La inmunodepresión en la infección por VIH y los

Newsletter SCOR Global Life
¿Qué opina de los tratamientos
inmunosupresores de última
generación?
« Los tratamientos inmunosupresores
han aportado considerables progresos en
las enfermedades autoinmunes así como
en los trasplantes de órganos, mejorando
el pronóstico de nuestros pacientes de
forma indiscutible. Sin embargo, presentan
un riesgo añadido, sobre todo de carácter
infeccioso y oncológico, cuya gravedad está
disminuyendo en los últimos años. Hemos
constatado que los inmunosupresores que
llegan al mercado de forma progresiva
determinan de forma más específica y
precisa el mecanismo inmunológico y
están acompañados por un menor número
de efectos secundarios, en cuanto a
infecciones y casos de cáncer. »
Dr. Alexandre KARRAS
El sistema inmunitario
Un riesgo real de infección en descenso
Un riesgo cardiovascular difícil de evaluar
El riesgo de infección aumenta con la utilización simultánea o
secuencial de varios tratamientos inmunosupresores. Las dosis
prescritas también son un factor a tener en cuenta.
Por ejemplo la mortalidad infecciosa de la corticoterapia
multiplica por dos el riesgo de infección severa, pero ese no es el
caso de la azatioprina y del metotrexato utilizados en solitario. Los
anti-TNF (p. ej.: infliximab, etanercept), recetados actualmente
con frecuencia, parecen favorecer de forma moderada algunas
infecciones.
En los últimos años, gracias a un estudio previo exhaustivo,
a medidas antiinfecciosas curativas o profilácticas así
como a una importante vigilancia clínica y biológica,
el riesgo añadido de infección de los tratamientos
inmunosupresores ha disminuido considerablemente.
Si bien se ha reconocido que los corticoides favorecen el
síndrome metabólico, que la ciclosporina o el sirolimus provocan
un desequilibrio en el análisis de lípidos y que el tacrolimus
es prodiabético, el peso de estas anomalías metabólicas en la
supervivencia y la morbilidad cardiovascular de los pacientes
queda aún por demostrar.
Los riesgos cardiovasculares potenciales de los tratamientos
inmunosupresores no deben quitarle importancia a los
auténticos riesgos que presentan las enfermedades renales
crónicas antes y después del trasplante. En estas condiciones,
es difícil determinar qué parte exacta en el riesgo cardiovascular
añadido corresponde a los tratamientos inmunosupresores.
Un riesgo de padecer cáncer
multifactorial en aumento
Los tratamientos inmunosupresores más antiguos (p. ej.:
ciclofosfamida) poseen un auténtico potencial cancerígeno. En
efecto, la inactivación sin especificar del sistema inmunitario
altera la capacidad del organismo de detectar y eliminar las
células cancerígenas. Los tipos de cáncer más frecuentes en un
paciente inmunodeprimido suelen ser aquellos relacionados con
la activación de un virus específico (p. ej.: virus del papiloma,
virus de Epstein-Barr).
En los pacientes trasplantados, la incidencia de nuevos casos de
cáncer se multiplica por tres en comparación con la población
general, pero casi la mitad de esos casos de cáncer son poco
agresivos y lo suficientemente fáciles de curar; es el caso, por
ejemplo, de los carcinomas cutáneos. En el caso de trasplantes
renales, algunos tipos de cáncer parecen más correlacionados
con la enfermedad renal subyacente que con el propio
tratamiento inmunosupresor. Otros elementos pueden aumentar
el riesgo oncológico, como la existencia de una inmunosupresión
anterior al trasplante, la intensidad y la duración del tratamiento
inmunosupresor, la edad, el tabaquismo o, sobre todo, factores
hereditarios.
En caso de enfermedades autoinmunes, el riesgo oncológico
es mucho menos importante, dejando a un lado quizás a
las personas que reciben importantes dosis acumuladas de
ciclofosfamida.
Es interesante constatar que algunos inmunosupresores de
última generación (p. ej.: sirolimus, everolimus) parecen poseer
sus propias defensas antitumorales. Lo que parece prometedor
para el futuro...
No obstante, en estos pacientes que normalmente
cuentan con una muy buena supervisión en el terreno
médico, las complicaciones oncológicas suelen detectarse
en un estadio precoz, permitiendo así una terapia eficaz,
sin comprometer la supervivencia del paciente.
