS 120-129 ó PAD 80-84 NORMAL ALTA PAS 130-139 ó PAD 85-89 GRADO 1 PAS 140-159 ó PAD 90-99 GRADO 2 PAS 160-179 ó PAD 100-109 GRADO 3 PAS 180 ó PAD 110 Sin FRC adicionales RIESGO DE REFERENCIA RIESGO DE REFERENCIA RIESGO BAJO RIESGO MODERADO RIESGO ALTO 1 ó 2 FRC adicionales RIESGO BAJO RIESGO BAJO RIESGO MODERADO RIESGO MODERADO RIESGO MUY ALTO 3 ó más FRC, SM, Diabetes o LOD RIESGO MODERADO RIESGO ALTO RIESGO ALTO RIESGO ALTO RIESGO MUY ALTO Enf. CV ó Renal establecida RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO RIESGO MUY ALTO Según las guías europeas 2007 Las principales combinaciones de utilidad Terapéutica son: diuréticos tiazídicos con IECA o ARA II antagonistas del calcio con IECA o ARA II betabloqueantes con antagonistas del calcio dihidropiridínicos EL SRAA desempeña un papel fundamental en la regulación del la PA desempeña un papel fundamental en la regulación del balance del sodio desempeña un papel fundamental en la regulación del volumen plasmático Sistemas endocrinos sistemas capaz de liberar mensajeros químicos comunicando células para mantener el equilibrio u homeostasis S.autocrinos: mensajeros que actúan sobre la misma célula secretora en el mismo sitio S. paracrinos: mensajeros que actúan sobre células distintas pero vecinas S.endocrinos: mensajeros que actúan a distancia sobre tejidos diana SRAA Se compone de dos partes, según el origen: 1.- SRAA endocrino-renal/sistémico. La Ag II tiene como dianas principales: riñón, suprarrenales y vasos sanguíneos 2.- SRAA paracrino-autocrino/local. existente en corazón, vasos sanguíneos, cerebro, riñón y suprarrenales SRAA Ag II y aldosterona pueden ejercer acciones endocrinas, autocrinas y paracrinas La mayoría de los tejidos disponen de todos los componentes del SRAA y son capaces de sintetizar AgII y aldosterona, que pueden pasar a la circulación sistémica o ejercer sus efectos sobre la propia célula que los ha sintetizado o sobre las que la rodean SRAA: funcionamiento El SRAA se activa con la liberación de la enzima renina, predominantemente por el aparato yuxta-glomerular del riñón. SRAA: funcionamiento La liberación de renina se controla por diversos factores: 1.-hemodinámicos glomerulares (baroreceptores): disminución de la presión de perfusión, hipovolemia. 2.-hidroelectrolíticos glomerulares (quimioreceptores): disminución de la natremia en la mácula densa 3.-neuronales: activación simpática de la terminales betaadrenérgicas del aparato yuxta-glomerular y catecolaminas circulantes 4.-humorales: locales o circulantes (Ag II, PG, ADH) SRAA: funcionamiento La actividad de la renina producida en riñón cataliza la conversión del angiotensinógeno producido en el hígado en angiotensina I, que se convierte en angiotensina II por la enzima de conversión de la angiotensina (ECA-convertasa) en el lecho capilar pulmonar (80%) y el 20% en la circulación sistémica. Formación extra de Ag II (vía compensadora de la ECA) Se han descrito enzimas alternativas que pueden convertir Ag I en Ag II ( quimasa, catepsina G) Se ha descrito otros enzimas que pueden formar Ag II a partir de angiotensinógeno (tPA, tonina) SRAA: funcionamiento La Ag II estimula los receptores AT1 /AT2 de la superficie de la membrana de las células diana produciendo: 1- vasoconstricción (a nivel de los grandes y pequeños vasos arteriales) lo que incrementa las resistencias vasculares periféricas y la PA 2- aumento de la fuerza contráctil cardíaca 3- suprime la liberación de renina 4- potencia el efecto del sistema simpático 5- cambios en la función glomerular y tubular renal 6- estimula la producción y liberación de aldosterona y ADH Estos dos últimos efectos producen retención de Na y agua, con lo que aumenta más la PA SRAA: receptores de Ag II receptores AT1 presentes en casi todos los tejidos orgánicos (sobretodo : riñones, SNC, SNP, endotelio arterial y corazón), adipocitos, pulmones y ovarios). Aumentan su expresión tras tratamiento crónico con IECA /ARA II receptores AT2 predominan en tejidos fetales (crecimiento/desarrollo celular) y disminuyen su expresión en la vida postnatal para aumentarla en casos de lesión de la pared vascular o en el miocardio hipertrofiado o infartado. Presentes en riñón, pared vascular, ovarios y corazón. SRAA funcionamiento La Ag II estimula también receptores AT1 locales renales, en las células yuxtaglomerulares, produciendo liberación de renina a ese nivel, de esta manera se