Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 48.053 AVANCES EN PSICOFARMACOLOGÍA Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos L. Pachecoa, M. Aragüesb, P. Maloa, M. Prietoc, E. Aragüesa y M. Etxebestea aServicio Extrahospitalario de Salud Mental. Servicio Vasco de Salud-Osakidetza. Bilbao. de Psiquiatría. Hospital Doce de Octubre. Madrid. cFacultad de Medicina. Universidad de Navarra. bServicio INTRODUCCIÓN Hace ya muchos años que se viene cuestionando si los fármacos antidepresivos generan un síndrome de dependencia cuando se interrumpe el tratamiento, bien porque se procede a su retirada o bien porque el paciente cesa el mismo, hipótesis que se discute desde, prácticamente, la aparición de los antidepresivos tricíclicos en el mercado1. Sin embargo, desde la llegada de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y derivados de los mismos, la cuestión ha resurgido con un auge espectacular2,3, ya que si bien era un problema clínico conocido, su manejo no había planteado tantos problemas como lo hace en la actualidad4. Es evidente que con muchos de los fármacos tipo ISRS existe una serie de síntomas cuando se interrumpe su uso o –en muchas ocasiones– simplemente cuando se disminuye la dosificación del fármaco, aunque éste no se haya suprimido5-8. Algunos autores han denominado este fenómeno, por consenso, “síndrome de discontinuación (SDI)”2-4. Queda por dilucidar si realmente nos encontramos ante una serie de síntomas que son atribuibles a la “discontinuación” del fármaco o si estamos ante un fenómeno de “abstinencia”, en el sentido que damos a este término cuando lo empleamos para referirnos a otras sustancias de uso psiquiátrico (p. ej., las benzodiazepinas) o, incluso, si dicho estado es similar al causado por la discontinuación de sustancias tóxicas (alcohol, heroína, cocaína, etc.), que es donde los términos “dependencia” y “abstinencia” han adquirido un uso más popular y extendido. Nuestra opinión y la de otros autores2,8 es que las situaciones mencionadas no son iguales, y aunque los síntomas derivados de la discontinuación de los ISRS pueden ser, a veces, muy molestos y graves para los pacientes, creemos que, en general, no son equiparables con los cuadros de abstinencia descritos para la mayoría de las sustancias tóxicas, ni para la Correspondencia: Dr. Luis Pacheco Yáñez. Servicio Extrahospitalario de Salud Mental. Pl. del Bombero Echániz, s/n. 48010 Bilbao. Correo electrónico: lpy@euskalnet.net. mayoría de las benzodiazepinas. Nosotros estaríamos de acuerdo en que algunos de los síntomas, tras la disminución del antidepresivo, pueden interpretarse como una “abstinencia”, aunque entendemos que esto no es suficiente, al menos de manera general, para catalogar el cuadro como un “síndrome de dependencia”. Además, y aunque el SDI haya sido descrito prácticamente con todos los ISRS, es cierto que la máxima frecuencia y la gravedad de los síntomas están en relación con dos de ellos: paroxetina y venlafaxina4,8. Al margen de esto, hay que considerar que el uso de ISRS no ha sido asociado, en general, a la aparición del fenómeno de “tolerancia”, al craving ni la pérdida del control para consumir la sustancia8; estos fenómenos han sido descritos como necesarios en la génesis del síndrome de dependencia, al menos en la acepción clásica del término. Finalmente, también debe señalarse que no todos los pacientes en los que se procede a la discontinuación del antidepresivo, aunque sea de manera brusca, presentan el SDI. Sin embargo, otros autores, como Ibáñez Rojo9, en una interesante actualización bibliográfica sobre el tema, consideran que, aunque se utilicen términos como “discontinuación” o “retirada”, se trataría en realidad de síntomas de “abstinencia”, desde el punto de vista farmacológico. En esta interesante polémica este autor analiza un extenso trabajo de Medawar10, el cual agrupa una pormenorizada relación de muchos cuadros de discontinuación/abstinencia relacionados con los nuevos antidepresivos; centrando sus observaciones en el criterio de “abstinencia” y la relación del mismo con el concepto de “dependencia física”. La cuestión no es baladí, y deben considerarse, en relación con esto, tanto los síndromes aparecidos en lactantes de madres que tomaban ISRS11 como los graves síntomas descritos en algún caso de supresión brusca de los ISRS. A este respecto, también queremos llamar la atención sobre el hecho de que a veces se comunican síntomas que parecen atribuibles al SDI12 y que luego resulta cuestionable si los mismos no son debidos a una dosis elevada del producto, en lugar de a su supresión13, aunque de esto nos ocuparemos posteriormente. Psiq Biol 2002;9(3):133-41 133 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos Por tanto, y como señalábamos al principio, creemos que el problema no está aún resuelto de una manera satisfactoria ni por los que sostenemos que se trata de un “síndrome de discontinuación”, ni por los que afirman que se trata de un “síndrome de dependencia”. Además, en la bibliografía utilizada