La busqueda de causas infecciosas del cáncer humano

ANALES.
Real Academia de Medicina
de la Comunidad Valenciana
Volumen XIV
ISSN: 1885-4613
REAL ACADEMIA DE MEDICINA DE LA COMUNIDAD VALENCIANA
VALENCIA
Año 2013
Sumario
Apuntes biográficos del Dr. Harald zur Hausen
Antonio Llombart Bosch, Presidente de la Real Academia de Medicina de la Comunidad Valenciana . . 7
Presentación del profesor Harald zur Hausen
José M.ª Martín-Moreno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Resumen del discurso: La búsqueda de causas
infecciosas del cáncer humano. (The Search for
Infectious Causes of Human Cancer)
Harald zur Hausen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
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DR. HARALD ZUR HAUSEN
ACADÉMICO DE HONOR
DE LA
REAL ACADEMIA DE MEDICINA DE LA COMUNIDAD VALENCIANA
VALENCIA
7 de mayo de 2013
Apuntes biográficos del Dr. Harald zur Hausen
Antonio Llombart Bosch
Presidente de la Real Academia de Medicina
de la Comunidad Valenciana
N
el 11 de marzo de 1936 en la ciudad alemana de Gelsenkirchen-Bauer. En su niñez sufrió la
triste y dura experiencia de la Segunda Guerra Mundial viviendo en una de las ciudades más castigadas
por los bombardeos aliados aunque afortunadamente todos los miembros de su familia sobrevivieron a los
mismos.
ACIÓ
Consecuencia de la guerra fue una educación primaria difícil iniciando el Gymnasium en 1946 y alcanzando el Abitur en 1955. Para entonces su familia se
había trasladado al norte de Alemania. Desde su
niñez mostró especial interés por la biología y la botánica revelando ya una decidida vocación científica.
Él mismo reconoce, sin embargo, que durante su
bachillerato no pudo considerarse como un alumno
particularmente aventajado.
Inició sus estudios de Medicina en la Universidad de
Bonn, matriculándose al mismo tiempo de Biología
hasta alcanzar el llamado Physicum, examen que se
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efectuaba durante la carrera de medicina en Alemania a mitad de los estudios (5º semestre) y establecía el límite entre las asignaturas básicas y las clínicas. Examen que superó con brillantez. Como era
habitual en Alemania los estudiantes de medicina
compartían estudios clínicos en distintas facultades
de forma que el Dr. zur Hausen se matriculó en la
Universidad de Hamburgo y en la de Düsseldorf graduándose en 1960 al mismo tiempo que defendía su
tesis doctoral e iniciaba su actividad profesional como
médico asistente. Allí mismo pasaría al Departamento de Microbiología e Inmunología en donde
comenzó su verdadera carrera científica estudiando
las modificaciones cromosómicas inducidas por virus
y formándose durante más de tres años, tanto en virología como en microbiología diagnóstica.
Para continuar su formación decidió acudir a los
Estados Unidos con una beca posdoctoral logrando en
1966 una posición interesante en el Childrens Hospital de Filadelfia con los doctores Wermer y Gertrude Henle en la División de Virología. En aquellos
momentos en el laboratorio de los doctores Henle
estaban interesados en el estudio del recién descubierto virus de Epstein-Barr (EVB) inmerso todo el
laboratorio en el desarrollo de tests serológicos así
como de su epidemiología. Se había detectado que
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los enfermos portadores de los llamados linfomas de
Burkitt desarrollaban altos títulos de anticuerpos
frente a estos antígenos virales. Mientras completaba su formación en la metodología específica de la
biología molecular, inició estudios sobre el adenovirus tipo 12 lo que le permitió familiarizarse con las
nacientes tecnologías moleculares. Sus estudios versaron sobre la inducción de aberraciones en la replicación del DNA de los cromosomas de células linfoblastoides y de linfomas humanos causadas por el
adenovirus tipo 12.
Los estudios con microscopía electrónica le permitieron también demostrar, con gran satisfacción del
Dr. Henle, la presencia de partículas del virus EVB
dentro de las células de los linfomas de Burkitt portadores de estos antígenos. Fue en su periodo de
estancia en Filadelfia cuando se demostró la acción
inmortalizadora del virus EVB en los linfocitos B
humanos así como el papel fundamental del virus
como agente causal de la enfermedad mononucleosis
infecciosa.
En el año 1968 recibe una interesante propuesta del
Prof. Eberhard Wecker director del Instituto de Virología de la Universidad de Würzburg para incorporarse a su recién creado laboratorio. La oferta incluía
la creación de un grupo de trabajo propio así como
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su incorporación a la vida académica de Alemania.