regula la activación del SRAA SRAA: activación crónica La activación crónica del SRAA (circulante y local) produce síntesis de Ag II que actúa a su vez sobre los receptores AT1 en las células diana, incrementando las resistencias vasculares (sistémicas, pulmonares y coronarias): 1 - aumenta el estrés oxidativo 2 - estimula la liberación de mediadores vasoconstrictores y mitogénicos (aldosterona, catecolaminas, vasopresina, endotelina 1) 3 - estimula liberación de citoquinas 4 - produce disfunción endotelial 5 - efectos proliferativos (hipertrofia-hiperplasia celular, fibrosis) implicados en el remodelado cardiovascular 6 - respuestas pro-inflamatorias y protrombóticas SRAA: activación crónica El incremento de las resistencias vasculares produce un aumento permanente de la PA y la aparición de alteraciones en la estructura y función cardiovascular y renal que se traducen en lesiones sobre órganos diana: 1- hipertrofia cardíaca 2- IC e IR 3- ictus 4- nefropatía 5- arteriosclerosis SRAA Es la diana de varias clases de fármacos antihipertensivos: • inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECAs) antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) bloqueadores beta (bB) inhibidores directos de la renina (IDR). • • • SRAA En la cascada del sistema, los IECA y los ARA II actúan aguas abajo, disminuyendo la angiotensina II y/o el estímulo de los receptores AT-1 y, por tanto, reduciendo la vasoconstricción, la liberación de aldosterona y la PA. SRAA Los IECA y los ARA-II reducen la vasoconstricción inducida por A-II y con ello la presión arterial y la liberación de aldosterona. Como consecuencia se produce un fenómeno de retroalimentación del SRAA con incremento compensatorio de la formación de renina, cuyas concentraciones circulantes se pueden incrementar de 10 a 40 veces Este proceso puede medirse mediante la valoración de la actividad de la renina plasmática que se define como la capacidad de la renina activa circulante para transformar angiotensinógeno en angiotensina I y que se encuentra aumentada en los pacientes tratados con IECA o ARA-II. SRAA La determinación de la ARP es el mejor marcador de que se bloquea el SRAA El incremento de ARP podría explicar por qué el tratamiento con IECA o ARA-II no produce una reducción total de los eventos cardiovasculares relacionados con el sistema Se ha descrito una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en pacientes con ARP alta SRAA y fármacos hipotensores los antagonistas del calcio (CA) y los diuréticos causan una verdadera, aunque modesta, activación del SRAA secundaria al descenso de la presión en la arteriola aferente renal y del filtrado de sodio. los bloqueadores beta (bB) suprimen la secreción de renina por sí misma, pero los beneficios de estos fármacos se enfrentan a las consecuencias hemodinámicas de reducir la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco. Los IECAs y ARA II bloquean el SRAA en dos niveles diferentes los inhibidores directos de la renina (IDR) ofrecen los beneficios del bloqueo del SRAA sin los efectos secundarios de los bloqueadores beta. SRAA /HTA CONTROL En 1977 se descubre el primer IECA (captopril) En 1988 se desarrolla el primer ARA II (losartan) SRAA /HTA CONTROL IECAs y ARA II han demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la HTA así como su capacidad para retrasar la evolución natural de la IC, la DM y la nefropatía diabética y revertir la HVI, lo que se ha traducido en una reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular y renal IECAs (década de los 80) inhiben la síntesis de Ag II a través del bloqueo de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) pero……. se produce un aumento de la Ag I que puede ser convertida en Ag II a través de otras vías que no dependen de la ECA pulmonar en lo que se ha denominado “ fenómeno de escape de la angiotensina". por ello …………el receptor AT1 puede seguir estimulado por la Ag II. los IECAs además…….. aumentan los niveles de otros sustratos de la ECA (sustancia P y kininas) al inhibir su metabolismo. la bradikinina es responsable de posibles efectos beneficiosos añadidos de los IECA al favorecer la producción de sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico y prostaglandinas), pero contribuye, casi con certeza, en determinados efectos adversos como la tos y el angioedema. SRAA: limitaciones de los IECAs 1. 2. 