para este trabajo puede observarse que se emplean, a veces indistintamente, los términos “abstinencia”, “discontinuación” y “retirada”, para referirse al mismo fenómeno, con lo cual el tema nos parece aún más complicado. A este respecto y en nuestro país, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos14 aconseja utilizar los términos “síndrome de retirada” en lugar de “reacciones por discontinuación”, pero indica que “debe aclararse que las reacciones del síndrome de retirada son insuficientes, por ellas mismas, para ocasionar dependencia”. Sin embargo, personalmente nos parece más apropiada la denominación de “síndrome de interrupción terapéutica”, usada por Padín15, con la salvedad de que no siempre se deja de tomar el producto o se disminuye su dosis por prescripción terapéutica. SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN CON LOS ISRS (SDI) López-Muñoz et al8 y Pérez de los Cobos et al1 nos recuerdan que, hace muchos años, se ha descrito en la bibliografía mundial una serie de síntomas asociados a la retirada de los antidepresivos clásicos. Estos síntomas aparecen prácticamente de igual manera con los ISRS, aunque en este grupo de antidepresivos también surge un cortejo sintomatológico nuevo que no suele aparecer con aquéllos, y que ha sido agrupado en tres categorías: alteraciones del equilibrio (vértigos, ataxia, etc.); alteraciones sensoriales (parestesias, sensaciones de shock eléctrico, etc.) y comportamientos impulsivos (ideaciones suicidas, etc.)3,8. Sintetizando, las directrices del Equipo de Consenso sobre la Discontinuación2 y las aportaciones de otros autores3,4,6,8, el SDI consistiría en un conjunto de síntomas “somáticos” y “psicológicos” que se desarrollan normalmente entre las 24 y 72 h tras la supresión o disminución de la dosis de los ISRS (aunque en el caso de la fluoxetina puede aparecer incluso semanas después) y que perduran, como promedio, unos 7-14 días. Las características distintivas de este síndrome son: – No es atribuible a otras causas. – Se desarrolla después de la retirada repentina de los ISRS, por un incumplimiento del tratamiento o, con menor frecuencia, por una disminución de la dosis del ISRS. 134 Psiq Biol 2002;9(3):133-41 – Generalmente, los síntomas son de carácter leve y corta duración pero, en ocasiones, pueden resultar angustiosos para el paciente, y motivar una atención urgente. – Puede revertir mediante la reinstauración de la medicación original u otra farmacológicamente similar. Esto lleva a veces a confundir el SDI con una recaída del proceso previo, ya que el paciente mejora al reintroducir el fármaco. – Se minimiza su presentación si se realiza una reducción progresiva y lenta (a veces de manera extrema) del antidepresivo, o bien si se emplea una sustitución por otro agente antidepresivo del mismo grupo farmacológico de vida media más prolongada. – No existe un tratamiento farmacológico específico para los síntomas de discontinuación, una vez que éstos han aparecido, y su abordaje, en este sentido, es meramente sintomático y generalmente muy poco eficaz. La mayoría de los síntomas asociados con el SDI es de índole “somática”; se pueden agrupar en cinco categorías: 1. Alteraciones del equilibrio (desvanecimientos, vértigos, ataxia, etc.). 2. Síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas, etc.). 3. Síntomas seudogripales (fatiga, letargia, mialgias, escalofríos, rinorrea, cefaleas, etc.). 4. Alteraciones sensoriales (parestesias, sensación de shock eléctrico, sensaciones displacenteras en la región occipital, etc.). 5. Alteraciones del sueño (ensoñaciones excesivas y a menudo terroríficas, insomnio, somnolencia, etc.). De todos estos síntomas, parece que el “vértigo” es el más frecuentemente descrito y se exacerba con los movimientos4,7. Suele ser descrito por los pacientes como una “sensación de estar flotando” o con expresiones similares. En cuanto a los síntomas denominados “psicológicos”, los principales son: – Ansiedad. – Agitación. – Crisis de llanto. – Irritabilidad. Aunque también se han descrito otros muchos, como hiperactividad, despersonalización, disminución del estado de ánimo, amnesia, confusión, disminución de la concentración, enlentecimiento del pensamiento e, incluso, graves trastornos de conducta, como agresividad e impulsividad (pensamientos suicidas y homicidas, robos en tiendas, etc.)4. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos La reacción de los pacientes ante los síntomas es variable. Algunos no les conceden importancia, no los relacionan con la medicación o bien los confunden con procesos gripales (o similares) y esperan a que desaparezcan de manera espontánea. Es en consultas sucesivas cuando nos describen los síntomas y podemos ser conscientes de la existencia del cuadro. Otros pacientes –y a veces también sus médicos– interpretan los síntomas como una reactivación del proceso psiquiátrico de base; en ocasiones esto conlleva una paradójica mayor adhesión al tratamiento, en el convencimiento de que aún es pronto para retirar el antidepresivo. Finalmente, existe un síndrome de discontinuación que merece una mención especial, aunque su presentación es relativamente poco frecuente. Nos referimos al que puede aparecer en recién nacidos cuyas madres han seguido tratamiento con ISRS. Estos síntomas neonatales están descritos con el uso de antidepresivos heterocíclicos, pero también se han comunicado casos con los ISRS11. ANTIDEPRESIVOS IMPLICADOS EN EL SDI Creemos que no es posible definir un síndrome de discontinuación específico para cada uno de los nuevos antidepresivos existentes en el mercado. Ni siquiera se han consensuado unos criterios de cuantificación, incluyentes y excluyentes, para delimitar un SDI general, a pesar de las valiosas sugerencias de algunos autores16. Es decir, tenemos descritos los síntomas que más comúnmente aparecen en el SDI, pero no existe un número mínimo de síntomas que definan el cuadro, de manera que habrá pacientes que presenten sólo un síntoma y habrá otros que presenten múltiples. Tampoco el SDI se presenta en todos los pacientes, y aunque el cuadro ha sido descrito, prácticamente, con todos los nuevos antidepresivos, es cierto que en el caso de la venlafaxina y la paroxetina su frecuencia de aparición es superior al resto de los antidepresivos3,4,8,17. Y aunque se lleva tiempo trabajando sobre grupos amplios de pacientes con diversos estudios controlados18,19, aún no es posible contestar a muchas cuestiones sobre el SDI. Por ejemplo: ¿se correlaciona la dosis de los antidepresivos con el riesgo de SDI?, ¿difieren el número y gravedad de los síntomas en pacientes con trastornos específicos?, ¿influye el tiempo de tratamiento con un antidepresivo en la aparición de SDI?, etc.2. La mayoría de los estudios que han implicado a los antidepresivos con los SDI se han basado en comunicaciones breves a propósito de varios casos, en la recopilación de éstos en las bases de datos psiquiátricas de ma- yor difusión internacional (MEDLINE, PSYCHLIST, etc.), o bien en la notificación de casos a los registros de farmacovigilancia8. Sin embargo, el desconocimiento del uso de estos fármacos en relación con el número de pacientes (p. ej., número de casos de SDI por cada millón de prescripciones de un antidepresivo concreto) y el hecho de que continuamente estén apareciendo antidepresivos en el mercado –por tanto, deben pasar aún muchos años para que las prescripciones entre ellos se igualen–, hacen que por el momento las valoraciones sobre este tema sean meramente aproximativas. No obstante, es evidente que hay unos antidepresivos más implicados que otros en el SDI. Nosotros, tras el estudio de las referencias comentadas y basándonos en nuestra propia experiencia 4,20, hemos querido representar de un modo esquemático la frecuencia e intensidad de los síntomas del SDI de la siguiente manera: Grupo A. Antidepresivos muy comúnmente implicados en el SDI, cuyo uso implicaría la aparición del SDI en la mayoría de los pacientes tratados, siendo graves la mayoría de sus síntomas. Los representantes serían: paroxetina y venlafaxina. Grupo B. Antidepresivos medianamente implicados en el SDI, cuyo uso implicaría la aparición de SDI en un moderado porcentaje de pacientes tratados, o bien sus síntomas serían, generalmente, de mediana gravedad. En este grupo se incluirían: sertralina, fluvoxamina, citalopram, mirtazapina, nefazodona y fluoxetina. Grupo C. Antidepresivos escasamente implicados en el SDI, cuyo uso implicaría una escasa aparición de SDI en los pacientes tratados, o bien sus síntomas son, salvo excepciones, leves. Se trataría de fármacos que aún no han sido implicados, de manera significativa, en la aparición de SDI o bien sus síntomas no son generalmente relevantes. Debe tenerse en cuenta, como ya se ha mencionado, que quizá la no implicación en el SDI esté relacionada con el escaso tiempo o frecuencia de uso de estos fármacos y, por tanto, se trataría de cohortes relativamente pequeñas de pacientes, en relación con otros antidepresivos. Los fármacos serían: moclobemida y reboxetina. Insistimos que lo anteriormente descrito es una sinopsis, básicamente, de nuestra experiencia clínica y, por ello, sujeta a una continua revisión; debe ser interpretada, por tanto, con una cierta prudencia. En modo alguno tiene fines estadísticos ni significativos. Además, el hecho de que un antidepresivo esté implicado en una frecuencia determinada de comunicaciones no significa que este dato tenga siempre la misma importancia clínica que otro de su grupo. Es decir, no puede ser considerada igual la comunicación de abstinencia neonatal en recién nacidos de madres que toman antidepresivos11, Psiq Biol 2002;9(3):133-41 135 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos a pesar de que la frecuencia de comunicación de esta situación es relativamente baja, que la presencia en un paciente adulto de “mareos” cuando se le retira el fármaco; sin embargo, la frecuencia de comunicación de este episodio es una de las más elevadas2. Para conocer la verdadera relevancia e implicación de