12_PNIE roe.cronobiologia
Anuncio
Esta entrega de Cronobiología puede dividirse en 2 partes. En la primera hablaremos de ritmos y su implicancia en la salud y la enfermedad, es decir de la cronobiología personal. En la segunda hablaremos de algunos aspectos evolutivos, de la filogenia y la ontogenia, es decir de la cronobiología universal. CRONOBIOLOGIA La cronobiología se ocupa del estudio de los fenómenos biológicos que se expresan con un patrón rítmico. Por medio de ella podemos acercarnos al estudio sistemático de las características temporales de la materia viva en todos sus niveles. Si bien como especialidad médica es bastante nueva, la presencia de ritmos en el universo es muy antigua. Ya desde la organización de nuestro sistema solar, la tierra esta sometida a interacciones que involucran fuerzas de atracción planetaria. Las interacciones Tierra/Sol con la Luna dan como resultado los ciclos asociados al día y la noche, las estaciones del año, las fases de la Luna y la oscilación de las mareas. Ya Hipócrates y Galeno postulaban interacciones entre estos ciclos geofísicos y la vida orgánica. Conocemos que escuelas religiosas muy antiguas basaban su sistema de creencias en estas oscilaciones de los fenómenos naturales. Religiones de este siglo, y religiones mucho más nuevas como la "New Age", siguen dando una importancia significativa a los ciclos solares y lunares. Tantas observaciones y teorías derivadas de relacionar los vaivenes del "espíritu humano" con la ciclicidad cósmica solo puede explicarse en la indudable influencia de toda la ritmicidad (tanto en el micro como en él macrocosmos) en la producción de los ciclos biológicos que dan origen a cualquier tipo de vida. Hoy sabemos que la organización de sustancias inorgánicas en modelos particulares y bajo determinadas condiciones ambientales, siempre con ciclado o variaciones en función del tiempo, propiciaron el proceso evolutivo de la materia orgánica. Lo más interesante en este sentido es que se produce evolutivamente el mayor de los cambios. La evolución de distintas formas inanimadas eran cambios cuantitativos de mayor o menor cuantía. La materia viva representa, en cambio, un salto cualitativo en términos de organización respecto de la materia inorgánica. Así, la última reacciona pasivamente a los cambios del medio ambiente mientras que la primera se adapta activamente Se mueve hacia estímulos positivos y reacciona aversivamente ante estímulos negativos u hostiles. El neurofisiólogo Anohin plantea que los organismos vivos además de reaccionar, son capaces, mediante acondicionamientos reflejos, de anticipar algunas alteraciones. Aclaremos el particular: estamos diciendo que en determinadas condiciones los cambios adaptativos dejan de ser reflejos para introyectarse como 1 cambios "a producirse" en situaciones prefijadas o previstas. Anohin aclara que estos fenómenos adaptativos y anticipatorios no se dan nunca en situaciones únicas, catastróficas, impredecibles (como una lluvia de meteoritos) ni tampoco ante eventos recurrentes pero aperiódicos (como las tempestades). Postula que solamente aquellos eventos de recurrencia regular, como el día o la noche, pudieron ser incorporados por los organismos primitivos en la forma de una marca de tiempo relevante para la supervivencia. De este modo, los organismos más evolucionados podrían anticipar un cambio ambiental inevitable. Tiene sentido marcar internamente el tiempo externo, porque así no solo estaría mejor preparado para enfrentar el cambio ambiental sino también se estaría preparado para eventualmente prescindir de señales externas para iniciar el proceso de ajuste interno a las condiciones que van a cambiar enseguida. Esto es el mecanismo de anticipación. Esto explica la aparición y luego la complejización de sincronizadores internos o relojes biológicos. Un reloj biológico sería, entonces, un sistema de temporización autosustentado y continuamente oscilante. Según Konrad esta es la razón por la cual los ritmos