3. producen bloqueo incompleto del SRAA por la existencia de vías enzimáticas alternativas independientes de la ECA, lo que explicaría porqué la Ag II puede seguir sintetizándose en presencia de un IECA (en miocardio y vasos arteriales), por lo que el efecto de estos fármacos podría disminuir con el paso del tiempo. producen disminución de la secreción de aldosterona inducida por Ag II , lo que conlleva cierto grado de natriuresis y de retención de K. bloquean el enzima cininasa (similar a la convertasa) por lo que no se cataboliza la bradiquinina y sus niveles aumentan, actuando sobre la fosfolipasa C estimulándose la síntesis de ac araquidónico. ARA II (década de los 90) bloquean selectivamente el receptor AT1, no se unen a receptores AT2 ni a receptores de otras moléculas. Se impide la acción de la Ag II de cualquier procedencia (vía ECA o no ECA) como mecanismo de contrarregulación, aumentan los niveles de Ag II. Pero……… la Ag II mantiene su selectividad hacia el receptor AT2 SRAA: limitaciones de los ARA II No bloquean los receptores AT2 (la expresión de éstos aumenta durante los procesos de remodelado vascular y su estimulación produce efectos mitogénicos, proliferativos y pro-inflamatorios) SRAA: limitaciones de los IECAs y ARAII 1.-Interrumpen el mecanismo de retroalimentación por el que la Ag II inhibe la secreción de renina por el riñón, 2.-por ello…… aumentan las concentraciones plasmáticas de renina (CPR) y la actividad de renina plamática (ARP) 3.-la ARP contrarrestaría la inhibición del SRAA producida por IECA y/o ARA II SRAA: limitaciones de los IECAs y ARA-II 4.- En los IECAs, el aumento de la ARP produce un aumento compensador de Ag I que podría restaurar parcialmente la producción de Ag II a través de vías dependientes o independientes de la ECA 5.- En los ARA II, el aumento de la ARP conduce a un aumento de las concentraciones de Ag I y Ag II. La Ag II podría estimular los receptores AT2 y contrarrestar en parte el efecto antihipertensivo de los ARA II Bloqueo del SRAA tisular los SRAA tisulares pueden ser los más importantes en la enfermedad cardiovascular por lo que su inhibición sería decisiva para evitar el daño en los órganos diana que puede producirse por la AII sintetizada por vías distintas de la ECA, como se ha demostrado, por ejemplo, en el riñón La existencia de este fenómeno aporta argumentos a favor de los IDR puesto que aliskiren evita la formación de A-II desde el primer paso de su síntesis y, con ello, el fenómeno de escape compensatorio la reducción de la ARP por aliskiren es también un argumento a favor. SRAA con sus puntos de activación a nivel sistémico y tisular IDR (década actual) Renina descubierta en 1898, es inhibida en 2008 Inhibidores de la Renina (IDR) Inhiben la renina, reduciendo la concentración plasmática y tisular de Ag I y de Ag II, sin afectar al metabolismo de las quininas la elevada especificidad de la renina por el angiotensinógeno, constituye la base para considerar, a priori, que la inhibición de la renina sea la forma más lógica y atractiva de bloquear el SRAA y, por tanto, de un mayor efecto protector de diversos órganos diana y mejor protección cardiovascular y renal y reducción de la morbimortalidad HTA: NUEVAS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS Los inhibidores de la renina (IDR) IDR: Aliskiren inhibidor competitivo de la renina humana a la que se une de forma muy intensa. alcanza su pico plasmático entre las 2-4 horas, con una vida media entre 24-36 horas. En normotensos no reduce, de forma significativa, la PA ni la frecuencia cardíaca. Aliskiren los metabolitos de aliskiren no interaccionan con otras sustancias metabolizadas por el citocromo P450. Esto es muy importante en patologías de alta prevalencia como la HTA que, con frecuencia, se asocia a otras situaciones que requieren de la administración de diferentes fármacos (sobretodo en ancianos) Aliskiren: algunos estudios ALK vs ARA II (losartan) ALK vs ARA II (irbesartan) ALK vs HTZ ALK + HTZ ALK vs IECA (ramipril) ALOFT AVOID ALLAY Programa ASPIRE-HIGHER AGELESS Aliskiren vs losartan estudio aleatorizado, doble ciego, para comparar eficacia y seguridad de aliskiren (dosis de 37,5, 75, 150 y 300 mg/día) frente a losartán 100 mg/día, en dosis única diaria durante 4 semanas. 