los diversos antidepresivos en el SDI se necesitan muchos más años de utilización y estudios de los mismos, cosa que, por el momento, no se ha realizado. Asimismo, el hecho de que no exista aún una categorización jerárquica adecuada de los síntomas del SDI puede hacer que algunos de los síntomas que serían propios del síndrome no fuesen reconocidos como tales por el paciente o por su médico, y por tanto no fuesen comunicados. PAUTAS DE DISCONTINUACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS PARA MINIMIZAR EL RIESGO DE SDI Normas generales La primera pauta sería, lógicamente, un mayor conocimiento del SDI por parte de los profesionales médicos, incluyendo a los médicos de atención primaria ya que, quizá, sean a ellos a quienes primero consulte el paciente. Sería interesante, a este respecto, interrogar al paciente sobre el cumplimiento farmacológico ante cualquier empeoramiento brusco de su estado, especialmente si padece síntomas compatibles con el SDI y no se le ha indicado que disminuya el antidepresivo. La segunda actuación consistiría en informar al paciente de la posibilidad de que se presente el SDI. En este sentido, el Equipo de Consenso2 considera que los mensajes educativos y las estrategias clínicas dirigidas al paciente, a fin de mejorar el cumplimiento, tienden a disminuir el SDI. Ello implica explicar a los pacientes, de una manera razonable, la importancia de no suprimir nunca el tratamiento de forma abrupta y seguir las pautas de discontinuación prescritas. En tercer lugar, debe insistirse en la necesidad de proceder a la disminución del antidepresivo de la forma más lenta que sea posible3,4,8,20, especialmente en los casos de la paroxetina y la venlafaxina, siempre que el estado clínico del paciente lo permita. Evidentemente, si se debe retirar el tratamiento por un problema de intolerancia al fármaco o por falta de eficacia y/o de notable empeoramiento depresivo, será necesario actuar de una forma más rápida, a pesar de incrementar el riesgo del síndrome de discontinuación. En ocasiones, especialmente con los antidepresivos menos implicados en el SDI –pero también con los otros dos, si el paciente se encuentra tomando dosis altas de los mismos–, creemos que se puede proceder a una re136 Psiq Biol 2002;9(3):133-41 ducción más rápida del fármaco en una primera fase (en menos tiempo, o bien en la dosis), hasta aproximadamente el 50% de la cantidad que esté tomando y nunca sobrepasando la dosis mínima eficaz habitual del fármaco. Posteriormente, la reducción debe ser mucho más lenta. Por ejemplo, en un paciente que esté tomando 50 mg al día de paroxetina, se puede reducir 10 mg/semana, hasta alcanzar dosis de 20 mg al día, y a partir de esta dosis la reducción debe ser muy lenta. Existe, teóricamente, más riesgo de SDI con este proceder, pero no lo hemos apreciado de una manera relevante en nuestra práctica clínica. Finalmente, debemos señalar que cuando se trata de sustituir de forma rápida un antidepresivo por otro, en ocasiones procedemos a mezclar ambos, lo cual disminuye el riesgo de SDI, pero procurando introducir el nuevo fármaco a dosis muy bajas –mientras reducimos el primero–, con objeto de minimizar el riesgo de presentación de un síndrome serotoninérgico si juntamos dos antidepresivos de este perfil20. Hay que señalar que una de las características del SDI es que, en teoría, puede revertir con el uso de otro antidepresivo ISRS4. Creemos que esta posibilidad no siempre alcanza el éxito esperado y los resultados al respecto son contradictorios 6,7 . Sin embargo, es una opción que se puede ensayar, si no deseamos reintroducir el antidepresivo causante del SDI. A este respecto, una de las pautas que, en nuestra opinión, tendría más lógica sería el uso de fluoxetina ya que, tanto por su larga vida media como por su presentación líquida, nos resulta el ISRS más manejable y menos problemático en el síndrome de discontinuación. Normas específicas para cada antidepresivo A continuación presentaremos una serie de pautas relativas a cada uno de los antidepresivos implicados en el SDI. Estas pautas se basan, fundamentalmente, en nuestra experiencia clínica y el consenso de nuestro grupo de trabajo con pacientes ambulatorios. Entendemos que los pacientes hospitalizados tienen otras consideraciones y, además, no forman parte de nuestro ámbito de actuación. Paroxetina Es uno de los dos antidepresivos más implicados en el síndrome de discontinuación y el fármaco con el que tenemos más experiencia en todo lo relativo al SDI4,5. Al principio recomendábamos unas pautas que, aunque lentas, no eran suficientes, a la vista de la evolución de los pacientes, para evitar el síndrome de discontinuación, si bien su aparición era notablemente menor respecto a una disminución rápida del fármaco. Con posterioridad, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos hemos ido ensayando otras pautas de disminución de la paroxetina20,21 que nos han dado mejor resultado, aunque es cierto que no se ha podido evitar la aparición de la discontinuación