se endogenizan, convirtiéndose en genéticos. La ritmicidad es, entonces, una propiedad fundamental de la vida. Todos los seres vivos presentan ritmos. Ya hay ritmos simples en los procariontes y eucariontes primitivos suficientemente demostrados en bacterias. Las plantas exhiben épocas de floración que alternan con fases vegetativas. Los animales inferiores ya alternan actividad y reposo. Los animales multicelulares tienen ciclos más complejos, que por cuestiones de adaptación para lograr la supervivencia son generalmente coincidentes con el ritmo externo. Así, el estudio de la ritmicidad biológica no es solamente la evaluación de los ritmos aisladamente sino que abarca, también, la interacción de frecuencias, con o sin correlatos geofísicos, así como procesos temporales de desarrollo, crecimiento y maduración. Es decir aspectos ontogenéticos y filogenéticos de la organización biológica.( a los cuales nos referiremos en la segunda parte de esta entrega) Los ritmos celulares intrínsecos se pueden releer, a la luz de los conocimientos de la física cuántica, como saltos binarios de energía almacenada en los túbulos endoplásmicos. Para pensadores como el Dr Hameroff en EEUU o como el Dr E. Mata y el Ing. J. Romanella en nuestro país, es en estas organelas intracelulares donde estaría el origen de la conciencia. Este punto puede ampliarse en la bibliografía complementaria sugerida. RITMOS Para comprender mejor los ritmos que describiremos a continuación es necesario que definamos algunos términos, que son mejor entendidos conociendo que surgen de la definición del péndulo: RITMO: es un proceso que varia periódicamente en el tiempo, o dicho de otro modo la manifestación de un fenómeno que se repite en el mismo periodo. 2 PERIODO: es el intervalo de tiempo en que un ciclo se completa. AMPLITUD: es el rango de valores entre los cuales varia un ritmo. FASE: es un determinado punto dentro del periodo. ACROFASE: es el punto máximo. NADIR: es el punto mínimo. Los ritmos endógenos pueden ser: - CIRCADIANOS (de aproximadamente 24 hs) como ser los de temperatura corporal, sueño-vigilia, volumen urinario, ciclos hormonales - ULTRADIANOS (menores a 24 hrs) como ser los de las secreciones hormonales, el REM), - INFRADIANOS ( mayores de 24 horas) como ser el ciclo menstrual, que es circatrintano, - CIRCANUALES (como ser la reproducción estacional de algunas aves y mamíferos) ZEITGEBERS Y RELOJES INTERNOS Estos ritmos demuestran que existe un reloj biológico que le permite al organismo actuar sincronizado con el ambiente y reaccionar a sus cambios o incluso anticiparlos. Este reloj interno actúa sincrónicamente con osciladores externos llamados zeitgebers (palabra en alemán cuya traducción aproximada sería "dadores de tiempo"). El tiempo ambiental con el ciclo luz-oscuridad es el principal zeitgeber. Otros zeitgebers son la disponibilidad de comida, la presión atmosférica, los campos electromagnéticos, la temperatura extrema. Todas las especies responden a varios zeitgebers pero el ciclo de luz oscuridad es el más importante. La existencia de un reloj interno, interdependiente de los zeitgebers lo demuestra el hecho de que si se eliminan experimentalmente los ciclos ambientales, aun persisten los ritmos endógenos en un free running de 24 +/- 4 hs. CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMÁTICO-PINEAL Este circuito es el responsable de organizar los ritmos biológicos humanos. El principal sincronizador endógeno, pero no el único, es el núcleo supraquiasmático del hipotálamo al cual le llega la información de la luz ambiental mediante el circuito retino hipotálamo pineal. El circuito comienza con la recepción de la luz en fotorreceptores retinianos específicos y especializados (presentes en anfibios, reptiles, aves y mamíferos.) Ya Cortazar afirmo que "el tiempo entra por los ojos y que eso lo sabe cualquiera". El proceso abarca la activación de las células ganglionares W (que son células que no participan de la formación