226 pacientes con HTA ligera-moderada y la variable principal del ensayo fue la PA diurna obtenida mediante monitorización ambulatoria. La reducción de la PAS diurna fue de 0,4 mmHg, 5,3 mmHg, 8 mmHg y 11 mmHg, respectivamente, con las dosis crecientes referidas de aliskiren, y de 10,9 mmHg con 100 mg/día de losartán. _____________________________________________________ Stanton A, Jensen C, Nussberger J, O'Brien E. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension. 2003;42:1137-43 Aliskiren vs irbesartan se compararon dosis crecientes de aliskiren (150, 300 y 600 mg/día) frente a 150 mg/ día de irbesartán durante 8 semanas. 652 pacientes con HTA ligera-moderada en diseño aleatorizado y doble ciego y en el que hubo un grupo placebo. frente a irbesartán 150 mg se observó un mayor efecto de las dosis de 300 y 600 mg de aliskiren en la reducción de la PAD e igualmente un mayor efecto de la dosis de 600 mg de aliskiren en la PAS En un subgrupo de 325 pacientes se calculó el índice T/P siendo superior a 0,5 con todas las dosis evaluadas, lo que permite su administración en dosis única diaria. La tolerabilidad de aliskiren fue comparable a la del placebo e irbesartán. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas, mareos y diarrea. Indice valle-pico(trough to peak ratio) o índice T:P relación aritmética entre la reducción de PA alcanzada al final del intervalo de administración (inmediatamente antes de volver a ingerir la consiguiente nueva dosis) con respecto a la máxima reducción por ese fármaco después de su administración. es decir, para un fármaco que se administra diariamente en una sola toma a las ocho horas de la mañana, es la relación entre la presión arterial al final del intervalo de las veinticuatro horas, a las ocho horas del día siguiente, inmediatamente antes de administrar otra dosis de ese fármaco (efecto valle o trough), con respecto a la máxima reducción conseguida después de su administración (efecto pico o peak). Indice valle-pico o índice T:P Para obtener el índice T:P necesitamos conocer la PA del sujeto en condiciones basales a lo largo de las veinticuatro horas, o como mínimo en las horas en que se van a delimitar los efectos pico y valle, y las presiones conseguidas después de administrar el fármaco que se está valorando Aliskiren vs irbesartan Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation. 2005;111:1012-8. Combinación: aliskiren-diuréticos ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo 2.776 pacientes con HTA ligera o moderada , efecto de dosis crecientes de aliskiren (75 a 300 mg/día) y de hidroclorotiazida (6,25, 12,5 y 25 mg/día) durante 8 semanas. La combinación de ambos productos (aliskiren/hidroclorotiazida 75/6,25, 150/12,5 y 300/25 mg) redujo la PA con mayor eficacia que las monoterapias ____________________________________________________________________________ Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, Schober B, Hsu H, Zhang J. The novel oral renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 2006;8 Suppl A:A100 [Abstract]. Ensayo randomizado, doble ciego, 1124 pacientes con HTA leve – moderada, 52 semanas duración recibieron 150 mg de ALK (n=459), HTZ 12,5 mg (n=444) y placebo (n=221) a la semana 3ª del inicio del tratamiento se duplicaron las dosis (ALK 300 mg y HTZ 25 mg) a la 6ª semana del inicio del tratamiento, los pacientes del grupo placebo fueron reasignados (ratio 1:1) a alguno de los otros dos grupos en la semana 12ª, se añadió amlodipino 5 mg/día y en la semana 18ª a titulación de 10 mg/día en aquellos sujetos con mal control de PA Monoterapia : ALK vs HTZ Monoterapia: ALK vs HTZ Las reducciones de PA al final de la 12ª semana (periodo de monoterapia) fueron mayores con ALK 300 mg que con HTZ 25 mg (-17,4 / -12,2 vs -14,7 / -10,3 mmHg respectivamente; p< 0,001) Las reducciones de PA fueron mayores con ALK vs HTZ en la semana 26 (–20.3/–14.2 versus –18.6/–13.0 mm Hg; P<0.05) y también mayores al final de la 52 semana (–22.1/–16.0 versus – 21.2/–15.0 mm Hg; P<0.05). En cuanto a la seguridad el % de efectos adversos fue similar en ambos grupos La hipopotasamia fue más frecuente con HTZ (17,9% vs 0,9%; p< 0,0001) ALK vs HTZ Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren A 12-Month Randomized, Double-Blind Comparator Trial With Hydrochlorothiazide Schmieder RS, Thomas Ph, Guerediaga JP, Gorostidi M; Smith B, Weissbach N, Maboudian M, Botha J and Van Hein I Circulation. 2009;119:417-425. Combinación: aliskiren con ramipril ensayo aleatorizado y doble ciego en pacientes HTA con diabetes tipos 1 y 2. 