en todos los casos. No obstante, con la pauta actual es mucho más raro que se presente el cuadro y, por ello, nos estamos planteando ensayar ahora una forma más lenta aún, en el tiempo, para comprobar sus resultados. Respecto a la paroxetina, encontramos una gran dificultad, que creemos se podría solventar si el fármaco se presentase lo más ranurado posible, en fracciones no ya de 5 mg sino de 2,5 mg. Con la presentación actual del producto, sólo podemos llegar –y eso con gran esfuerzo por parte del paciente, ya que debe partirlo cuidadosamente con un cuchillo– a una disminución máxima de 5 mg. Por ello, consideramos que sería muy interesante que la empresa farmacéutica se plantease reintroducir el producto (ya que no dudamos de que es uno de los mejores antidepresivos que actualmente existe en el mercado) con una nueva presentación (p. ej., en envases de 10 mg por pastilla, adecuada a la ranuración que proponemos). Incluso lo deseable y suficiente, según nuestro criterio, sería la presentación liquida del fármaco, que parece existir ya en los EE.UU., con lo cual la dosis se podría ir reduciendo a razón de 1 mg, tal y como puede hacerse, por ejemplo, con la fluoxetina. Decimos que parece existir dicha presentación porque aunque no hemos recibido aún ninguna notificación al respecto de la casa fabricante, hemos encontrado en Internet varias bases de datos específicas para la discontinuación de paroxetina22 –lo que da una idea de la magnitud del problema– donde, al margen de multitud de referencias y enlaces, se aportan soluciones concretas para disminuir el SDI del fármaco. Entre las muchas que encontramos, una remite a la página principal del producto por parte de la empresa fabricante (GSK), actualizada a enero de 2002, y en la que se informa de que existe (al menos en los EE.UU.) una presentación líquida de este antidepresivo, en la cual cada 5 ml del líquido equivalen a 10 mg de paroxetina. Nuestra pauta actual de disminución de la paroxetina consiste en reducir la dosis un máximo de 5 mg. Sin embargo, y tras varias experiencias, dicha disminución la alternamos de la manera que exponemos a continuación, tomando como ejemplo un paciente que se encuentre en tratamiento con una dosis de 20 mg/día. Si el paciente estuviese tomando una dosis mayor, se puede proceder de la misma forma, aunque con las referencias de las dosis que esté tomando, o bien, y hasta llegar a 20 mg/día, hacerlo de una manera más rápida, como se ha apuntado en el apartado anterior: – Durante 20 días tomar un día 20 mg y al día siguiente 15 mg. Esta alternancia mantenerla los 20 días. – Durante otros 20 días tomar, a diario, 15 mg. – Durante otros 20 días tomar un día 15 mg y otro día 10 mg. – Durante otros 20 días tomar, a diario, 10 mg. – Durante otros 20 días tomar un día 10 mg y otro día 5 mg. – Durante otros 20 días tomar, a diario, 5 mg. – Durante otros 20 días tomar un día 5 mg y otro día nada. – Suspender el producto. Entendemos que este proceder no es muy congruente con la farmacocinética y la farmacodinamia de la paroxetina pero, en nuestra experiencia clínica, es la forma que mejores resultados nos ha dado, si bien es cierto que en algunos pacientes continúa presentándose el síndrome de discontinuación. Es evidente, como hemos señalado con anterioridad, que sólo es posible aplicar esta pauta cuando procedemos a retirar el fármaco en pacientes que han evolucionado favorablemente tras un período de mantenimiento con paroxetina y van a dejar de tomar el fármaco. Obviamente, y por los casi 5 meses que puede tardarse en su supresión, no es factible realizarla cuando queremos sustituir la paroxetina por otro antidepresivo o suspender aquélla de manera rápida. Otros autores23 aconsejan reducir la paroxetina a razón de 10 mg/2 semanas, hasta llegar a una dosis de 10 mg/día, y a partir de ahí, bajar 5 mg/2 semanas. Nosotros, con anterioridad, hemos hecho intentos similares4,5, e incluso más lentos21; aunque se reduce la frecuencia del SDI –comparándola, por ejemplo, con una reducción de 10 mg/2 semanas–, hemos seguido teniendo problemas de discontinuación en algunos pacientes. Venlafaxina La norma general, respecto al descenso lo más lentamente posible de la dosis, es la misma para todos los antidepresivos, aunque esto debe ser remarcado especialmente para los fármacos más implicados en el SDI y la venlafaxina es uno de ellos4,8,24. Nosotros, siempre que el descenso paulatino sea posible, utilizamos la siguiente forma de discontinuar este antidepresivo: – Hasta 150 mg/día, reducimos a razón de 37,5 mg/12 semanas (es decir, media pastilla de 75 mg), aunque, en ocasiones, debemos proceder más lentamente por la aparición del SDI. – A partir de esa dosis y con el envase de 37,5 mg, aconsejamos reducir 18,75 mg (es decir, media pastilla) cada 2 semanas. A pesar de todo, encontramos una alta frecuencia de SDI en la discontinuación de este antidepresivo. En nuestra experiencia20, la forma retard del producto no contribuye a minimizar el riesgo de SDI y procedemos a Psiq Biol 2002;9(3):133-41 