de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y forman 3 parte del tracto óptico) que proyectan al núcleo supraquiasmático hipotalámico (NSQ) por la vía retinohipotalámica (vía dopaminérgica descubierta por Cajal) y la vía tractogeniculotalámica. En presencia de estimulo lumínico, el 80% de las neuronas del NSQ aumentan su excitabilidad, en respuesta a la activación de receptores glutamatérgicos AMPA, NMDA y secundariamente GABA. La luz induce producción de c-fos y jun-b que llevan a la producción de un complejo proteico llamado AP-1. en NSQ. No se conocen de modo seguro la naturaleza de los genes regulables por AP-1 El NSQ se divide en dos regiones según el contenido de péptidos: región dorsomedial y rostral (caracterizado por la alta densidad de vasopresina) y la región ventrolateral (caracterizada por la presencia de VIP). En todo el NSQ son sintetizados además GABA, glutámico, bombesina, somatostatina, gastrina serotonina y NPY. Las eferencias del NSQ llegan a otros núcleos hipotalámicos (paraventricular, ventro y dorsomedial e hipotálamo posterior), hacia el rafe, el tálamo y el área preóptica. Cierra así un circuito de conexión entre los ciclos ambientales, el sistema endócrino y el sistema autónomo que dependen de estos núcleos. La proyección eferente más importante llega a la glándula pineal a través del núcleo cervical superior. La pineal o epífisis es parte del diencéfalo. La glándula pineal (genial e intuitivamente llamada tercer ojo por Descartes) tiene en peces y anfibios fotorreceptores definidos, con evidencias de que pinealocitos endógenos son resultado de la evolución filogenética de estas células fotorreceptoras. La pineal es, entonces, el principal mediador de la respuesta fisiológica del ritmo circanual y un poderoso modulador del ritmo circadiano. Es ella quien se encarga de la principal interfase entre el ciclo luz oscuridad y los sistemas psicológico, neurológico y endócrino, Es decir, actuaría de traductor químico de estímulos físicos en señales psiconeuroendócrinas para permitirnos vivir en consonancia con el ecosistema. El 85% de las células pineales son pinealocitos y el 15 % restantes son células gliales. Su flujo sanguíneo sólo es superado por otras regiones del cerebro y por el riñon. Sabemos que segrega, entre otros muchos productos indólicos, melatonina que es la señal humoral que determina la extensión de la noche. La melatonina podría ser la base tanto del reloj circadiano como del circanual ya que participa, también de la adaptación a los cambios estacionales. En este hecho se basan los tratamientos con luminoterapia para la depresión estacional que presenta disminución del umbral de disparo de melatonina) La melatonina proviene de una metilación y una acetilación de la serotonina. Las enzimas responsables de este metabolismo tienen capacidad de respuesta inmediata a la luz ambiental con estimulo en oscuridad y poca actividad a la luz. Este fenómeno lleva a que los ciclos luz-oscuridad generen un ritmo paralelo en la producción de melatonina, lo que proporciona al organismo una señal indicativa de la duración del fotoperíodo. 4 El pico máximo de secreción de la misma se produce entre las 2 y las 6 de la mañana, independiente de la fase del sueño. Está influida por la edad (la secreción es 3-5 veces mayor en niños y 2-3 veces menor en ancianos que en adultos) la estación del año (en verano adelanta una hora) el ciclo menstrual (menor secreción preovulatoria) y distintos trabajos o estilos de vida que varían la exposición al sol y drogas. El stress y el ejercicio aumentan su secreción. Ejerce su acción mediante receptores específicos (ML1 en NSQ y retina; ML2 en hipotálamo y corteza cerebral Y ML3 en la pineal). Hay síntesis extrapineal de melatonina en la retina, las glándulas lagrimales y el intestino pero de acción solamente local e incierta. Las acciones de la melatonina son diversas. Actúa como: - regulador del sueño, - activador de la vigilia, - promotor del desarrollo de algunos grupos