Los tratamientos inmunosupresores en
la actualidad
Julio
2011
Newsletter
Autores
Dr Dominique Lannes,
Dr Gabriela Mendoza-Buffet
Médicos consejeros
de SCOR Global Life.
Estas últimas décadas han sido testigo del desarrollo de los
medicamentos inmunosupresores en un gran número de
patologías. Las primeras moléculas utilizadas (corticoides,
azatioprina, etc.), potentes pero poco específicas, conllevan
múltiples efectos secundarios, en particular un aumento de las
infecciones y de algunos tipos de cáncer.
Recientemente, los inmunosupresores modernos como el
sirolimus, que determina un mediador o una vía de señalización
en la reacción inmunitaria o inflamatoria con más precisión,
han permitido mejorar los resultados en términos terapéuticos,
pero también limitar los efectos secundarios, especialmente de
carácter infeccioso u oncológico. Sin embargo y como hemos
visto anteriormente, la experiencia de los médicos en el manejo
de inmunosupresores aumenta con el paso de los años y a día
de hoy sabemos prevenir, detectar y tratar mejor los efectos
secundarios de estos tratamientos.
La inmunodepresión
en la infección por VIH y los
tratamientos inmunosupresores
« El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana
es el responsable del
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que se caracteriza por la aparición de
múltiples infecciones y tumores en las personas afectadas.
Desde 1996, gracias a la generalización de los tratamientos que asocian 3 clases de
moléculas diferentes (las “terapias triples”), la incidencia de casos de SIDA y la mortalidad
en personas infectadas por el VIH han disminuido sensiblemente en los países donde el
acceso a los cuidados está generalizado.
Actualmente, los tratamientos inmunosupresores se utilizan ampliamente en las
enfermedades autoinmunes o en la prevención del rechazo de órganos trasplantados.
Hemos dedicado nuestros 23º Encuentros Médicos al estudio del riesgo en seguros
en caso de inmunodepresión, ya sea provocada por la infección por VIH o como
consecuencia de un tratamiento inmunosupresor. Nuestros invitados, la Profesora Brigitte
Autran (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, París) y el Dr. Alexandre Karras (Hôpital Georges
Pompidou, París), han expuesto los últimos datos de la investigación, ofreciéndonos la
El equipo del centro internacional de I+D de selección
médica y aceptación de siniestros de SCOR Global Life
supervisa desde hace varios años los trabajos y las
publicaciones realizados acerca de los riesgos asociados
a la inmunosupresión.
Una colaboración estrecha con equipos médicos de
renombre permite al centro tener en cuenta los datos
médicos más recientes de la forma más rápida para
entender y evaluar su impacto en materia de seguros
de riesgos agravados.
Para obtener más información acerca de este asunto,
no dude en ponerse en contacto con sus representantes
habituales de SCOR Global Life.
© 2011 – ISSN: 1961-7119 - Queda prohibida la reproducción total o parcial del presente
documento cualquiera que sea el soporte sin previa autorización del Editor. SCOR se esfuerza
en garantizar la exactitud de la información contenida en sus publicaciones y renuncia
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posibilidad de cotejar sus conocimientos con la percepción del riesgo para la obtención de
seguros para las personas.
Este boletín representa para nosotros la oportunidad de hacerles partícipes de nuestras
reflexiones acerca de este asunto que tanto nos afecta, ya que después de esta reunión
SCOR Global Life ha firmado un acuerdo de cooperación con el fin de apoyar los trabajos
y las investigaciones relacionados con el VIH realizados por la Profesora Brigitte Autran. »
Gilles Meyer
Director General de SCOR Global Life
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La infección por VIH: 1996 o el inicio de una nueva historia
Los nuevos datos y las nuevas esperanzas
La historia natural y clínica
La infección por VIH ha dado lugar a investigaciones nunca antes
realizadas en la historia de la medicina. La esperanza que ha
despertado esta investigación es considerable.
La revolución de los tratamientos
antirretrovirales
La infección por VIH implica la pérdida de inmunidad y el
desarrollo de infecciones oportunistas y de algunos tipos de
cáncer. La infección aparece acompañada igualmente por una
serie de síntomas llamados « constitucionales », principalmente
la pérdida de peso, las adenopatías y la fiebre. Estas afecciones
definen el SIDA, que es la causa de muertes prematuras.