137 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos reducirla de igual manera que en la forma simple, combinando las dos presentaciones del fármaco. Skaehill et al23 proponen reducir este antidepresivo a razón de 25 mg/2 semanas, hasta llegar a una dosis de tratamiento de 25 mg/día. A partir de ahí, reducir 12,5 mg/2 semanas. Nos parece una propuesta razonable y más lenta que la que nosotros utilizamos habitualmente. El único inconveniente que advertimos es que, en nuestro país, para poder proceder a una reducción de 12,5 mg, necesitamos usar siempre una de las dos presentaciones de venlafaxina que existen en el mercado, ya que con la otra no es posible. Solo sería factible –y, como en el caso de la paroxetina, con gran esfuerzo por parte del paciente– con la presentación redonda de la pastilla, partiendo el comprimido de 50 mg en cuatro partes, pero resultaría muy difícil con la presentación alargada del fármaco. De la misma manera que hemos señalado para la paroxetina, estos problemas podrían minimizarse en extremo si se presentase una formulación líquida del producto, la cual permitiría una disminución muy lenta del fármaco. Sertralina La pauta general que seguimos es la reducción de 25 mg del fármaco, cada 2 semanas. A pesar de que en la bibliografía está descrito el SDI con éste fármaco 6-8, nuestra experiencia al respecto es que no es excesivamente frecuente. Los únicos autores que hemos encontrado que proporcionan formas específicas de reducir cada fármaco23 aconsejan, respecto a la sertralina, la reducción de 25 mg/2 semanas, hasta llegar a la dosis de 25 mg/día y, desde ahí, bajar 12,5 mg/2 semanas. En nuestro país, Padín et al6 parecen obtener un buen resultado en un caso de SDI con sertralina, el cual remitió con una reducción final que mantenía 25 mg/día del fármaco durante 15 días y posteriormente la misma dosis a días alternos durante una semana. Sin embargo, Salvador-Carulla et al7, en otro caso de SDI con este fármaco, mantuvieron 25 mg cada 48 h, durante 2 meses, antes de suprimir el producto, y el paciente presentó “calambrazos eléctricos” en ambos brazos a los 2 días de abandonar el antidepresivo, cesando los síntomas de manera espontánea a los 15 días. Fluvoxamina Nuestra experiencia más llamativa con SDI al respecto de la fluvoxamina es, quizá, la común presentación de insomnio y ansiedad cuando procedemos a su disminución. Sin embargo, creemos que al ser un ISRS con alta potencia sedante y su prescripción habitual nocturna (por tanto, fácilmente inductora del sueño), dicho síntoma estaría más en relación con la disminución del componente hipnótico-sedante del fármaco que con un SDI, propiamente dicho. Hirose25 describe síntomas de in138 Psiq Biol 2002;9(3):133-41 quietud y desasosiego tras la discontinuación brusca del fármaco y la desaparición del cuadro tras la reinstauración del producto, mientras que Padín et al6 encuentran mareos, náuseas y otros síntomas abigarrados, que remiten al reintroducir otro ISRS, concretamente sertralina. Siguiendo la norma general de disminución lenta de estos fármacos, aconsejamos –siempre que sea posible– una reducción de 25 mg cada 2 semanas. Otros autores23 recomiendan bajar 25 mg/2 semanas, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 25 mg/día y a partir de esta dosis, reducir 12,5 mg/2 semanas. Citalopram Al igual que sucede con la sertralina, en nuestra práctica diaria no nos resulta especialmente común encontrarnos con el SDI asociado a citalopram, cuando lo usamos a dosis de 20 mg/día, aunque el mismo haya sido descrito por varios autores8,26. Sin embargo, tras aparecer en el mercado la presentación monodosis de 30 mg y aventurarnos a usar dosificaciones más altas, sí que hemos encontrado una mayor frecuencia de SDI, sobre todo si procedíamos a una reducción rápida, que consistía en bajar 10 mg/semana el producto. Es decir, nos parece haber encontrado más SDI cuando el paciente se encuentra tomando dosis en torno a 60 mg/día y procedíamos a reducir el fármaco, bajando 10 mg/semana, hasta los 20 mg, que cuando se encontraba tomando 20 mg/día y le reducíamos a 10 mg. Probablemente, esta observación sea irrelevante, en términos generales, de la frecuencia del SDI y sea más fruto de la casualidad. Sin embargo, a raíz de estas apreciaciones –y globalmente del aumento de las observaciones del SDI con todos los nuevos antidepresivos– nuestro proceder en la reducción de dosis es extremadamente cauto, en general. De esta manera, y en el caso del citalopram, hemos tenido pacientes que tomaban 40-60 mg/día del fármaco y a los cuales la dosis se les ha ido disminuyendo a razón de 5 mg/1-2 semanas, combinando los envases de 30 y 20 mg, hasta poder suprimir el fármaco sin que se presente el SDI. En general, solemos proceder a bajar la dosis a razón de 10 mg/2 semanas, sin problemas relevantes, pero hay casos en los que ha tenido que hacerse de 5 en 5 mg (con la combinación de envases referida) y al llegar al mantenimiento de 10 mg/día, indicar el fraccionamiento de esa media pastilla