En marzo de 1969 iniciaba esta nueva andadura con
su familia y segunda esposa la profesora de virología Dra. Ethel Michael de Villiers con quien ha convivido familiar y científicamente como puede apreciarse a través de las numerosas publicaciones que
comparten a lo largo de 40 años.
En los primeros años tras su regreso continuó investigando sobre el virus EVB. Con la ayuda del propio
Dr. Henle y del Dr. George Klein de Stockholm dispuso de numerosas biopsias de linfomas de Burkitt así
como también de carcinomas de nasofaringe, ya que
los estudios serológicos permitían suponer que en
estos últimos tumores también había antígenos del
EVB que pudieran ser causantes del tumor. Se trataba de conocer si el EVB DNA persistía en todas las
células del tumor de Burkitt sin originar en ellas una
infección permanente como se postulaba entonces en
los círculos científicos.
El gran problema residía en obtener suficiente cantidad de EVB DNA purificado a partir de un número escaso de células de linfoma de Burkitt procedente de cultivos. En 1969 pudo demostrar que la línea
celular del linfoma de Burkitt Raji no productora de
EVB contenía numerosas copias de EVB-DNA. Poco
tiempo después se pudo también detectar la existen10
cia de una infección persistente del DNA vírico en
numerosas neoplasias humanas.
El caso del linfoepitelioma de laringe era de particular interés, ya que al tratarse de un tumor con elementos epiteliales malignos, se precisaba conocer si
el EBV-DNA se encontraba solo en los linfocitos del
tumor o también en las células epiteliales malignas,
dato que pudo confirmar en 1973.
En 1972 fue nombrado catedrático y director del nuevo
Instituto de Virología Clínica de la Universidad de
Erlangen-Nüremberg. A partir de este momento decide cambiar la orientación de sus investigaciones
pasando a ocuparse del cáncer cervical uterino sobre
el que existían sospechas de tener un origen infeccioso. Ya a finales de los años 1960 se había postulado
por estudios serológicos que el virus Herpes simples
tipo 2 (HSV-2) podría estar implicado en esta patología. Para desentrañar este problema utilizaría junto
con el Dr. Heinrich Schulte-Holthausen la tecnología aprendida con el EBV con el objeto de secuenciar
el HSV-2 en biopsias de carcinomas cervicales aunque
no lograron obtener resultados positivos.
Continuando este interés por los virus oncógenos,
desarrolló otra forma de aproximación mediante estudios de los virus presentes en las verrugas humanas
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procedentes de biopsias obtenidas en la Clínica Dermatológica. En 1974 publica su primer trabajo sobre
este tema, describiendo la existencia de una hibridación cruzada de los virus de las verrugas plantares
con las de otras verrugas, aunque no con todas. Las
verrugas genitales y los cánceres de cuello de útero
fueron negativos. Esto le hizo sospechar la existencia
de distintos tipos de virus del papiloma. En años sucesivos, tanto su laboratorio como el laboratorio del Dr.
Gerard Orth en París, pudieron demostrar la pluralidad del virus del papiloma humano aislando un progresivo número de nuevos tipos.
En 1977 el Dr. zur Hausen es nombrado director del
Instituto de Virología de la Universidad de Freiburg
trasladándose a este nuevo laboratorio con gran parte
de su equipo y continuando con las investigaciones
antes iniciadas en Erlangen. Sus trabajos son fructíferos. En 1979 sus colaboradores Lutz Gissmann y
su mujer Ethel Michel de Villiers aíslan y clonan el
primer DNA de una verruga genital: el HPV-6. Sin
embargo fue decepcionante no encontrar este DNA
en las muestras de cánceres de cuello uterino. A pesar
de ello este HPV-6 fue muy útil para poder detectar
otro virus, el HPV-11, en biopsias de papilomas laríngeos humanos. Además, utilizando el DNA del HPV11 se pudo determinar también su presencia en un
12
caso entre 24 carcinomas cervicales. Junto a ello la
presencia de varias bandas tenues en la electrofore-
sis permitieron intuir la existencia de otros virus de
la misma familia en muestras cervicales que perte-
necerían a otros tipos de virus HPV. La clonación de
estas bandas llevada a cabo por sus discípulos Matias
Dürst y Michael Boshart permitieron aislar en 1983
el DNA de los virus del papiloma tipos HPV-16 y
HPV-18. También se pudo confirmar que el HPV-16
DNA se encontraba en el 50% de las biopsias de cán-
ceres de cuello de útero mientras que el HPV-18 DNA
también se encontraba en el 20% de los mismos cánceres así como en numerosas líneas celulares como
la Hela.
