FACTORES QUE MODIFICAN LA HERENCIA MENDELIANA Dr. JOSE ANTONIO GUTIERREZ BUSTAMANTE AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA FACTORES QUE MODIFICAN LA HERENCIA MENDELIANA 1. Penetrancia y expresividad 2. Heterogeneidad 3. Edad de inicio 4. Mutaciones nuevas 5. Pleiotropía 6. Mosaicismo 7. Anticipación: expansión repetitiva 8. Impresión genómica 9. Disomía uniparental 10. Herencia mitocondrial 1.Penetrancia y Expresividad Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica completa (100%): todos los individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad están afectados. Ej. Enfermedad de Huntington, Acondroplasia incompleta (<100%): algunos individuos que poseen el alelo que da lugar a la enfermedad no están afectados. Ej. Síndrome X-frágil 80% en varones, 30% en mujeres Deformidad de la mano hendida (AD) 70% Retinoblastoma (AD) 90% Expresividad: es el grado de expresión del fenotipo. Causada por: • interacciones con el ambiente • interacciones con otros genes • diferentes mutaciones en el mismo gen. Ej. Osteogenesis imperfecta 2. Heterogeneidad • alélica: distintas mutaciones dentro de un gen dan distintos fenotipos • de locus: mutaciones en genes diferentes dan el mismo fenotipo 3. Edad de inicio No todos los trastornos genéticos son congénitos, es decir, no se expresan desde el nacimiento. prenatal/infantil/juvenil/adulto Ej. Enfermedad de Huntintong 4. Mutaciones nuevas Cuando un individuo afectado no tiene antecedentes familiares, especialmente probable en enfermedades dominantes. Ej. Acondroplasia 5. Pleiotropía Cuando la mutación produce efectos fenotípicos en diferentes sistemas NOTA: La fibrilina es una glicoproteína, esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. La fibrilina-1 es el mayor componente de las microfibrillas que forman una vaina rodeando la elastina amorfa. Las microfibrillas se componen de punta a punta de polímeros de fibrilina. A 2006, se han descripto tres formas de fibrilina. La proteína fibrilina-1 fue aislada por Sakai, 1986, y las mutaciones en el gen han sido vinculados con el síndrome de Marfan. Al presente más de 100 diferentes mutaciones se han descripto. La proteína fibrilina-2 fue aislada en 1994 por Zhang, y se piensa que juega un rol en la temprana elastogénesis. Las mutaciones en el gen de la fibrilina-2 han sido enlazados con la aracnodactilia (que es también un síntoma clínico del síndrome de Marfan). Más recientemente, la fibrilina-3 fue analizada y se cree que se localiza mayormente en el cerebro. Además de en el cerebro, la fibrilina 1 se localiza en las gonadas y ovarios de los ratones de campo. Tanto la fibrilina-1 como la fibrilina-2 están codificados por dos diferentes genes, FBN1 y FBN2, localizados en los cromosomas humanos 15 y 5, respectivamente. 6. Mosaicismo de la linea germinal Presencia en un individuo de más de una línea celular genéticamente distinta: de las células somáticas: afecta al individuo líneas Blaschko (las células muestran diferente grado de pigmentación) de la línea germinal: afecta a la descendencia si correspondiera a línea germinal gametos con diferente constitución genética 7. Anticipación: expansión repetitiva Consiste en un patrón de herencia en el que un determinado transtorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo. Se debe a la expansión de secuencias de trinucleótidos inestables Enfermedad de Huntington (HD) CAG en parte codificante de 4p16.3 39 copias 90 años 40 “ 59 “ 41 “ 54 “ 42 “ 37 “ 50 “ 27 “ Distrofia miotónica (DMPK). Kinasa. Repeticiones CTG en 3’ de 19q31.2 que afecta a la estabilidad del mRNA. Fenotipo: Deterioro muscular facial progresivo, arritmias, problemas de deglución, atrofia testicular. Normal: 5-37 copias. Premutación/leve 70-130 clásica 130-630 pediátrica 630-1050 nacimiento 1070-1900 Anticipación Síntomas a edad más temprana 8. Impresión genómica (impronta) No todos los genes tienen la misma actividad en ambos cromosomas homólogos La expresión de algunos genes depende de su origen paterno/materno: • Embriones manipulados para que sus genomas tengan un origen bien paterno o materno, no son viables • Abortos humanos triploides difieren dependiendo de si el genoma adicional es paterno o materno • Ciertos caracteres humanos son dominantes, pero sólo se manifiestan cuando se heredan de uno de los progenitores. Diferente penetrancia. delección de ciertas regiones provoca la aparición de fenotipos diferentes: Síndrome de Prader-Willi/Angelman delección delección Cromosoma 15 Cromosoma 15 Síndrome de Prader Willi Cromosoma 15 Cromosoma 15 Síndrome de Angelman ¿Qué alcance tiene la impronta genómica? Se estima que cerca del 1% del genoma humano presenta impronta genómica. Se han encontrado 156 nuevos genes que definen la impronta genética. Se han estudiado dos de ellos: KCNK9 en el cromosoma 8. Un gen muy activo en el cerebro, conocido por producir cáncer y epilepsia. DLGAP2, es un tumor-supresor del cáncer de vejiga. CARACTERISTICAS •Los genes con impronta codifican tanto para proteínas como para ARN. •Los genes con impronta suelen conservarse desde el punto de vista evolutivo. •Presentan regulación temporal y espacial •La replicación del ADN de los genes con impronta es asincrónica •Los genes con impronta tienden a agruparse físicamente formando familias. REQUERIMIENTOS •Su modificación en el ADN debe hacerse antes de la fertilización •Debe conferir silenciamiento transcripcional •Debe transmitirse de manera estable a través de la mitosis •Debe ser reversible con el paso a través de la meiosis de la línea germinal del sexo transmisor opuesto MECANISMO La metilación es el único mecanismo marcador de impronta. Consiste en la adición covalente de grupos metilo a residuos de citosina. La metilación transcripción. repele los mecanismos de Se metilan 60 a 90% de citosinas en dinucleótidos CpG DISOMIA UNIPARENTAL CUANDO SE HEREDAN AMBOS CROMOSOMAS HOMOLOGOS DE UNO DE LOS PADRES. EJEMPLO: 2 CROMOSOMAS 15 MATERNOS PRODUCEN EL SINDROME DE PRADER-WILLIS Y LA DISOMIA DEL CROMOSOMA15 PATERNO PRODUCE EL SINDROME DE ANGELMAN ISODISOMIA • Cuando el progenitor aporta las dos copias de un homólogo • Ocurre como consecuencia de: • Cigoto monosómico con no disyunción post cigótica • Por duplicación de un segmento cromosómico • Por no disyunción en meiosis II con gameto nulisómico HETERODISOMIA • Cuando el progenitor aporta una copia de cada uno de sus homólogos •Puede ocurrir como consecuencia: •La formación de un cigoto por complementación gamética, uno disómico y otro nulisómico. •Un cigoto trisómico en las divisiones mitóticas temprana con pérdida de un cromosoma por rezago anafásico.Lo anterior podría originar un mosaico con disomía uniparental y una disomía biparental normal CODOMINANCIA Alelos que no son ni dominantes ni recesivos Heterocigoto con fenotipo intermedio Representación: A AA A; A’ AA’ A’ A’A’ Ejem: Grupos sanguíneos MN MM; MN; NN ALELOS MULTIPLES • Más de dos alelos en la