en dos partes. A propósito del citalopram, Cuenca et al, en sus dos extensas revisiones sobre el SDI3,8, señalan que los datos del síndrome de discontinuación de este fármaco podrían no ser significativos, quizá debido a la todavía baja utilización del producto o a su tardía comercialización en los países donde mayoritariamente se realizan estudios sobre el SDI, como los Estados Unidos. Los mencionados autores han revisado la bibliografía sobre el te- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos ma y han encontrado estimaciones teóricas sobre el citalopram que lo situarían como uno de los ISRS más implicados en el SDI, a pesar de las escasas publicaciones al respecto; de manera que si se tomase como referencia el número de casos de SDI por millón de prescripciones, el citalopram aparecería como el segundo ISRS más implicado en este síndrome, por detrás de la paroxetina. Por ello, es interesante seguir insistiendo en la necesidad de muchos más estudios controlados, que permitan conocer con más exactitud la frecuencia y la magnitud de este problema. Mirtazapina En el momento actual, no parece que la mirtazapina sea un antidepresivo que haya alcanzado un número de prescripciones similar a los ISRS. Esto podría condicionar el menor número de casos de SDI descrito con este antidepresivo hasta la actualidad, aunque ya se han notificado algunos27,28. Sin embargo, López-Muñoz et al8 afirman que el perfil farmacodinámico del fármaco parece correlacionarse más estrechamente que otros antidepresivos con algunos de los síntomas descritos en el SDI del mismo27; así, por ejemplo, la estimulación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 se asocia con náuseas, ansiedad e insomnio, mientras que la estimulación de los receptores H1 (de los que mirtazapina sería un potente antagonista) ocasionaría trastornos vestibulares como los vértigos. Al cesar la administración del fármaco, dado que tiene una corta vida media, desaparecería el bloqueo intenso de estos receptores y aparecerían algunos de los síntomas del SDI, por un mecanismo de sobrestimulación receptorial8. Nosotros procedemos a reducir el fármaco a razón de 15 mg/semana, sin que hayamos tenido problemas más relevantes que la presentación de un insomnio de rebote, el cual cede habitualmente sin problemas con la introducción de un ansiolítico o un hipnótico. No hemos podido encontrar referencias a una pauta específica de disminución de la mirtazapina para disminuir el riesgo de SDI, por lo que no podemos establecer comparaciones al respecto. Nefazodona Aunque las características farmacodinámicas y la ultracorta vida de eliminación de la nefazodona parecen hacer de este fármaco un candidato ideal para provocar el SDI8, nuestra experiencia al respecto es que la presentación del mismo es algo poco común y no hemos observado ningún caso de SDI, aunque otros autores sí lo han hecho29,30. Nosotros no empleamos este fármaco de una manera habitual y creemos que tampoco se usa comúnmente en el tratamiento de los pacientes depresivos, lo que explicaría, quizás el hecho de que las empresas farmacéuticas que lo presentaban estén empezando a abandonar su comercialización20. En los casos en los que hemos procedido a su disminución, lo hemos hecho a razón de 50-100 mg/4-7 días, sin ningún problema relacionado con el SDI aunque, insistimos, no es un antidepresivo que usemos de manera habitual. Tampoco hemos encontrado ninguna pauta específica de discontinuación con este fármaco para disminuir el riesgo de SDI, aunque en un caso de los descritos29 los autores emplean oxacepam para el tratamiento sintomático del SDI, que cede en 10 días. En el otro caso30, el SDI cede en 3 días, de manera espontánea, si bien en este caso la nefazodona se había usado en combinación con dosis altas de clorimipramina durante un mes, antes de suspender la nefazodona de forma brusca pero manteniendo el tricíclico. Fluoxetina Casi todos los autores2-3,4,8,9,15,17 están de acuerdo en señalar este antidepresivo como el ISRS menos implicado en el SDI, aunque hay suficientes casos comunicados6,7,10. Es cierto que se han descrito síntomas graves, como crisis convulsivas, en relación con la interrupción brusca del fármaco12, pero posteriormente el análisis de esta comunicación por otros autores13 postula que probablemente las mismas se debieron a una dosis elevada del antidepresivo y no a la discontinuación (la paciente estaba tomando 60 mg/día, antes de proceder a su supresión brusca). Sin inclinarnos necesariamente en este caso por una hipótesis o por otra, sí creemos que este ejemplo debe servir para que se extreme la prudencia a la hora de comunicar los teóricos efectos adversos de un fármaco, ya que existe un amplio número de posibilidades entre los extremos de negar la posible relación causa-efecto o admitirla incondicionalmente, por el hecho de que se haya presentado. El hecho de que la fluoxetina tenga una larga vida media, tanto por su principio activo (2-4 días) como a través de su metabolito activo, norfluoxetina (7-15 