Ya en los primeros años tras el aislamiento de los
HPV-16 y HPV-18 tuvo evidencia de que estos virus
jugarían un papel fundamental en el desarrollo del
cáncer cervical uterino encontrándose el DNA viral
integrado en la célula tumoral, lo cual indicaba la
clonalidad de la neoplasia. Vieron además, cómo parte
del genoma viral se perdía durante el proceso de inte-
gración. Además encontraron que dos genes virales,
los llamados E6 y E7 se transcribían en la célula can-
cerosa. También lesiones precancerosas, displásicas
cervicales eran portadores de estos genes.
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A partir de estos momentos el Dr. zur Hausen inicia
una serie de propuestas a distintos laboratorios farmacéuticos ofreciéndoles la posibilidad de desarrollar vacunas frente al HPV sin que lamentablemente hubiera receptibilidad por parte de los mismos. Se
ha tardado casi 30 años para que este interés cambiara y dispongamos ahora de vacunas efectivas para
uso clínico.
Desde 1983 hasta su jubilación en marzo de 2003, ha
sido Director científico-Presidente y miembro del Consejo Directivo de la fundación del German Cancer
Research Center (DKFZ,) en la ciudad de Heidelberg
dando un extraordinario impulso a este centro de
renombre internacional. Además, entre 1993 y 1996
presidió la OECI, Organización Europea de Centros
Oncológicos, potenciando las relaciones entre los hospitales de oncología de toda Europa y particularmente
los institutos de la Europa del Este. En 2003, fue elegido vicepresidente de la Academia Alemana de Ciencias Naturales Leopoldina, en Halle.
No es la primera vez que el Dr. zur Hausen recibe
un galardón por su carrera. Ha sido condecorado con
el Premio Robert Koch (1975), los premios Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter (1994), el galardón Ernst
Jung (1996), el Premio Charles Rodolphe Brupbacher (1999), así como el Raymond Bourgine Award
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(2006). Además, ha sido nombrado doctor honorífico
por varias instituciones y en abril de 2004 se le concedió la Gran Cruz del Mérito Profesional. También
ha sido director de la prestigiosa revista Internacional Journal of Cancer.
En el año 2008 recibió el Premio Nobel de Medicina
y Fisiología concedido por la Academia Sueca de las
Ciencias en reconocimiento a los méritos contraídos
por sus investigaciones sobre el virus del papiloma,
su caracterización y aislamiento así como por demostrar la relación entre estos tipos de virus y los mecanismos de carcinogénesis, pudiéndose a partir de
estos descubrimientos desarrollar una vacuna preventiva contra el cáncer cervical.
La actividad científica del Dr. zur Hausen ha continuado en estos últimos años participando en la dirección del laboratorio de virología en el ZKFZ de Heidelberg donde continua trabajando. Siguen siendo
materia de estudio los virus del papiloma humano,
así como otros virus, como es el caso de la posible presencia de virus oncógenos en la alimentación como
en la carne bovina que podría contribuir a la transformación oncogénica de la mucosa colorrectal. También es motivo de su interés el estudio de otros posibles factores oncogénicos presentes en la alimentación y en el medio ambiente.
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Por ello mantiene una viva actividad científica, sien-
do autor de numerosas publicaciones sobre los aspectos epidemiológicos y virológicos relacionados con el
cáncer humano y la posible transmisión vírica del
mismo a partir de animales domésticos.
En este contexto el virus polyoma es otro de sus objetivos al estar relacionado con el carcinoma de célu-
las de Merkel de la piel, tumor infrecuente pero de
una alta malignidad que parece estar causado por el
llamado “Merkel cell Polyoma virus”.
También ha publicado varias interesantes monografías de divulgación científica entre las que destacamos:
Genom und Glaube: Der unsichtbare Käfig, Springer
2002. Infections Causing Human Cancer. Wiley and
Blackwell, 2010 y Gegen Krebs: Die Geschichte einer
Provokanten Idee, Rowolth Verlag, 2010.
Mención especial merece la lección magistral conocida como “Nobel lecture” que pronunció con motivo
de la concesión de dicho premio en 2008 y ha sido
publicada en la revista Angewandte Chemie, 48, 5798-
5808, (2009), con el título: The search for infectious
causes of human cancer: where and why (Nobel lec-
ture) así como otras publicaciones más recientes sobre
el tema (Int. J. Cancer, 130, 2475-2483, 2012).
16
La Real Academia de Medicina y Ciencias Afines de
la Comunidad Valenciana se siente honrada con la
presencia del Premio Nobel Prof. Harald zur Hausen
quien va a ser recibido como Académico de Honor de
esta institución.