celulares, - inhibidor de la ovulación en condiciones adversas al desarrollo de nuevas crías. Esta última función la comparte con el GIF (gonadotrophin inhibitor factor), otra sustancia indólica pineal que es uno de los mayores y potentes inhibidores gonadales conocidos. Existe una relación dinámica entre la información lumínica ambiental, la pineal y el eje límbicohipotálamo-hipófiso-gonadal. Así, estudios experimentales demuestran que: - el fotoperíodo altera los niveles plásticos de gonatrofinas, - la administración de extractos pineales inhibe el eje sexual - la síntesis de indoles pineales varía durante el ciclo estrual - la pinealectomía impide la acción inhibitoria de la privación de luz sobre el eje. Como resultado de todos estos mecanismos, en la oscuridad o cuando se modifica el fotoperíodo, las hembras no ovulan. En los animales estas hormonas pineales forman parte de la anulación de la procreación en la hibernación o en situaciones climáticas hostiles para la supervivencia. En el género humano podemos citar la menor fertilidad de las mujeres no videntes y la no procreación de las esquimales en la noche larga. RITMO SUEÑO VIGILIA El sueño adquiere importancia en las especies superiores y desarrolla acciones más allá del descanso, como ser la conservación de energía metabólica, la acción procognitiva, la termorregulación y la promoción de la maduración de SNC. El sueño tiene etapas. En 1953 Aserinsky y Kleitman descubren la etapa REM (movimientos oculares rápidos) y la diferencian del sueño lento o NoREM, subdividido a su vez en cuatro estadíos. 5 Se determina que estas etapas se van sucediendo a lo largo de la noche conformando los ciclos de sueño. Cuando comenzamos a dormir entramos en la etapa 1 NoREM, transición entre la vigilia y el sueño, caracterizada por la aparición en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vértex. No se observan movimientos oculares y el EMG registra un tono muscular constante. Es un sueño muy superficial, del cual se puede despertar fácilmente. Esta etapa aparece al inicio del sueño o al reiniciar el sueño luego de un despertar nocturno, y no suele ocupar más del 5% del sueño total. Luego aparece la etapa 2 NoREM caracterizada por mayor enlentecimiento del EEG y la aparición de complejos K y husos de sueño. Los complejos K son ondas agudas de gran voltaje, y los husos de sueño, ondas pequeñas a una frecuencia de 12-14 ciclos/segundo con forma sinusoidal. La etapa 2 ocupa gran parte del sueño total, entre el 45-50%. Las etapas 3-4 NoREM o sueño delta se caracterizan por una mayor lentificación del EEG con ondas delta de gran amplitud, entre el 20% y el 50% en el estadío 3, y más del 50% en la etapa 4. Las etapas 3-4 NoREM o sueño delta suelen constituir entre el 15-20% de nuestro sueño total. La etapa REM aparece aproximadamente a los 90 minutos de habernos dormido Se caracteriza por: - la aparición de ondas rápidas en el EEG, - atonía muscular en el EMG - presencia de movimientos oculares rápidos - producción de ensueños (actualmente se sabe que también se puede soñar en las otros estadíos, pero con sueños más simples y sin color) La etapa REM ocupa entre el 20 y el 25% del sueño total. El tiempo desde que nos dormimos hasta que aparece esta etapa se denomina latencia REM y es un parámetro de gran valor en el diagnóstico de algunas patologías como veremos luego. Si bien estas etapas se van alternando cíclicamente a lo largo de la noche, normalmente el sueño lento 3-4 NoREM predomina en la primera mitad y el REM en la segunda. Esta arquitectura de sueño varía también con la edad. El neonato al no tener aún bien organizado el EEG, no permite diferenciar totalmente todas las etapas, pero duerme la mitad de su sueño en REM y la otra mitad en sueño quieto o lento. Alrededor de los 4 meses de vida aparecen los husos de sueño y comienzan a diferenciarse todas las etapas. De todas formas un niño tiene un mayor porcentaje de sueño delta (3-4 NoREM) que un adulto normal. El sueño lento tiende