En 1996, aparecieron los primeros tratamientos con
antiproteasas, conocidos como « terapias triples » o HAART
(Highly Active Antiretroviral Therapy).
Evolución del número de casos y fallecimientos
por el SIDA entre 1994 y 2006 en
En el ámbito clínico, se utilizan dos parámetros en el
seguimiento de una persona infectada por el VIH: la tasa
de linfocitos CD4 y la carga viral.
Incidencia sobre 100 personas-año
140
Sin tratamiento, la cantidad de CD4 disminuye de 50 a 70
células/mm3 al año, hasta alcanzar un valor inferior a 200
células/mm3: esta pérdida de inmunidad, indicada por los
síntomas constitucionales, implica la aparición de infecciones
oportunistas y, en última instancia, ciertos tipos de cáncer que
llegan a provocar la muerte.
Sin embargo, el crecimiento de la carga viral aumenta la
destrucción de linfocitos y acelera la evolución de la infección por
el SIDA. En la actualidad, la carga viral se considera indetectable
por debajo del umbral de 20-50 copias/ml.
SIDA
120
Fallecimiento
100
80
60
40
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
s1 s2 s1 s2 s1 s2* s1* s2* s1*
* Datos corregidos teniendo en cuenta el plazo de declaración.
Estos tratamientos provocan un aumento rápido de los CD4 y
un descenso considerable de la carga viral, incluso en casos de
aplicación tardía en pacientes que hayan desarrollado el SIDA.
A largo plazo y con el seguimiento de un tratamiento diario
y crónico, se consigue una recuperación inmunitaria, lo que
explica la enorme disminución de la morbimortalidad causada
por el SIDA desde el año 2000.
Desde entonces, la eficacia de los tratamientos antirretrovirales
se ha demostrado y se mantiene con el paso del tiempo.
Carga viral y tasa de linfocitos CD4 en función del
tiempo en un sujeto infectado por el VIH, no tratado
Primo-infección
Diseminación del Virús
Infección
1200
1100
Número de CD4 (células/mm3)
600
Infecciones
oportunistas
Fallecimiento
500
400
300
10 4
VIH/RNA (c/mL)
10 5
700
10 3
200
Sintomas
constitucionales.
SIDA
10 2
0
3
6
9
Semanas
12
1
El primer ensayo terapéutico positivo de una vacuna anti-VIH
se realizó en Tailandia y fue publicado en 2009 (2). Muestra
una prevención de la infección en un 31,2% de las personas
vacunadas. Aunque la eficacia de esta vacunación todavía sigue
siendo limitada, estos resultados son muy prometedores y la
investigación continúa.
Además, se ha observado un primer caso de curación (¿definitiva?)
en Alemania en 2009 (3), en un paciente afectado por una leucemia
y a quien se realizó un trasplante de médula ósea a partir de un
donante portador de una deficiencia genética de moléculas de
entrada del virus (CCR5); a fecha de hoy, este paciente mantiene
una carga viral indetectable. Este resultado ha despertado nuevas
esperanzas de poder reproducir esta experiencia única.
En la actualidad, la terapia triple mejora la esperanza
de vida de los pacientes, en particular cuando la tasa de
linfocitos CD4 supera 500/mm3 y cuando la carga viral se
mantiene indetectable.
Fuentes
« Un antiguo estudio mencionaba una
esperanza de vida de 39 años. Esta esperanza
de vida se revisa de forma contante en
función de los progresos terapéuticos en los
países donde hay acceso a los tratamientos.
Sin embargo, es necesario dejar pasar cierto
tiempo para evaluar estos progresos, sabiendo
además que algunos algoritmos permiten
calcular esta esperanza de vida. Consideramos
que las comorbilidades, la ateroesclerosis y el
cáncer se deben principalmente a la infección
por el VIH y no al tratamiento. Se trata de un
consenso actual. Por lo tanto, nos dirigimos
hacia un tratamiento muy precoz, ya que
impide la aparición de la ateroesclerosis y
el cáncer. Si llegamos a esta conclusión,
podremos considerar sin lugar a dudas que la
esperanza de vida de los pacientes debería ser
normal, incluso si no conseguimos erradicar el
virus por completo. »
Profesora BRIGITTE AUTRAN
(1) AIDS. 2010.