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Presentación del profesor Harald zur Hausen
José M.ª Martín-Moreno
EXCMO. SR. PRESIDENTE DE LA REAL ACADEMIA DE MEDICINA DE LA COMUNIDAD VALENCIANA,
EXCMOS. E ILMOS. SRS. ACADÉMICOS,
SEHR GEEHRTER HERR PROFESSOR DR. HARALD ZUR
HAUSEN,
SEÑORAS Y SEÑORES:
S
de gran responsabilidad,
y a su vez una enorme satisfacción, llevar a cabo
una glosa introductoria sobre el profesor Harald zur
Hausen en este acto en el que ingresa como Académico
de Honor en nuestra Real Academia de Medicina.
Permítanme, por ello, que mis primeras palabras
sean de gratitud a nuestro Presidente por haberme
ofrecido este honor.
UPONE PARA MI UN RETO
Durante casi 200 años, esta institución ha sido asociada con los hombres y mujeres más prestigiosos de
la medicina y la ciencia en la Comunidad Valenciana, y hoy es un privilegio añadir una estrella de la
categoría del profesor zur Hausen al elenco de médicos investigadores que tanto han hecho para el desa19
rrollo de la ciencia en nuestra Comunidad y en el
mundo. Y es que estoy realmente entusiasmado de
poder estar aquí en esta ocasión, para dar la bienvenida no sólo a la figura que conozco desde hace muchos
años, que es referente internacional en investigación
sobre el cáncer, sino también a la persona que conocí
más personalmente en septiembre de 2009 con motivo de un evento científico que compartimos en Toledo.
Durante nuestros agradables paseos por las callejuelas de esa ciudad milenaria, me percaté de la inteligencia, perspicacia, sensibilidad y bondad del Dr. zur
Hausen; es por ello que supone para mi un doble placer el estar hoy en nuestra Real Academia, no sólo
para llevar a cabo esta introducción y dar la bienvenida a un científico de tanto prestigio como él, sino
también por la posibilidad de disfrutar una vez más
de su compañía y de la sabiduría que siempre destilan sus palabras.
Professor zur Hausen, thank you for being with us
today, and it is a privilege to welcome you as an Honorary Member of the Royal Academy of Medicine and
Science here in the Autonomous Community of Valencia, the highest honour that we can bestow upon an
outstanding international scientist such as yourself.
Throughout its almost 200 years of history, this institution has gathered together the most outstanding
scientists of our Community to support the advancement of knowledge and medical progress for human20
kind. Through your celebrated work on oncoviruses,
you have earned our most sincere admiration and
esteem, so having you here today is a special treat.
If you don’t mind, I would like to take a moment to
introduce some of the highlights of your professional
background for our audience, as well as a few of the
personal details you have so kindly shared with me.
We then look forward to giving you the floor to speak
about your work, which is really on the cutting edge
of medical knowledge: the search for infectious causes
of human cancers.
La mayoría de Uds. conocerán la figura del Dr. zur
Hausen por el Premio Nobel que obtuvo en 2008 y
que supuso llegar a la cúspide del reconocimiento a
su descubrimiento del virus del papiloma humano
como agente causal del cáncer de cuello uterino, logro
que permitió abrir estrategias preventivas que se plasmaron en el desarrollo de la vacuna contra el cáncer
de cérvix. Sin embargo, este premio no ha sido sino la
culminación de una larga y heroica carrera repleta
de sacrificios y dedicación a la investigación médica.
Después de una niñez marcada profundamente por el
contexto histórico de la Segunda Guerra Mundial y la
posguerra en Alemania, se graduó como médico en
el año 1960. Posteriormente viajó a los Estados Unidos de América, concretamente a Filadelfia, donde
colaboró con los prestigiosos virólogos Werner y Ger21
trude Henle en un hito científico histórico: el estudio
que señaló cómo el virus de Epstein-Barr transforma las células normales en células cancerosas. Aunque una carrera tentadoramente prometedora le esperaba en la prestigiosa universidad de Pensilvania en
EE.UU., decidió volver a Alemania para liderar un
equipo investigador en la Universidad de Wurzberg,
donde inicialmente continuaría su trabajo sobre el
virus de Epstein-Barr.
A partir de los años 70, cambió su enfoque investigador al intuir que el origen del cáncer cervical uterino
también estaba asociado a causas infecciosas, y de
manera más específica al virus del papiloma humano
(VPH). Como catedrático y director del Instituto de
Virología Clínica en la Universidad de ErlangenNüremberg, pudo explorar esta cuestión en profundidad, demostrando por primera vez la pluralidad del
VPH. Continuó esta línea de investigación junto con
su equipo en la Universidad de Freiburg; allí fue donde
empezó a catalogar las diferentes variedades del VPH
para así aislar el VPH 16 y 18 como principales causas agentes causales del cáncer cervicouterino.