a disminuir con la edad y en el geronte prácticamente desaparece. El sueño tanto REM como NoREM es un proceso activo. Para que ocurra debe disminuir la activación del SARA, pero además se estimulan centros inductores del sueño del tronco encefálico, como el núcleo del rafe serotoninérgico, que induce el sueño NoREM. El sueño REM también es producido en forma activa, por neuronas gigantocelulares del tegmento pontino (campo tegmental gigantocelular) que actúa mediante 6 mecanismos colinérgicos desencadenando la aparición del REM. Este centro del tronco encefálico proyecta estímulos en el SNC que producen las diferentes variables fisiológicas que acompañan al REM (atonía muscular, movimientos oculares, actividad rápida en el EEG, etc.). La actividad autonómica suele ser bastante variable e irregular durante el REM, con incrementos en la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. También en el REM ocurren normalmente erecciones peneanas, por lo que su estudio puede ser de utilidad diagnóstica en los casos de impotencia sexual. Las diferencias filogenéticas del sueño son dignas de destacar en PNIE comparada. Todos los mamíferos duermen, pero la duración y la forma del sueño varía mucho. El hombre duerme de 7 a 9 horas por día, la jirafa y el elefante de 4 a 5 horas y los murciélagos más de 18. Generalmente los mamíferos pequeños duermen más que los grandes. También varía el % de sueño REM: 25% en humanos y perros, 10% en cobayos. Los mamíferos que nacen más inmaduros tienen más REM. Además sólo adquieren sueño REM las especies que no tienen peligro de ser "cazadas" mientras duermen, ya que la atonía no les permitiría escapar. RITMOS DE SECRECIÓN HORMONALES Todas las secreciones hormonales tienen ritmo, es decir que están sujetos a la periodicidad de relojes internos y externos. Repasemos los ritmos de secreción de las principales hormonas. La melatonina, ya dijimos, tiene estrecha relación con el ciclo día/noche y su secreción se incrementa con la oscuridad facilitando el sueño. El comienzo del sueño tiene un efecto de ajuste de fase sobre la ritmicidad ultradiana de la secreción de todas las hormonas influenciadas por el mismo La secreción de otras hormonas también está relacionada con las etapas de sueño. La hormona de crecimiento se libera en las etapas 3-4 NoREM durante la infancia y la vida adulta, aunque tiende a independizarse con la edad. En la madurez tiene un proceso secretorio tipo episódico con acrofase en sueño lento. La aparición del sueño REM hace finalizar su secreción. La magnitud del aumento de GH en pubertad depende de la hora circadiana en que el sueño se produce. Hoy, en día se postula que lo que sucede en el sueño lento es una supresión de la secreción de somatostatina, que al suspender la inhibición permite una mayor actividad GH. Si se retarda o impide el sueño la secreción de GH llega a suspenderse y solo se retoma al volver a dormir. El ejercicio, al aumentar el sueño de etapa II/IV activa la secreción de GH. La prolactina también aumenta su secreción aproximadamente a los 60-90 minutos de iniciado el sueño. El pico inicial es seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud obteniéndose concentraciones máximas alrededor de las 5 a 7 de la mañana. A la hora del despertar comienza a declinar con nadir entre las 10hs y las primeras horas de la tarde. La ingesta y otras situaciones físicas como la 7 succión, aumentan su secreción. El stress incrementa su secreción pero si se hace crónico puede ocasionar la pérdida de la ritmicidad. Las hormonas tiroideas se segregan de forma pulsátil con picos de poca amplitud. Los niveles de TRH son bajos durante el día y aumentan hacia la noche. A pesar del aumento nocturno del factor estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras. El ritmo de secreción de hormonas adrenales es más complejo ya que, en el hombre y otros mamíferos, el ritmo de la secreción adrenal gobierna el de otras variadas funciones, incluyendo las mitosis celulares, la