Immune and virological benefits of 10 years of permanent viral control
with antiretroviral therapy.
Guihot et al, DECAMUNE study group.
(2) N Engl J Med. 2009
Essai de Phase III de Vaccination par canarypox recombinant/HIV et
gp120 en Thaïlande.
Rerks-Ngarm S, et al.
Los nuevos conceptos fisiopatológicos
(3) N Engl J Med. 2009
Long term control of HIV by CCR5 delta 32/delta 32 stem cell
transplantation.
G Hutter et al.
VIH
10 6
800
0
¿Los tratamientos son eficaces a largo
plazo?
La vacuna anti-VIH y la erradicación viral,
del sueño a la realidad
¿Podemos considerar que la esperanza de
vida actual de un paciente infectado por el
VIH bajo tratamiento, cuya inmunidad ha
sido restaurada, alcanza de 20 a 30 años?
Carga viral
Período de latencia
100
Desde el principio del siglo XXI, la comprensión de las
comorbilidades asociadas al VIH ha experimentado una
gran mejora. Por ejemplo, se ha determinado que el riesgo
cardiovascular añadido no tiene su origen en los tratamientos
antirretrovirales, sino en la propia infección viral.
También se ha observado un aumento del riesgo de padecer
ciertos tipos de cáncer en portadores del VIH, no asociados al
SIDA en sí sino a otros factores de riesgo que pueden añadirse
a la infección por VIH... por ejemplo, el tabaquismo (cáncer de
pulmón), la coinfección por el virus de la hepatitis B o C (cáncer
de hígado), etc.
Un estudio francés realizado en 2009 (1) ha valorado los beneficios
obtenidos después de diez años de tratamiento antiretroviral.
10 ?
1000
900
Las principales complicaciones en la infección por VIH no tratada
son el desarrollo del SIDA y de distintos tipos de cáncer como
consecuencia de la inmunodepresión, que son letales en el
99,9% de los casos.
La eficacia de los tratamientos antirretrovirales ha permitido
controlar esta inmunodepresión pero no la aparición de síntomas
clínicos que denominamos « comorbilidad ».
Sabemos que la activación inmunitaria y las inflamaciones ligadas
a la replicación del propio virus favorecen, a largo plazo, la
aparición de comorbilidades, sobre todo cardiovasculares, óseas,
cerebrales, cancerígenas, etc.; por ello, es necesario controlar la
respuesta inmunitaria en estos pacientes.
Las comorbilidades relacionadas con el VIH
20
0
Estrategias terapéuticas orientadas hacia la respuesta
inmunitaria del organismo
En pacientes tratados en fases avanzadas de la infección por
VIH, la tasa de linfocitos CD4 alcanza aproximadamente 200.
Después de 10 años, esta tasa sigue en aumento. No obstante,
esta restauración permanente del sistema inmunitario exige
respetar una condición: se trata del cumplimiento por parte de
los pacientes, que deben seguir su tratamiento al pie de la letra y
tomar su medicamento antirretroviral diariamente.
2
3
4
5
6
Años
7
8
9
10
11
Fuente: Bartett y Gaillant, 2003
Linfocitos CD4
Los tratamientos inmunosupresores:
principalmente, consecuencias infecciosas y oncológicas
• Las enfermedades autoinmunes son el resultado de una
activación anómala del sistema inmunitario, provocando una
« autoagresión » de nuestro propio organismo.
• Después de un trasplante de órgano, el sistema inmunitario
también puede volverse nocivo destruyendo y rechazando el
órgano trasplantado.
Estos son dos tipos de afecciones para las cuales el tratamiento
elegido es la utilización de medicamentos que disminuyen la
respuesta inmunitaria: « los inmunosupresores ».
El sistema inmunitario posee acciones antiinfecciosas y
antitumorales básicas. Esto explica que los pacientes que sufren
una inmunodepresión terapéutica presenten una sensibilidad
particular frente a infecciones y un riesgo importante de padecer
cáncer.
…/…
Inmunoactivación
Inflamación
Riesgo CV /
huesos*
Inmunodepresión
Cánceres
Déficit Inmunitario
Envejecimiento
Cánceres
* Riesgo Cardiovascular y en los huesos.
SIDA
Cánceres