población para un mismo locus. • Pueden presentar jerarquía de dominancia ó algunos presentarse como codominantes • Ejem. Grupos sanguíneos ABO IA IB IO 10. Herencia mitocondrial La herencia mitocondrial es matrilineal, se hereda solo por vía materna. ningún varón afectado transmite la enfermedad. se pueden identificar mujeres portadoras asintomáticas (flechas rojas) debido a los distintos grados de heteroplasmia (diferentes poblaciones de DNAmt). Con frecuencia las mujeres que transmiten la enfermedad no llegan a desarrollar el cuadro clínico completo. Enfermedades originadas por mutaciones puntuales Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NADH) ceguera por lesión del nervio óptico Síndrome de Leigh (ATP sintetasa): pérdida motora y del habla MELAS (tRNA): sordera, diabetes, demencia MERRF: epilepsia, ataxia y debilidad muscular NOTA Distonía: contracciones involuntarias de los músculos de una ovarias partes del cuerpo Ataxia: irregularidad del sistema nervioso, desorden Miopatía: alteración o enfermedad de los tejidos musculares INTERACCION GENICA INFLUENCIA MUTUA ENTRE ALELOS DEL MISMO LOCUS O ALELOS DE DIFERENTES LOCI. ACCIÓN CONJUNTA DE DOS O MÁS GENES EN LA DETERMINACIÓN DE UN MISMO CARÁCTER CARACTERISTICAS •Se cumple en organismos diploides 2N •Existe dominancia completa •Se cumple para caracteres cualitativos •Los factores hereditarios se encuentran en homólogos diferentes. •Cumple el principio de segregación y asociación independiente A) SIN MODIFICACIÓN DE LA PROPORCIÓN 9 : 3 : 3 : 1 GENES COMPLEMENTARIOS Dos genes diferentes interactúan colaborando entre sí para producir un fenotipo. PROPORCION FENOTIPICA: 9:3:3:1 AB 9 Ab 3 aB 3 ab 1 GENES COMPLEMENTARIOS CARÁCTER: FORMA DE CRESTA MODALIDADES: ROSETA ROSETA GUISANTE GUISANTE NUEZ SIMPLE SIMPLE NUEZ Genes Complementarios P1 Roseta P2 Guisante AAbb aaBB F1 Nuez (AaBb) Nuez 9 A-B- Roseta 3 A-bb Nuez (AaBb) Guisante Simple 3 aaB- 1 aabb B) CON MODIFICACIÓN DE LA PROPORCIÓN 9: 3 : 3 : 1 GENES EPISTATICOS O SUPRESORES DOMINANTE SIMPLES RECESIVA DOMINANTE DUPLICADOS RECESIVA REVERSION DE DOMINANCIA EPISTASIS Casos en los cuales el genotipo en un locus (A/a) afecta la expresión de otro locus Conduce a la reducción de fenotipos visibles y una desviacion de las proporciones Mendelianas EPISTASIS DOMINANTE Interacción entre los productos de dos genes situados en dos loci diferentes, en la que un gen DOMINANTE impide la expresión fenotípica del otro. AB PROPORCION FENOTIPICA: 9 aB 12 : 3 : 1 3 Ab 3 ab 1 EPISTASIS DOMINANTE P1: café oscuro F1: café oscuro F2: A-B- A-bb 12 café oscuro x pelirrojo café oscuro aaB- 3 pelirrojo aabb 1 rubio EPISTASIS RECESIVA Interacción entre los productos de dos genes situados en dos loci diferentes, en la que un gen RECESIVO impide la expresión fenotípica de la otra serie. PROPORCION FENOTIPICA: AB 9:4:3 9 Ab 3 aB 3 ab 1 EPISTASIS RECESIVA P1 Negro P2 Oro AABB aabb 1ª Generación Filial F1 Negro (AaBb) 9 A-B- 3 A-bb Negro (AaBb) 3 aaB- 1 aabb 2ª Generación Filial F2 : 9 Negro : 3 Marrón : 4 Oro EPISTASIS RECESIVA DUPLICADOS DOMINANTES Ambas series en DOMINANTE cumplen la misma función PROPORCION FENOTIPICA: AB 15 : 1 9 Ab 3 aB 3 ab 1 DUPLICADOS RECESIVOS Ambas series en recesivo cumplen la misma función PROPORCION FENOTIPICA: AB 9: 7 9 Ab 3 aB 3 ab 1 P1 Blanco P2 Blanco AAbb aaBB 1ª Generación Filial F1 Púrpura 9 A-B- Púrpura (AaBb) Blanco Blanco 3 A-bb 3 aaB- Blanco 1 aabb 2ª Generación Filial F2 : 9 Púrpura : 7 Blanco