cuenta de eosinófilos y los niveles plasmáticos y urinarios de enzimas y electrolitos. El ritmo circadiano de cortisol es un marcapaso para otros ritmos. Merced al estímulo de CRH, la ACTH y el cortisol actúan en tandem llegando a su acrofase entre las 8 y las 9 de la mañana. El cortisol tiene una vida media de 60 a 90 minutos, segregándose en 10 a 11 episodios por día. Hay entonces un 25% del día con secreción activa. El pico matinal es la consecuencia de una serie progresiva de pulsos de ACTH de mayor frecuencia y amplitud que comienza en la ultima parte del sueño y se prolonga en las primeras horas de vigilia. El ritmo disminuye notoriamente hacia la tarde presentándose el nadir de la secreción de cortisol a la noche (este se altera en la depresión endógena y en otras patologías) Solo el 5% del mismo es secretado durante la noche sin relación con los periodos del sueño. Este ciclo tiene intima relación ancestral con el Zeitgeber luz/oscuridad pero se ha endogenizado de tal forma que persiste durante más de una semana en individuos sometidos a cambios horarios ambientales. El cortisol plasmático es el resultado de una sucesión de pulsos de secreción en respuesta al ritmo circadiano de secreción de ACTH. La FSH y la LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varia a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes. La LH y la LHRH cambian su ritmo secretorio en la pubertad pasando de una secreción fásica predominantemente nocturna en animal premenárquico, a una secreción tónica diurna nocturna en animal adulto (en la anorexia nerviosa se observan patrones de secreción inmaduros objetivando una regresión ontogénica a un hipotálamo prepuberal. CRONOPATOLOGÍA Desde la literatura, Max Lerner hace 40 años nos decía que "todos vivimos tras dos relojes: uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir". Casi todas las enfermedades psiquiátricas y endócrinas evidencian alteraciones del ritmo circadiano. Todos presentamos variaciones del humor durante el día coincidiendo el momento más melancólico del 8 día con el nadir de la curva de temperatura. (5AM/7AM) La deprivación de sueño o del REM empeora el estado anímico en individuos normales, y sin embargo puede mejorar algunos casos de depresión endógena. En la depresión endógena hay un avance de fases, es decir la secreción hormonal y las variaciones circadianas se manifiestan más temprano. Se observa, subjetivamente, alteración en la continuidad del sueño con latencia de sueño prolongada, fragmentación del sueño, despertar precoz en la mañana y eficiencia de sueño disminuida. En el estudio polisomnográfico (PSG) se detecta: - disminución del sueño delta (etapas 3-4 NoREM) - disminución de la latencia REM. - aumento de la densidad REM (traducida en el número de los movimientos oculares) - prolongación del primer período REM - aumento del porcentaje del sueño REM. Estos hallazgos neurofisiológicos coinciden con los hallazgos neuroendocrinos con la objetivación de una hipercortisolemia, probablemente secundaria al avance de fase. El pico de ACTH y cortisol es más temprano observándose también hipercortisolemia vespertina y en algunos casos ausencia total de ritmo. La falta de ritmo circadiano de secreción o su inversión explica el clásico polo matinal de empeoramiento de los pacientes. También puede observarse pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA. La secreción de melatonina en depresivos esta disminuida y puede ser resultado de la hipercortisolemia En la depresión estacional o Seasonal Affective Disorders (SAD), al contrario de lo descripto en la depresión típica, se atrasa el pico de secreción de varias hormonas, con menor respuesta de melatonina a la estimulación lumínica, sobretodo en invierno. Presentan un retardo de fase circadiana. Por ello tiene buena respuesta al tratamiento lumínico específico. Los trastornos de ansiedad suelen cursar con severos problemas para dormir. La PSG del trastorno de ansiedad generalizada muestra latencia de