Tema 62 Penicilinas - Universidad Autónoma de Madrid

Historia del descubrimiento de la
Penicilina.
Tema 62
Penicilinas
Dr. Jesús Frías Iniesta
Servicio de Farmacología Clinica
Hospital Universitario La Paz
Departamento de Farmacología y
Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
•
Hace mas de 3000 años que la cultura china, la egipcia y los indios de
centroamerica , ya usaban mohos para tratar heridas infectadas.
•
Louis Pasteur planteó la teoría de los gérmenes en 1860: Las
enfermedades se extienden por microorganismos.
•
Joseph Lister (1871): Observo una muestra de orina contaminada por
hongos en la que crecían bacterias.
•
Louis Pasteur (1877): el Anthrax puede hacerse inofensivo al contacto con
las bacterias del suelo.
•
Rudolf Emmerich (1887): el Cholera puede prevenirse en animales
mediante la inyeccion de streptococcus bacterium.
•
Andre Gratia & Sara Dath (1920s): Observaron que la contaminación con
Penicillium in un medio de cultivo inhibía el crecimiento del estafilococo
aureus.
Fleming, hombre de leyenda y figura
fundamental de la quimioterapia
El efecto de la penicilina sobre el
crecimiento de diferentes bacterias
• La suerte favorece a las mentes preparadas (L. Pasteur)
• La suerte: un clima caprichoso, la existencia de
aristocratas atópicos, un cientifico descuidado,
edificios especialmente ventilados, un estafiloco
sensible, y un escocés perspicaz…
• Fleming al volver de vacaciones observo una placa
contaminada, en lugar de tirarla, al observar algo
interesante anoto la posibilidad de la produccion de
una sustancia que inhibiera el crecimiento de las
bacterias y guardó el hongo.
Fleming trabajo en el desarrollo de la
Penicilina entre 1928-31
•
Encontro que la Penicilina era hasta 1000 veces mas activa que las
lisozimas .
•
Determinó que no era tóxica para animales de laboratorio
•
Sin embargo fue incapaz de producir cantidades suficientes para
experimentar clinicamente.
•
El cansancio y el descredito hizo que abandonara la investigación
con penicilina hasta 1939.
•
Otros continuaron..
1
Síntesis del trabajo de
Chain y Florey y cols.
b
Tanques de fermentacion
durante los 40 en U.S.A.
•
Condiciones de crecimiento del Penicilium y de producción de penicilina.
•
Desarrollo de métodos sencillos y rápidos para medir la actividad de la penicilina.
•
Métodos de extracción de penicilina a partir del medio de cultivo y de purificación
para su uso clínico.
•
Desarrollo de un método para la producción a gran escala de penicilina.
•
Evaluación de la actividad antibacterianan de la penicilina y el efecto del suero, pus
y tejidos. Desarrollo de resistencia.
•
Efecto de la penicilina sobre las células eucariotas: leucocitos y cultivos celulares
(fibroblastos).
•
Cinética de penicilina en animales y el hombre: eliminación por orina, desaparición
rápida de la sangre.
n
Para las primeras pruebas en
humanos en 1940 Florey
dispuso de la colaboracion de
dos profesores, cinco recien
graduados y otros 10
ayudantes a tiempo completo ,
que trabajando varios meses
produjeron penicilina para
tratar a 10 pacientes.
Sir Alexander Fleming, 1952
Anillo Betaláctamico
Anillo tiazolidinico
Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
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Estructura de la pared celular
Síntesis de la pared celular y
Mecanismos de acción de los AB
Fase 1- Síntesis de las unidades estructurales de la pared
NAM
NAG
NAM
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
NAM
L-ala
NAG
L-ala
D-glu
L-ala
gly
D-glu
D-ala gly
gly
gly L-lys
L-ala
L-lys
D-glu
D-ala gly
D-ala
NAG
FOSFOMICINA
CICLOSERINA
L-ala
L-lys
gly
gly
gly
NAM
D-glu
D-glu
L-lys
NAG
D-glu
D-ala gly
BACITRACINA
gly
gly
gly
L-lys
gly L-lys
Fase 2- Externalización de la Mureina
gly
gly
D-ala
D-ala
Estructura final de la pared
Síntesis de la pared celular y
Mecanismos de acción de los AB
Estructura de la pared celular
Fase 3- Fase de polimerización
Fase 4- Formación de enlaces cruzados
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
VANCOMICNA
Crosslinks
Los β-lactámicos bloquean las transpeptidasas o PBPs (penicillin binding
proteins)
3
Penicillin Binding Proteins
Identification by gel electrophoresis
β-Lactamicos - Modo de acción
Efecto de la penicilina sobre la pared bacteriana
Adición de penicilina al medio
Célula normal (en
crecimiento)
La penicilina es
bactericida, causando la
lisis de las bacterias
sensibles (Gram +)
No hay efecto en
bacterias en reposo
Lugar de acción
STAPHYLOCOCCUS
STAPHYLOCOCCUS
ON DRUGS
Retirada
del
fármaco e
incubación
Evaginación
de la
membrana
celular
Esferoplastos
Lisozima (hidrólisis de
la pared restante)
protoplasto
Penicilinas
Grupos de penicilinas
4
Integración cinética-dinámica
Características farmacocinéticas
– Administración oral (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, cloxacilina,
dicloxacilina)
– Distribución espacio extracelular, no intracelular.
