Descargar PDF

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
EDITORIAL
La enfermedad de Gaucher y otras enfermedades
lisosómicas acumulativas
42.248
Pilar Giraldo y Juan Ignacio Pérez-Calvo*
Servicio de Hematología Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
*Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Desde hace ya más de 10 años los pacientes afectados de
enfermedad de Gaucher disponen de un tratamiento enzimático sustitutivo con la administración de una enzima sintética de la que son deficitarios1. Esta molécula, administrada periódicamente por vía intravenosa, permite aclarar los
depósitos de material glucolipídico almacenados en el individuo e impedir que se formen otros nuevos. Esto ha supuesto una mejoría evidente de las manifestaciones clínicas
de la enfermedad, así como una reducción de las complicaciones y una autopercepción en general satisfactoria de su
calidad de vida.
Este gran paso realizado en investigación aplicada ha abierto un camino a las restantes enfermedades por defecto metabólico lisosomal, ya que ha facilitado la investigación y síntesis de nuevas moléculas que en algunas enfermedades
como la de Fabry ya han sido ensayadas y aplicadas2; en
breve otras dispondrán también de tratamiento enzimático
sustitutivo.
Son más de 60 los trastornos metabólicos descritos en relación con defectos genéticos que afectan a enzimas lisosomales3. Su baja incidencia contrasta con lo devastador de las
manifestaciones clínicas. Muchas de ellas producen cuadros
neurodegenerativos graves y alteraciones óseas que originan
dismorfias fenotípicas, aunque al ser las manifestaciones clínicas dependientes del lugar donde se produce el depósito,
suele existir una gran heterogeneidad en ellas.
Recientemente se ha iniciado otra nueva etapa en la estrategia del tratamiento de enfermedades lisosomales de acumulación, fundamentada en la inhibición de la formación
del sustrato. Esta idea de deprivar el sustrato se originó en
19784 apoyándose en el hecho de que 7 de las esfingolipidosis tienen como sustrato común la glucosilceramida. Por
tanto, la inhibición de la síntesis de esta sustancia se ha
convertido en la clave de las investigaciones sobre la aplicación terapéutica de pequeñas moléculas capaces de bloquear la glucosilceramida sintetasa.
Las moléculas ensayadas corresponden a iminoazúcares cíclicos estructuralmente análogos a la glucosa y actúan
como competidores de la glucosilceramida. De ellas, la primera que se sometió a ensayo en 1998 fue el N-butildesaxinojirimicina (OGT 918) a dosis de 300 mg día por vía oral
en 28 pacientes afectados de enfermedad de Gaucher tipo 1.
Los resultados clínicos han sido satisfactorios, aunque los
efectos adversos, consistentes en diarrea y trastornos gastrointestinales, aparecen en el 79% de los pacientes5.
El prototipo de inhibidor de la glucosilceramida sintetasa es
la 1-fenil-2-decanolilamino-3-morpholino-propanol (PDMP),
que tiene una moderada actividad inhibidora micromolar de
Correspondencia: Dra. P. Giraldo Castellano.
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Miguel Servet.
P.o Isabel la Católica, 1-3. 50009 Zaragoza.
Recibido el 2-8-2001; aceptado para su publicación el 5-9-2001.
Med Clin (Barc) 2001; 117: 660-661
660
la síntesis de cerebrósido. Desde el punto de vista metabólico, produce depleción de la glucosilceramida y disminución
de la acumulación de ceramida. Sus inconvenientes provienen de la toxicidad; in vitro produce detención del crecimiento y muerte celular. Posteriores investigaciones han
permitido descubrir que se pueden disociar ambas actividades, la inhibidora y la de acumulación, lo que ha permitido
obtener una tercera generación de inhibidores más específicos para la glucosilceramida sintetasa con actividad nanomolar, como la 4-hidroxi-P4 y 3’4-etilendioxi-P4 que in vitro
deplecionan las células de sus glucoesfingolípidos sin inhibir significativamente el crecimiento. Ensayos clínicos en
fase 1 en ratones knockout para galactosidasa A han demostrado que la aplicación de esta sustancia produce depleción de los depósitos viscerales de globotriaosilceramida,
sin que los ratones evidencien toxicidad en forma de pérdida de peso, atrofia de órganos linfoides, citopenias o disfunción renal6. En casos seleccionados, incluso el sustrato acumulado, administrado como fármaco, puede propiciar la
estabilización de los residuos enzimáticos, hasta el punto de
producir una mejoría clínica significativa7.
Estas investigaciones hacen intuir que las posibilidades terapéuticas para pacientes con enfermedades de la acumulación por defecto genético lisosomal van a verse ampliadas
y con posibilidad de estrategias y diseños combinados que
en definitiva van a propiciar una mejoría clínica y de la calidad de vida para unos pacientes que hasta hace muy poco
carecían de expectativas.