282 pacientes fueron asignados a recibir aliskiren 150 mg, 4 semanas 278 pacientes recibieron ramipril 5 mg 4 semanas 277 pacientes la combinación de ambos 4 semanas Posteriormente se realizó una titulación forzada de ambos fármacos (aliskiren 300 mg/, ramipril 10 mg o aliskiren/ramipril 300/10 mg) durante 4 semanas más. Tras un total de 8 semanas, la combinación aliskiren/ramipril, en comparación con ambas monoterapias, redujo la PAD de forma más eficaz y también logró una mayor tasa de pacientes respondedores. En un subgrupo de 173 pacientes se investigó la PA mediante monitorización ambulatoria de 24 horas. La combinación de aliskiren/ramipril consiguió una mayor reducción de la PAD ambulatoria durante las 24 horas y en la fase diurna. Combinación aliskiren con IECAs (ramipril) Uresin Y, Taylor A, Kilo C, Tschope D, Santonastaso M, Ibram G, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater BP lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S82 [Abstract]. Taylor A, Tschope D, Kilo C, Ibram G, Fang H, Satlin A. Adding aliskiren to ramipril improves 24-hour blood pressure control compared to ramipril alone in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S81 [Abstract]. ALK Y PROTECCION ORGANOS DIANA ensayos clínicos para evaluar el efectos de aliskiren en la protección de órganos diana: AVOID (sobre la proteinuria en diabéticos) ALOFT (en insuficiencia cardiaca) ALLAY (en hipertrofia ventricular izquierda) AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) La nefropatía diabética es una afección renal progresiva e irreversible, caracterizada por el incremento de la PA, con microalbuminuria o proteinuria y disminución continua del filtrado glomerular. La nefropatía en los diabéticos tipo 2 aumenta de forma significativa el riesgo de muerte cardiovascular: 10 años tras el diagnóstico se duplica la mortalidad en pacientes con microalbuminuria comparados con los que no la presentan. la reducción de la albuminuria conlleva un enlentecimiento del deterioro de la función renal y de la progresión a insuficiencia renal terminal, así como una reducción de eventos cardiovasculares en diabéticos con nefropatía e hipertensión arterial AVOID estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego que incluyó a 599 pacientes hipertensos, diabéticos y con nefropatía (definida como cociente albúmina/creatinina en orina [cAC] > 300 mg/g ó > 200 mg/g en tratamiento con fármacos que bloquean el SRAA. El objetivo primario : reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses los objetivos secundarios: proporción de pacientes con reducción ≥ 50% del cAC al final del estudio, efecto del tratamiento en la tasa de excreción urinaria de albúmina (EUA) y filtrado glomerular estimado (FGE) y en la PA. AVOID periodo inicial abierto de 3 meses, se dio 100 mg de losartán, después fueron aleatorizados a la combinación con aliskiren (150 mg 3 meses y 300 mg otros 3 meses) o placebo. Los pacientes debían recibir terapia antihipertensiva óptima para alcanzar una cifra de presión arterial < 130/80 mmHg AVOID AVOID el tratamiento con ALK redujo el cociente albúmina/creatinina en orina en 20% comparado con placebo (p < 0,001) y, tras ajustar según los cambios en la PA, la reducción fue del 18% (p = 0,002) Al cabo de 12 semanas de tratamiento, 150 mg diarios de ALK habían logrado una reducción del 11% (p = 0,01) que alcanzó el 18% al final de las 24 semanas cuando los pacientes recibían 300 mg de ALK AVOID reducción ≥ 50% en el cociente albúmina/creatinina en el 24,7% de los pacientes que recibieron ALK comparado con el 12,5% de los asignados a placebo El deterioro de la función renal, medida por el filtrado glomerular estimado, al final de estudio fue menor con ALK que con placebo (2,4 ml/min/1,73 m2 frente a 3,8 ml/min/1,73 m2, respectivamente; p = 0,07). AVOID: conclusiones aliskiren parece tener un efecto nefroprotector independiente de su acción hipotensora en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía que ya están recibiendo un tratamiento (que ha demostrado importante protección de la función renal y una terapia antihipertensiva óptima). AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008 Jun 5; 358 (23): 2433-46 ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY) La HVI en la hipertensión arterial identifica a un grupo de hipertensos de elevado riesgo cardiovascular y su regresión se acompaña de una reducción de eventos