– Baja unión a proteinas.
– No paso a LCR
– Vidas medias y administración:
• Intervalo 4-6: penicilina G
• Intervalo 6-12 horas: resto (G-procaína)
• Intervalo 3-4 semanas: Pen-G benzatina (sífilis, profilaxis fieber reumática,
faringitis estreptocócicas)
– Eliminación renal preferentemente: filtración y secreción tubular
Integración cinética-dinámica
Correlación cinética-dinámica
Antibiotic serum concentration
– Administración parenteral (iv)
Tiempo por encima de la MIC
30
8
MIC90
2
t > MIC
0.5
MIC50
12
0
Time (hours)
ACCION y RESISTENCIAS A
LOS BETALACTAMICOS
• Tienen que penetrar hasta el espacio periplasmico– resistencias naturales de clamidias y rickettsias (y gram
negativos).
– Alteraciones en el transporte (porinas)
• Interacción con sitios específicos de unión.
– Disminución de la actividad de las PBPs
• Producción de beta lactamasas
Craig WA. Clinical Infectious Diseases 1998;26:1–12
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Mecanismos de resistencia
– Betalactamasas (el más importante):
• Plasmídicas
• Cromosómicas
– Modificación PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos):
• Mutación
• Adquisición de DNA exógeno
• Inducción de PBPs de baja afinidad
– Alteración del transporte:
• Falta de porinas (OmpC)
Lugar donde actúan las
penicilasas
• Bombas de eliminación activa
Betalactamasas
•
Son enzimas catalíticas de naturaleza proteica cuya producción está
controlada por un gen, bien cromosómico o bien transferido por
plásmidos o transposones.
•
El grado de resistencia que determinan se correlaciona con:
–
concentración,
–
afinidad por los diferentes betalactámicos y
–
propiedades hidrolíticas.
•
La producción de betalactamasas puede ser:
•
Tipos de betalactamasas:
–
constitutiva (se producen siempre) o
–
inducible (sólo en presencia de un betalactámico).
–
Penicilinasas.
–
Cefalosporinasas.
–
Betalactamasas de espectro ampliado.
–
Betalactamasas resistentes a los inhibidores
Tipos de reacciones alérgicas
a las Penicilinas
Efectos indeseables de las
penicilinas
• Poco toxicas con función renal normal. Indice terapeútico
alto.
• Fenomenos irritativos locales.
• Superinfección
• Reacciones de hipersensibilidad:
– Incidencia estimada de 1% a 5%.
– Las graves no sobrepasan el 0.1% con una mortalidad del 0.001%.
– La sensibilidad es cruzada.
• Reacciones poco comunes: Anemia, trombocitopenia,
fiebre, insuficiencia renal.
Reacciones adversas a penicilinas
• Reacciones inmediatas: (Ocurren de 1 a 30 min después de
la administración).
– Urticaria, rubor, prurito difuso, hipotensión arterial; edema
de glotis, respiración sibilante o shock anafiláctico (que
puede conducir a una muerte rápida.
• Reacciones aceleradas: (Ocurren de 1 a 72 h. después de la
administración).
– Urticaria, prurito, edema de glotis, sibilancias, reacciones
inflamatorias locales.
• Reacciones tardias:
– (Ocurren después de 72 h. de la administración).
Erupciones
maculopapulares,
urticaria,
dermartitis
exfoliativa, artralgias, reacciones inflamatorias locales.
Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
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Inhibidores de las betalactamasas:
Ac. Clavulánico, sulbactam, tazobactam
Inhibidores de betalactamesas
• No son activos de manera aislada, deben asociarse:
amoxicilina-clavulánico, ampicilina-sulbactam, piperacilinatazobactam.
• El espectro de la asociación depende de la capacidad de
inhibición de las betalactamasas y de la actividad del
antibiótico asociado.
• La característica más importante es que devuelven al
betalactámico la actividad sobre cepas productoras de
betalactamasas y amplian el espectro a cepas que producen
de forma natural estas enzimas (proteus, klebsiella,
bacteroides)
Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55
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