De nuestro trabajo en el estudio de la enfermedad de Gaucher en España hemos aprendido que disponer de un registro en enfermedades de baja incidencia resulta muy útil. En
primer lugar, permite conocer la incidencia de la enfermedad, en un medio en el que no se consideran enfermedades relevantes porque afectan a pocas personas y porque
en su mayoría carecen de tratamiento. Dibuja la distribución
geográfica de la población afectada y las diferencias en las
distintas regiones. Estos aspectos epidemiológicos básicos
son de gran importancia para realizar los consecuentes
ajustes de recursos en relación con la utilización de los servicios de salud y, en los casos con tratamientos los necesarios estudios de coste/efectividad.
Son muy útiles para conocer en profundidad el perfil clínico
y la historia natural de la enfermedad, definir patrones y
subgrupos clínicos de características diferenciadas y establecer grupos de riesgo con indicaciones de tratamiento.
Además, constituyen herramientas esenciales si se dispone
de datos genéticos para la realización de correlaciones genotipo/fenotipo. Estas características los hacen ideales para
establecer guías clínicas y pautas de actuación consensuadas mediante la evidencia basada en la práctica.
La consolidación del Registro Nacional de Enfermedad de
Gaucher ha permitido definir la distribución de la enfermedad en España, conocer las mutaciones más frecuentes en
estos pacientes, establecer los perfiles clínico-analíticos y de
imagen más característicos y desarrollar unas guías de ac-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
P. GIRALDO Y J.I. PÉREZ-CALVO.– LA ENFERMEDAD DE GAUCHER Y OTRAS ENFERMEDADES LISOSÓMICAS ACUMULATIVAS
tuación acordes a los conocimientos actuales. En colaboración con la Asociación Española de Enfermos y familiares
de la Enfermedad de Gaucher (AEEFEG), se ha realizado
una encuesta sobre calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) que puede considerarse un marcador de eficacia del tratamiento en relación a la autopercepción de la
CVRS8.
En la ardua tarea de construir de la nada el Registro Nacional de Enfermedad de Gaucher, la Administración ha cumplido un papel de primer orden; en primer lugar apoyando,
sin otras reservas que las estrictamente legales, su constitución; en segundo lugar regulando su funcionamiento a través de la legislación vigente, con la ley de protección de datos automatizados, que garantiza la privacidad y el buen uso
de los datos obtenidos; finalmente, y no por ello menos relevante, ha posibilitado la financiación vía el Sistema Nacional
de Salud de un tratamiento muy costoso que en algunos países no se dispensa por razones de índole financiera.
Sin embargo, el registro no proporciona tan sólo una «foto
fija». Debe existir una continuidad y constancia en la recogida de los datos, así como evaluaciones periódicas para detectar tendencias y recabar ulteriores informaciones.
Toda esta labor aplicada a la enfermedad de Gaucher ha
permitido reunir datos de 190 pacientes afectados, de quienes hay constancia de datos evolutivos en el 70%. Representa además el esfuerzo de más de 160 hospitales y sirve
como modelo probado para aplicar a otras enfermedades.
En definitiva, en esta nueva era de la genómica, los microchips y las drogas de diseño, el conseguir que todo ello fun-
cione y resulte eficaz está condicionado por el establecimiento de una estrategia básica de investigación fundamentada en aspectos metodológicos que permitan aplicar racionalmente los recursos diagnósticos y los tratamientos
ponderados. El trabajo invertido en la creación del registro
nacional posibilitará que la incorporación y el uso racional
de los nuevos tratamientos se lleve a cabo con una agilidad
desconocida para otras enfermedades similares.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM. Replacement therapy for inherited
enzyme deficiency macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464-1470.
2. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S et al. Safety
and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A –replacement
therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.
3. Ferrandes J, Saudubray JM, Van der Berghe G. Inborn metabolic diseases
(3.a ed.). Heidelberg: Springer, 2000.
4. Inokuchi J, Radin NS. Preparation of the active isomer of 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol inhibitor of murine glucocerebroside synthetase. J Lipid Chem 1987; 28: 565-571.
5. Cox T, Lachman R, Hollak C, Aerts J, Van Weely S, Hrebicek M et al. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT
918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000; 365: 1481-1485.
6. Abe A, Gregory S, Lee L, Killen PD, Kulkami A, Brady RO et al. Reduction
of glotriaosylceramida in Fabry disease mice by substrate deprivation. J
Clin Invest 2000; 105: 1563-1571.
7. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M et al. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry’s disease
with galactose-infusion therapy. N Engl J Med 2001; 345: 25-32.
8. Giraldo P, Pocoví M, Pérez-Calvo JI, Rubio-Félix D, Giralt M. Report of
Spanish Gaucher’s disease Registry: clinical and genetic characteristics.
Haematologica 2000; 85: 792-799.
661