Lamentablemente, y como es el caso que se repite
con demasiada frecuencia en ciencia, tuvo que pasar
mucho tiempo antes de que este trabajo fuese tenido
en verdadera consideración y que las empresas de
tecnología sanitaria se interesaran por desarrollar
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una vacuna contra estos virus. Casi 30 años de esfuerzo tenaz inasequible al desaliento... Mientras tanto,
el Dr. zur Hausen estuvo ejerciendo como Director
Científico del Centro Alemán de Investigación contra el Cáncer siendo, además, Director de la prestigiosa revista International Journal of Cancer. Compatibilizó esta encomiable labor científica y de investigación con la no menos loable responsabilidad
familiar, cuidando junto a su mujer a sus tres hijos.
Fruto de todo lo anterior, obtuvo el merecido reconocimiento de la sociedad y de la comunidad científica
por sus labores, en forma de 23 títulos honoríficos de
otras tantas universidades en cuatro continentes,
además de numerosos galardones, incluyendo la Gran
Cruz del Mérito Profesional y el Premio al mérito en
biociencias de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
El Premio Nobel, de hecho, lo consiguió cinco años
después de jubilarse, demostrando así su mente
inquieta, su pasión por la ciencia y su energía inagotable. Hoy sigue yendo al laboratorio casi todos
los días (cuando no está viajando para impartir conferencias). En su laboratorio investiga la posible
transmisión de virus oncogénicos entre animales
domésticos y personas.
Harald zur Hausen me ha desvelado que, paradójicamente, su jubilación formal ha conllevado que tenga
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menos tiempo, y no más, para charlar con su amada
mujer, profesora Ethel Michelle de Villiers, de temas
ajenos a la búsqueda de causas y soluciones para el
cáncer. Cuando trabajaban juntos a tiempo completo, aprovechaban la oportunidad que suponía el conducir 34 kilómetros en coche a primera hora de la
mañana, desde su domicilio al centro de trabajo, para
conversar sobre temas relacionados con su investigación. Ello permitía dejar espacios de tiempo compartido para conversar de otros temas más mundanos.
Ahora que el horario del Dr. zur Hausen es más flexible, ha puesto fin a la rutina de esos viajes compartidos, y esto ha hecho que la ciencia ocupe el centro de la conversación de pareja incluso después de
cenar. De hecho, su pasión por la investigación científica es el leit motiv de la vida de Harald zur Hausen,
ocupando un lugar destacado incluso en cuanto a sus
hobbies o aficiones, que incluyen la astrofísica y la
historia de la evolución humana. Quizás el único
momento en que la ciencia no centra sus pensamientos es durante los viajes anuales a Sudáfrica
que hace con su pareja. Ahí intenta desconectar, y
aprovecha para visitar a la familia de su mujer y vivir
la aventura de un safari fotográfico en un parque
natural en plena selva.
Pocas personas pueden presumir de haber dedicado
más de cincuenta años con tenaz pasión a su vocación científica, y menos aún pueden atribuirse una
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contribución tan importante a la sociedad como la
vacuna contra el virus del papiloma humano. No obstante, el Dr. zur Hausen no para de buscar respuestas a sus inquietudes; su mente curiosa y atrevida le define como científico y como persona. Estoy
seguro que sus reflexiones sobre la búsqueda de las
causas infecciosas del cáncer pueden arrojar mucha
luz sobre un tema crucial para nuestra sociedad, y
estoy deseando escuchar su presentación tanto como
Uds., porque el Dr. zur Hausen es siempre fuente
de inspiración.
Professor zur Hausen, thank you for your generosity
and your time here today, and once again, our most
heartfelt welcome into this Royal Academy. You have
a place of honour here with us, and we are all very
much looking forward to your insight into your fascinating work. Without further ado, let me give you
the floor.
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La búsqueda de causas infecciosas del cáncer
humano. (The Search for Infectious Causes of
Human Cancer)
Harald zur Hausen
de las neoplasias humaA nas están causadasunpor20%agentes
infecciosos, incluPROXIMADAMENTE
yendo virus, bacterias y parásitos. Analizamos las
causas por las que este hecho es de conocimiento relativamente reciente. Incluimos aportaciones epidemiológicas que permiten un mayor conocimiento de la
existencia de nuevos agentes infecciosos posiblemente
implicados en procesos linfoproliferativos, neoplasia
mamaria y cáncer de colon junto a basaliomas de la
piel o cáncer de pulmón entre personas no fumadoras.