clínicos. El efecto hipotensor de los diferentes agentes antihipertensivos se acompaña de cierto grado de regresión de la HVI por la simple reducción de la PA Algunos fármacos poseen un mayor efecto que el derivado de la disminución de las cifras de presión y, en análisis comparativos, los más eficaces son los que actúan bloqueando el SRAA ALLAY objetivo primario: conocer el efecto del ALK en la regresión de la HVI, evaluando si la combinación aliskiren-losartán era superior a losartán en monoterapia en la reducción de la HVI midiendo el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) mediante resonancia magnética (RM). ALLAY estudio doble ciego, se aleatorizó a 465 pacientes hipertensos, con un índice de masa corporal (IMC) > 25 y grosor de la pared ventricular izquierda en el ecocardiograma ≥ 1,3 cm duración 36 meses. ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY) ALLAY Se observaron reducciones de la PA en los tres grupos de tratamiento a lo largo de las 36 semanas de duración del estudio. La combinación aliskiren-losartán conllevó una mayor reducción de PA comparada con cada una de las monoterapias a lo largo del estudio Durante el estudio, los pacientes que no alcanzaban el objetivo de PA (< 140/90 mmHg y < 130/80 mmHg en sujetos con diabetes) recibían tratamiento concomitante con diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueadores alfa y/o vasodilatadores para alcanzar el objetivo. Este tratamiento minimizó las diferencias de PA entre los grupos. ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY) ALLAY (Aliskiren in Left VentriculAr HypertrophY) Verdecchia P, Angeli F, Pittavini L, Gattobigio R, Benemio G, Porcellati C. Regression of left ventricular hypertrophy and cardiovascular risk changes in hypertensive patients. Ital Heart J, 2004;5: 505-10 ALOFT (Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure) Hace más de dos décadas que se demostró el beneficio de bloquear el SRAA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, desde entonces continúa investigándose para conocer qué fármacos o qué combinación de fármacos que bloquean el SRAA son más eficaces en la reducción de la mortalidad y de los episodios de hospitalización por insuficiencia cardiaca ALOFT objetivo primario : evaluar la seguridad y la tolerancia de aliskiren (dosis 150 mg) añadido al tratamiento convencional en pacientes con HTA e insuficiencia cardiaca estable objetivos secundarios: efecto del aliskiren en BNP, NT-proBNP y aldosterona, función ventricular izquierda medida por ecocardiografía, mejora de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca y de la PA. Péptidos natriuréticos El péptido natriurético cerebral (brain natriuretic peptide, BNP) se almacena predominantemente en el miocardio ventricular y se libera cuando aumenta la presión diastólica del ventrículo. La distensión auricular y la sobrecarga de sodio, o ambas, facilitan la liberación al torrente circulatorio, del péptido natriurético auricular (ANP) Los niveles circulantes de los ANP y BNP aumentan en la insuficiencia cardíaca congestiva ALOFT pacientes de ambos sexos, hipertensos, con insuficiencia cardiaca que se hubieran mantenido en clase funcional estable durante el último mes (II-IV de la New York Heart Association), tratados con IECA o ARA-II y bloqueadores beta (excepto si tenían contraindicación) con concentraciones de BNP > 100 pg/ml. No hubo criterio de inclusión basado en la fracción de eyección. ALOFT 302 pacientes, de 9 países, fueron aleatorizados, tras 12 semanas, a recibir: tratamiento estándar para insuficiencia cardiaca + placebo, 12 semanas tratamiento estándar para IC + 150 mg de aliskiren, 12 semanas ALOFT Hubo diferencias significativas en la actividad de renina plasmática (ARP) Hubo diferencias significativas en las concentraciones de BNP y NT-proBNP y de excreción de aldosterona urinaria. No hubo diferencias entre ambos tratamientos respecto a cambios clínicos ni en las medidas ecocardiográficas de grosor o diámetros ventriculares y FEVI, pero el tratamiento con aliskiren se acompañó de una disminución del grado de insuficiencia mitral y de mejoría de parámetros de disfunción diastólica variables que permanecieron similares en ambos grupos fueron valores plasmáticos de aldosterona, la PAS y PAD, la frecuencia cardiaca, la calidad de vida, los marcadores inflamatorios plasmáticos y urinarios, y medidas de metabolismo