sueño prolongada, eficiencia de sueño disminuida, múltiples despertares nocturnos y disminución del sueño lento. Los ataques de pánico también pueden ocurrir durante la noche, y en estos casos, la PSG es de fundamental importancia para la diferenciación con otras crisis como las epilepsias y las parasomnias. Ocurren habitualmente durante la etapa 2 NoREM, o en la transición entre la etapa 2 y 3. En la PSG, donde se ha observado incremento de los movimientos corporales con consecuente fragmentación del sueño. Los trastornos obsesocompulsivos no han sido bien definidos en cuanto a las alteraciones del sueño, aunque es habitual que padezcan de insomnio, y en algunos estudios de laboratorio de sueño se observó latencia REM acortada. La presencia de depresión sintomática o secundaria produce las características típicas de esta patología (ya descriptas). 9 En la esquizofrenia, el sueño está habitualmente alterado, lo que fue observado por Bleuler hace casi un siglo. La similitud de los ensueños de la etapa REM con las alucinaciones, generó la teoría de que la esquizofrenia podría ser un estado de intrusión del REM en la vigilia. Sin embargo, los estudios de PSG no muestran cambios específicos. La disminución del sueño lento y el alargamiento de la latencia REM son los hallazgos más consistentes. También pueden presentar menor secreción de melatonina a la noche. En el alcoholismo, el ritmo circadiano se altera en forma notable. La ingesta de alcohol antes de acostarse produce incremento del sueño delta en la primera mitad de la noche, y aumento del REM y de los despertares en la segunda mitad. Sin embargo, el uso crónico de alcohol conduce a una disminución del tiempo total de sueño, con fragmentación del mismo. Durante el período de abstinencia alcohólica, se observa un sueño corto, fragmentado y con significativa reducción del sueño delta. También se ha descripto alteraciones del ritmo circadiano con ciclos de fase adelantada en este período. En algunos alcoholistas también se ha descripto reducción de la latencia REM, (¿depresión sintomática o tóxica?) la cual se correlacionó con un peor pronóstico y con recaídas en los programas de rehabilitación. En las demencias, el insomnio y las alteraciones del ritmo circadiano son problemas graves y precoces. El sueño se fragmenta con despertares frecuentes, dificultad en la conciliación y despertar temprano en la mañana. La PSG muestra eficiencia de sueño muy disminuida, con un aumento del número y duración de los despertares, disminución de las etapas 3-4 NoREM progresivo y disminución del porcentaje del sueño REM en las etapas tardías. La latencia REM en general no se afecta (marcador útil para el diagnóstico diferencial con la depresión involutiva). Otro trastorno típico de la demencia y especialmente dramático es el síndrome de delirio y confusión crepuscular (sundowning). Se caracteriza por un cuadro de confusión, desorientación temporo-espacial, agitación y desasosiego, que presenta el paciente demente cuando comienza la noche. Este ¨delirio nocturno¨ correlaciona con desórdenes del ritmo circadiano que padecen los enfermos con demencia. El mejor entendimiento de la cronopatología nos permitirá mejores aproximaciones diagnósticas y pronósticas para la patología psiquiátrica. Además, revolucionará probablemente nuestras nociones terapéuticas. La admistración de un psicofármaco no solo dependerá de su vida media y su farmacocinética particular, sino que responderá, de ahora en más, a otras variables. Conociendo el ritmo alterado de la patología para la cual indicamos la utilización de un fármaco, se posibilitará su administración racional y segura. De hecho, los antiulcerosos se administran en toma nocturna única desde que se conoce que la secreción ácida gástrica es fundamentalmente nocturna. Pero, más allá de lo patológico, conocer los ritmos propios de la especie es importante para mejorar nuestra vida y sobrevida cotidiana como seres humanos. El estudio más profundo de la cronobiología