En la actualidad hay un número de agentes infecciosos que están directamente considerados como causantes o al menos relacionados con algún tipo particular de cáncer. Aquí se incluye el virus de EpsteinBarr y el virus tipo Herpes 8, así como las familias del
virus del papiloma de bajo y alto riesgo, junto con el
virus de la hepatitis B y C junto con el recientemente identificado virus del polyoma humano tipo “Mer27
kel cell polyoma virus”. También un número inde-
terminado de retrovirus endógenos son sospechosos
de originar cáncer. Junto a los virus se han identificado también bacterias cual es el Helicobacter pylo-
ri como contribuyente del cáncer gástrico e infeccio-
nes parasitarias como la del Clonorchis sinensis impli-
cada en el carcinoma colangiocelular y hepatocelular
en Tailandia y China. También hay que recordar que
en los humanos existen diferencias importantes rela-
tivas a la infección con el virus del papiloma, ya que
éste se encuentra fundamentalmente en la mujer
relacionado con el carcinoma de cuello de útero.
Desde hace tiempo han existido dificultades para
identificar los agentes infecciosos relacionándolos con
la inducción del cáncer humano. Ya a principios del
siglo XX se sospechó de la implicación del Schistoso-
ma en el cáncer de vejiga en Egipto así como de cier-
tos helmintos en el cáncer de hígado en Oriente, si
bien costó más de 65 años hasta poder confirmar que
el virus de Epstein-Barr era el causante de linfomas
y carcinomas nasofaríngeos humanos. Los avances
en estas últimas tres décadas han sido más rápidos
conociéndose en la actualidad que un 20 por cien de
los cánceres humanos tienen un origen infeccioso.
28
Motivos que han dificultado este conocimiento:
– El largo tiempo de latencia necesario para desarrollar una neoplasia (20-40 años) aunque existen
excepciones.
– Salvo raras circunstancias no se produce la síntesis
del agente infeccioso dentro de la célula cancerosa.
– La mayoría de los agentes causantes de cáncer son
muy ubicuos en la especie humana y solo una pequeña parte de la población infectada desarrolla cáncer.
– La transformación maligna implica la aparición
de mutaciones en la célula huésped o en el genoma
viral.
– La mayoría de los agentes mutagénicos son de
orden químico o físico. Ello facilita la selección de
mutaciones específicas en determinadas células
aunque frecuentemente actúan asociándose a agentes cancerígenos de naturaleza infecciosa.
– Ciertos agentes infecciosos son cancerígenos indirectos sin que sus respectivos genes persistan en las
células malignizadas (HIV, Helicobacter pilori,
Schiatosoma hematobium hepatitis B o C).
Los estudios epidemiológicos han proporcionado
valiosos datos para el hallazgo exitoso como son los
29
casos de la coincidencia geográfica de lesiones infec-
ciosas particulares como la hepatitis B y el cáncer de
hígado que llevó a la sospecha de existir relación entre
ambas patologías. A ello también se ha unido el descubrimiento de carcinógenos químicos implicados en
el cáncer de hígado localizados en las mismas áreas
geográficas.
Existen también nichos regionales para determinados
tipos de neoplasias, como es el caso del linfoma de
Burkitt localizado en el África ecuatorial, que representa el ejemplo más ilustrativo de esta patología, al
asociarse condiciones climáticas y altitud geográfica
con infecciones endémicas en la población con alta
incidencia en paludismo por el Plasmodium falcipa-
rum. En consecuencia, se ha especulado que el mismo
artrópodo podría ser también el vector del virus. El
carcinoma nasofaríngeo que tiene una alta incidencia
en el Sudeste Asiático es también otro ejemplo. Lo
mismo ocurre con la leucemia T del adulto que presenta una alta incidencia en las costas del sur de
Japón. También es el caso de los colangicarcinomas
por su alta incidencia en el sudeste de Tailandia o el
carcinoma de vejiga tan frecuente en el Delta del Nilo
en Egipto. Aunque sujetos a especulación se sospecha que todos ellos tendrían un origen infeccioso.
30
La dependencia de ciertos cánceres con contactos sexuales es otro motivo importante de aná-
lisis. Dejando a un lado los conocidos cánceres de los
deshollinadores descritos en Inglaterra en el siglo
XVIII,
los estudios de Rigoni-Stern en Verona en 1842
señalaron la posibilidad de que el cáncer de cuello de
útero estuviera relacionado con el mantenimiento de
relaciones sexuales. Se tardaría más de 140 años hasta
identificar que una infección viral sería la causa de
este carcinoma en la mujer. Estos mismos estudios
han permitido establecer relación adicional con el
cáncer anogenital y cánceres orales causados por la
misma infección viral.