días), explicaría quizá el motivo de que algunos casos de SDI descritos con este ISRS se hayan presentado hasta 9 días después de su supresión brusca4 o incluso tras 25 días8. Esto también podría justificar el hecho de que existan menos comunicaciones de SDI con fluoxetina, aunque realmente su incidencia podría ser más alta de la comunicada, al no recogerse los supuestos síntomas tardíos en los estudios sobre el tema. En todo caso, la larga vida media del fármaco, sus diferentes presentaciones y especialmente su formulación líquida permiten un descenso muy lento del producto, con lo cual es muy difícil que se presente el SDI. De esta manera, nosotros habitualmente reducimos las dosis a razón de 10 mg/semana, hasta que el paciente se encuentre tomando 10 mg/día. A partir de ahí, mantenemos 10 mg/48 h durante 1 o 2 semanas más, y suspenPsiq Biol 2002;9(3):133-41 139 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Pacheco L, et al. Alternativas para el tratamiento del síndrome de discontinuación con los nuevos antidepresivos demos el antidepresivo. En los escasos pacientes que han presentado síntomas del SDI, hemos utilizado la formulación líquida y optamos por bajar 1 ml/semana (utilizando una jeringa dosificadora), sin problemas posteriores. Otra forma de descender el antidepresivo, que habitualmente no nos plantea problemas, es lentamente (p. ej., 10 mg/semana) hasta llegar a 20 mg/día. A partir de ahí, la dosis se mantiene una semana con 20 mg/48 h y otra semana con 20 mg/72 h y hasta suspender el fármaco. Al margen de esto, nos parece interesante, dada la vida media del antidepresivo, introducir muy lentamente –si es que de ello se trata– otro antidepresivo tras la supresión de fluoxetina, con objeto de minimizar el riesgo de presentación de un síndrome serotoninérgico, al juntarse dos antidepresivos, especialmente si se trata de dos ISRS20. Skaehill et al23 recomiendan reducir la fluoxetina a razón de 5 mg/2 semanas, hasta llegar a una dosis de 5 mg/día, y a partir de ahí reducir 2,5 mg/2 semanas. Nos parece una pauta adecuada de reducción, ya que siempre hay que abogar por los descensos lentos con los ISRS pero, en el caso de la fluoxetina, y por las razones expuestas previamente, nosotros creemos que puede procederse con una reducción más rápida, entendiendo que esto sería así en términos generales. Obviamente, y para los pacientes que presentasen el SDI al reducir el fármaco, habría que plantearse una reducción extrema de las dosis, tal y como hemos señalado. Moclobemida La única referencia que hemos encontrado respecto a la supresión de moclobemida y sus síntomas asociados, ha sido un estudio electroencefalográfico efectuado en varones que tomaban 300 mg/día de moclobemida y en los que la supresión del producto se siguió de alteraciones de la fase REM del sueño31. Nosotros no hemos observado ningún caso de SDI por supresión de moclobemida en nuestros pacientes aunque, al igual que la nefazodona, tampoco es un fármaco que, en la actualidad, usemos de manera habitual. Cuando hemos procedido a su supresión, lo hemos hecho, habitualmente, a razón de disminuir 150 mg/3 días, sin problemas relevantes. Tampoco hemos podido encontrar ninguna referencia específica a la disminución de este fármaco para minimizar el riesgo de SDI, lo que unido a la aparente ausencia de publicaciones de SDI con este producto, nos llevaría a considerar que no es un antidepresivo implicado de manera relevante en el mismo; aunque, quizá, suceda igual que con otros fármacos, debido al escaso uso que se hace de ellos comparándolos con el resto de ISRS. Reboxetina Al igual que la moclobemida, la reboxetina parece ser uno de los antidepresivos menos implicados en el SDI, o al menos no lo está por ahora de una manera relevante. 140 Psiq Biol 2002;9(3):133-41 Esto es así, si se consideran las publicaciones sobre SDI en relación con este antidepresivo, de las cuales no hemos podido encontrar ninguna que haga referencia específica a casos clínicos implicados. En los trabajos más concretos que hemos revisado sobre el fármaco se señala que la presentación del SDI es menor con la reboxetina (4%) que con placebo (6%)32 o que no hay evidencia de SDI a pesar de la interrupción brusca o lenta del fármaco33, aunque Bazire34 aconseja no interrumpir bruscamente las dosis para evitar un supuesto SDI. No creemos que sea un fármaco que se use de manera similar a los ISRS, por lo que, hasta que no se asemeje en el número de prescripciones, los datos sobre el tema pueden no ser significativos. Nosotros reducimos el producto descendiendo la dosis entre 2 y 4 mg/semana, sin que hayamos tenido nunca problemas de tipo SDI, y tampoco hemos encontrado ninguna pauta de descenso específica de este antidepresivo en relación con el síndrome de discontinuación. AGRADECIMIENTO Agradecemos al Dr. Cecilio Álamo, Catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá de Henares, su generosa aportación personal a la bibliografía de este trabajo. BIBLIOGRAFÍA 1. 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