hidrocarbonado. ALOFT aliskiren presenta una tolerancia similar a placebo cuando se administra, junto con el tratamiento convencional, a pacientes con insuficiencia cardiaca estable, incluso en los 101 pacientes (50 del grupo aliskiren y 51 del grupo placebo) que presentaban insuficiencia renal al inicio del estudio (FGE < 60 ml/min/1,73 m2) como se ha demostrado en un análisis post hoc Dadas las reducciones significativas de las concentraciones de BNP y NT-proBNP observadas, el tratamiento con aliskiren puede tener potencial para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca La determinación de BNP o NT-proBNP, no sólo como diagnóstico, sino también como monitorización del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, es una de las nuevas recomendaciones de las guías de práctica clínica de la European Society of Cardiology ante la evidencia de que la reducción de estos péptidos se acompaña de una mejoría pronóstica ALOFT (Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients With Symptomatic Heart Failure) Mc Murray J, Pitt B, Latini R, Maggioni A, Solomon S, Keefe D et al. For the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail, 2008; 1: 17-24 ¿Porqué mostrar interés en la inhibición de la renina ? Si el descenso de la PA asociado con la inhibición de la renina se parece al inducido por los inhibidores de ECA o los ARA II, muy bien estudiados y muy bien tolerados, el interés radica en su potencial para ofrecer una mayor eficacia a nivel tisular: la protección tisular. inhibición de la renina: su futuro al lado del SRAA sistémico existen diversos órganos y tejidos que tienen capacidad de sintetizar Ag II (sistema autocrino/paracrino) uno de esos tejidos en los que se ha logrado identificar todos los componentes del SRAA han sido las lesiones de la ateroesclerosis. inhibición de la renina: su futuro La protección tisular es decisiva para cambiar la evolución natural de la enfermedad. Hay motivos convincentes para esperar que la inhibición directa de la renina aporte una mejor protección tisular que el bloqueo del SRAA producido por IECAs y ARA II. Bloqueo del SRAA hoy se considera que los SRAA tisulares pueden ser más importantes en la enfermedad cardiovascular por lo que su inhibición sería decisiva para evitar el daño en los órganos diana que puede producirse por la A-II sintetizada por vías distintas de la ECA, como se ha demostrado, por ejemplo, en el riñón La existencia de este fenómeno aporta argumentos a favor de los IDR frente a los IECA puesto que aliskiren evita la formación de A-II desde el primer paso de su síntesis y, con ello, el fenómeno de escape la reducción de la ARP por aliskiren es también un argumento a favor. PROGRAMA ASPIRE HIGHER diferentes ensayos clínicos para evaluar la eficacia de aliskiren, más allá de su acción antihipertensiva, en la protección cardiovascular y renal. Incluye 14 estudios, que evaluarán aproximadamente a 35.000 pacientes, lo que lo convierte en el más amplio proyecto de investigación clínica con objetivos cardiorrenales. Se divide en 4 grandes áreas: morbi-mortalidad cardiorrenal, cardioprotección, nefroprotección e hipertensión arterial SRAA/HTA: FARMACOS DISPONIBLES Los fármacos que inhiben el SRAA han demostrado su eficacia en el tratamiento de la HTA, la isquemia coronaria, la insuficiencia cardiaca o la nefropatía diabética y son de elección en las estrategias terapéuticas para reducir el riesgo cardiovascular. Hasta ahora había dos posibilidades para inhibir el SRA, impedir la formación de Ang-II con los inhibidores de la ECA (IECA) o antagonizar su unión al receptor mediante los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II (ARA-II) SRAA/HTA: FARMACOS DISPONIBLES No parece haber diferencias entre IECAs y ARA II en cuanto a su capacidad para reducir morbimortalidad cardiovascular El doble bloqueo SRAA que provocan IECAs y ARA II puede ser peligroso (hipotensión, sincopes, hiperpotasemia)-estudio ONTARGET-- y tiene unas indicaciones muy limitadas (insuf. cardiaca no controlable con uno u otro fármaco aisladamente) SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR ALK en monoterapia o en combinación con ARA-II, ha demostrado seguridad y tolerancia en hipertensos con HVI , hipertensos con nefropatía diabética e hipertensos con disfunción ventricular, este tipo de pacientes suelen tener más de 55 años de edad (generalmente >65 años) y suponen el grueso