Nuevos estudios epidemiológicos también han per-
mitido conocer un número de cánceres relacionados con la immunosupresion, factor condicionan-
te de la activación de ciertos virus oncógenos como
son los linfomas causados por el virus de Epstein-
Barr, el sarcoma de Kaposi relacionado con el virus
herpes tipo 8 y el carcinoma de Merkel de la piel rela-
cionado con el virus del polyoma humano. No se ha
encontrado relación con la infección del virus del pol-
yoma y el cáncer de cuello de útero, pero sí se cono-
ce que algunos tipos específicos de verrugas aparecen con frecuencia en enfermos inmunodeprimidos.
31
Es interesante conocer los mecanismos por los que
se produce esta activación viral en enfermos transplantados de riñón, o en enfermos portadores del
virus HIV con una incidencia que puede ser hasta
200 veces superior al resto de la población.
Aunque el cáncer cervical no es dependiente de esta
inmunodeficiencia, es interesante ver cómo solo el
50% del cáncer de vulva y el de pene tienen una reconocida dependencia con el HPV, produciéndose la
aparición de los mismos en edades más tardías de la
vida, lo cual hace suponer que tienen una distinta
etiología causal, posiblemente motivada por virus de
otra naturaleza entre los que se podrían encontrar
otros tipos de virus HPV o incluso del tipo Polyoma.
También es interesante constatar la incidencia disminuida de numerosos cánceres humanos cuando
el enfermo sufre una inmunodepresión, lo cual sugiere que este proceso tendría un efecto protector frente a determinadas neoplasias como el cáncer de
mama, próstata, testículo, ovario y del sistema nervioso central.
El cáncer de mama merece una atención particular,
ya que no parece influenciado por la inmunodeficiencia tanto en el ratón como en la mujer. En el ratón
hay una presencia directa de oncogenes tipo MMTV
32
(mammary tumor virus) con presencia de partículas
virales en la leche materna, a través de las que alcanzarían a los recién nacidos vía placas de Peyer intestinales, despertando una respuesta inmune que condicionaría una tolerancia inmune con depleción de
linfocitos T.
En la mujer el proceso podría desencadenarse mediante retrovirus endógenos (HERV) silentes, pero presentes en el genoma y que podrían activarse mediante otros virus. Especial atención merece el HERV-K
capaz de codificar partículas virales completas aunque no infecciosas. Estos y otros datos disponibles
hacen factible pensar que determinados retrovirus
endógenos podrían jugar un papel importante en la
génesis del cáncer de mama humano.
El carcinoma basocelular iniciado sobre las
cicatrices postvacunales ofrece otro modelo interesante para establecer una posible influencia causativa del cáncer por agentes infecciosos. Se han descrito basaliomas, pero también otras neoplasias como
melanomas, dermatofibrosarcomas, fibrohistiocitomas malignos ectra que se pueden iniciar sobre cicatrices postvacunales de la viruela. Es posible considerar la coinfección del las vacunas empleadas para
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la escarificación con otros virus bovinos que hubieran sido inoculados en los vacunados al mismo tiempo que el virus atenuado de la viruela. El largo tiempo de latencia (unos 20 a 60 años) se explicaría por el
largo tiempo de latencia que estos virus precisan para
activarse en el huésped, así como la necesarias mutaciones producidas en las células inflamatorias crónicas de la cicatriz.
Las neoplasias hematológicas son otra fuente
de conocimiento de la posible relación entre
procesos infecciosos y leucemias
Disponemos de conocimientos sobre posibles factores de riesgo que tienen carácter protector o incidirían
en el desarrollo de leucemias.
Paradójicamente, tendría un efecto protector el pertenecer a un estatus social bajo, habiendo sufrido
infecciones repetidas durante la infancia, dentro de
familias numerosas, habiendo recibido lactancia
materna más de 6 meses o incluso perteneciendo a
familias numerosas con condiciones higiénicas deficientes. Por contra un mayor riesgo se produce en
sujetos que no sufrieron muchas infecciones infantiles, pertenecientes a un status social alto o viviendo
en ambientes rurales con granjas de ganado vacuno.
34
También hay que considerar como factor de riesgo el
ser portador prenatal de alteraciones cromosómicas.
Hay diversas hipótesis que tratan de razonar estos
hallazgos epidemiológicos. En primer lugar una escasa exposición a infecciones durante los primeros años
de vida produciría una maduración insuficiente del
sistema inmune mientras que un aumento de las mismas se asociaría a un bloqueo de la carga de agentes leucemiantes, gracias a el aumento de la producción de interferón. Otro motivo de riesgo sería posible como consecuencia de converger poblaciones
rurales con escasa exposición a agentes leucemiantes con poblaciones urbanas portadoras de los mismos. Sin duda es evidente que un mayor tercer factor de riesgo es el ser portador de translocaciones cromosómicas que motivan una inestabilidad genética
añadida.
Cánceres relacionables con una potencial transmisión de gérmenes entre animales y hombres
que afectaría potencialmente a carcinomas de
colon
El consumo alto de carne vacuna roja está relacionado con el cáncer de colon y potencialmente también con el cáncer de mama. La mayoría de las cau35
sas desencadenantes se atribuyen a factores relacionados con la dieta ya que hay evidencias de existir
relación entre la incidencia de cáncer colorrectal y
mamario con el consumo de carne vacuna roja. Disponemos de datos demostrativos como es la presencia elevada de agentes químicos del tipo de los Nnitroso compuestos y tioles así como aminas heterocíclicas e hidrocarburos policíclicos que se liberan
como consecuencia de la elaboración de la carne roja.
Sin embargo el consumo de carne blanca no estaría
relacionado con el cáncer de colon aunque se prepare de manera análoga a la anterior y se liberen también compuestos químicos tóxicos. Además, en países donde el consumo de carne es muy bajo como en
la India o se consume carne de cordero o aves (varios
países árabes) el índice de cáncer colorrectal también
es bajo. Abunda en ello el haberse detectado aumento de este cáncer en países como Japón (1970), donde
tras la Segunda Guerra Mundial, así como tras la
Guerra de Corea (1990) ha habido aumento del consumo de carne de vacuno y cerdo. En estos países se
hizo muy popular el consumo de carne casi cruda
(ejemplo son el shabu-shabu, korean yukhoe y el
yukke japones). Existe pues una diferencia importante que no depende exclusivamente del tipo de sustancias químicas liberadas durante la preparación
de la carne, sea vacuno, porcino o de ave. Estas obser36
vaciones permiten suponer la presencia de uno o
varios agentes termorresistentes, potencialmente
virus oncógenos bovinos, que pudieran contaminar
la preparación de la carne causando infecciones laten-
tes del tracto colorrectal. De esta forma se produciría
una acción sinérgica combinando factores canceríge-
nos químicos liberados durante la cocción con la contaminación por agentes infecciosos víricos.
La carne roja es condimentada de modo que en su
porción central, raramente se superan las tempera-
turas de 55-65 grados centígrados. Determinados
virus bovinos resisten estas temperaturas como es el
caso de los virus del papiloma y del polyoma que
podrían infectar estos alimentos ya que se han detec-
tado sus antígenos circulantes en el suero de estos
animales.
Se conoce que diversos miembros del la familia del
virus del polyoma, aun no siendo oncógenos en los
animales portadores, se revelan como cancerígenos
en tejidos heterólogos. En la actualidad se han detec-
tado seis genotipos distintos de virus del polyoma en
la especie humana y alguno de ellos podría tener un
papel cancerígeno en el colon así como en el pulmón
siendo responsables del mecanismo desencadenante
de estos cánceres.
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Terminamos insistiendo que en la actualidad algo
más de un 20% de los cánceres están relacionados
con causas infecciosas, habiendo estudios epidemio-
lógicos que sugieren que esta incidencia tenderá a
aumentar en el próximo futuro. Hay que tener en
cuenta que incluso aquellos cánceres cuyos mecanismos genéticos están bien establecidos, pueden también encontrarse influenciados por otras modifica-
ciones de la interrelación genoma-huésped, donde
estén implicados agentes infecciosos.
Numerosas neoplasias de incidencia elevada son can-
didatas a estar influenciadas por virus, tal es el caso
de las leucemias linfoblásticas de la infancia, el linfoma de Burkitt, los linfomas de Hodgkin-virus de
Epstein-Barr negativos, los carcinomas basocelulares de la piel, incluso ciertos cánceres de mama, pulmón y colorrecto.
Añadamos finalmente que existen evidencias de que
algunas neoplasias infantiles frecuentes, además de
las ya señaladas, como son los neuroblastomas y los
tumores del sistema nervioso central, revelan pecu-
liaridades epidemiológicas compatibles con la inte-
racción específica entre reorganizaciones cromosómicas e infecciones prenatales.
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Aunque todavía parezcan hipotéticas estas propuestas todas son posibles de verificación experimental. Si
solo uno de estos supuestos resultara correcto, tendrían enormes implicaciones para la prevención, diagnóstico o incluso para la terapéutica de la respectiva
neoplasia.
En la conferencia presentamos evidencias que dan
soporte a estas observaciones.
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