de nuestras consultas SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR ALK ofrece una potente reducción de la presión arterial (más allá de las 24 h), en asociación con diuréticos tiacídicos (HTZ) o calcioantagonistas dihidropiridínicos. ALK combinado con otros fármacos antihipertensivos aumenta su eficacia sin incrementar los efectos adversos e incluso puede reducir la tos inducida por IECA y el edema maleolar relacionado con el uso de calcioantagonistas dihidropiridínicos SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR ALK inhibe el SRAA en su inicio y, a diferencia de los IECA y ARA II, disminuye la ARP por lo que puede presentar ventajas sobre ellos en cuanto a reducir morbilidad cardiovascular su efecto sobre la ARP se produce también cuando se administra con otros antihipertensivos que la elevan en monoterapia, como hidroclorotiazida, IECAS (ramipril) o ARA II (valsartán) SRAA/HTA: NUEVAS POSIBILIDADES CON IDR ALK tiene utilidad en hipertensos menores de 55 años, en los que el SRAA está hiperactivado ALK útil en los sujetos HTA de raza negra donde el SRAA está también hiperactivado ALK útil en el tratamiento de la HTA-S en ancianos HTA en ancianos es escaso el control de las cifras de PA prevalencia el 65% en los > 60 años continuamos lejos de alcanzar los objetivos recomendados HTA en ancianos: estudio PRESCAP recoge datos de casi 6.000 pacientes hipertensos ≥ 65 años, atendidos en consultas de atención primaria. el 33% estaba bien controlado, lo que supone una cifra bastante superior a la de estudios previos, pero descendía al 10% al analizar a los hipertensos diabéticos. HTA en ancianos: estudio PRESCAP Las variables asociadas con el mal control: presencia de diabetes mellitus consumo de alcohol tabaquismo tratamiento farmacológico insuficiente (>50% utilizaba solo monoterapia) demasiada «tolerancia» médica ( tan solo se modificó el tratamiento en el 17% de los pacientes que no alcanzaban el objetivo previsto--- supone discreta mejoría respecto a registros previos, que se cambiaba sólo en el 12% de los casos--). Aliskiren en ancianos: AGELESS el bloqueo indirecto del SRAA por IECAs ha mostrado ser efectivo en reducir la PA en el paciente anciano hipertenso. los beneficios de la inhibición directa de la renina no han sido ampliamente estudiados en este grupo etario Aliskiren en ancianos: AGELESS The primary aim was to demonstrate noninferiority between the aliskiren and ACE-I, ramipril on the change from baseline in systolic BP (SBP) after 12 weeks of treatment with monotherapy among patients >65 years of age. If non-inferiority was demonstrated, then an analysis for superiority of aliskiren compared with ramipril would be conducted. The secondary aim was to compare aliskiren-based therapy to ramipril-based therapy after 36 w on SBP. Aliskiren en ancianos: AGELESS in this double-blind parallel multi-center study, hypertensive patients with an age> 65 years with a SBP >160 mmHg either untreated or after a wash-out period were randomized either to aliskiren 150 mg/day or ramipril 5 mg/day for 4 w. If SBP was not at goal at 4 w (< 140 mmHg), study medication doses were doubled to aliskerin 300 mg/day or ramipril 10 mg/day and SBP was evaluated at 12 w. If SBP was not at goal (<140 mmHg), HCTZ (12.5 a 25mg/day) followed by amlodipine (5 a 10mg/day) regimen were added and SBP was evaluated at 36 w. In the aliskiren group, 457 patients with a mean age of 72.0 years, (51 % females) and in the ramipril group 444 patients with a mean age of 72.2 years, (53 % females) were enrolled. Patients >75 years of age made up 32.5% of the total population. Aliskiren en ancianos: AGELESS en el anciano con HTA-S la monoterapia con ALK provee mayor reducción que ramipril tras 12 semanas de terapia (con buena tolerancia). Después de 36 semanas monoterapia con ALK produce similar eficacia reductora de la PAS que la pauta de ramipril. Existen similares efectos adversos en ambos fármacos. Estudio AGELESS Duprez DA, Davis P, Botha J The AGELESS Study: The Effect of Aliskiren vs Ramipril Alone or in Combination with Hydrochlorothiazide and Amlodipine in Patients >65 Years of Age with Systolic Hypertension Circulation. 2008;118:S-886;S-887. Aliskiren en ancianos También para ancianos va dirigido el APOLLO, de prevención cardiovascular primaria y secundaria, con el objetivo secundario de valorar el deterioro de la capacidad funcional y cognitiva.