permitirá una mejor comprensión de nuestros ritmos fisiológicos y de como ellos se adaptan permanentemente a los zeitgebers externos. Al mismo tiempo, el descubrimiento de nuevos zeitgebers nos 10 explicará parte de nuestro comportamiento. Recordemos que como productos superiores de la evolución hemos internalizado ritmos externos para poder anticiparlos y asegurar nuestra supervivencia. Conociendo nuevos ritmos externos que seguramente han dejado huella en nuestro sistema límbico probablemente podamos conocernos más como especie y estar mas preparados para la vida relacional con nuestro medio ambiente con el cual conformamos un único y privilegiado ecosistema. EVOLUCION. DE LA ONTOGENIA A LA FILOGENIA La evolución (del latín e = fuera; volvere = girar) implica un progreso biológico. Esto se manifiesta por un aumento en la complejidad y en la maduración, un incremento en la capacidad para obtener y procesar la información acerca del medio ambiente, en el desarrollo de una organización social y en los últimos eslabones de la misma en la adquisición de la inteligencia. Sin embargo, ninguna de estas metas evolutivas tuvo un curso lineal, sino que se dieron como líneas de progreso distintas durante el transcurso del tiempo. La definición más aceptada actualmente sobre el particular es la de Dobzhansky, quien dice que "la evolución orgánica constituye una serie de transformaciones parciales o completas e irreversibles de la composición genética de las poblaciones, basadas principalmente en interacciones alteradas con el medio". La evolución sería, entonces, el fruto de cambios adaptativos a ambientes que se han modificado en un hábitat determinado (llamada radiación adaptativa) y el origen de nuevas formas que surgen para explotar mejor habitas ya existentes. Estos cambios adaptativos dan formación, ocasionalmente, a una mayor complejidad en el patrón de desarrollo. Las dos principales teorías de la evolución fueron postuladas por Lamarck y Darwin y pueden consultarse en la bibliografía. La Teoría Sintética de la Evolución (TSE) reúne los estudios genéticos de Gregor Mendel con la teoría evolutiva de Darwin. intentan explicar el origen de la variabilidad y los mecanismos de la herencia, proponiendo mecanismos de especiación claros y verificable. La nueva perspectiva consiste en considerar a la población como la verdadera entidad que sufre los cambios a lo largo de las generaciones. De acuerdo con la TSE los caracteres adquiridos en una generación no se heredan. Pero los genes pueden mutar por adaptación o por la acción de agentes diversos. La mayoría de las mutaciones surgen al azar y el ambiente determina si esa mutación es beneficiosa o perjudicial. Entonces, por selección natural, esas variantes génicas perduran o desaparecen. Sobreviven los alelos génicos con valor adaptativo. Así, los individuos con mayor capacidad son seleccionados, sobreviven y dejan descendencia. 11 Se puede pensar que todos los organismos vivos pueden ser sólo distintos receptáculos orgánicos para conservar los genes mejor diseñados. Si un receptáculo orgánico deja de ser adecuado, simplemente tiende a desaparecer en aras de no malgastar energía de la naturaleza en envases no adecuados. La cladogénesis implica el proceso de diversificación de un determinado grupo que da lugar a la radiación adaptativa (por ejemplo, la diversificación de los órdenes de mamíferos). Valga como ejemplo el hecho de que desde hace 500.000.000 de años existe el mismo número de phyla que presentan formas vivas en la actualidad. Lo que ha variado es la diversidad. Se cree que hay actualmente 40.000 especies de vertebrados, 80.000 especies de moluscos y 3.000.000 de especies de insectos. Cada especie tiene un número particular de cromosomas pero comparten material genético entre sí. No asombra que el ser humano comparta más del 99% de su material genético con los primates pero sí que algunos genes de bacterias y levaduras permanezcan intactos en nosotros. (Compartimos con los hongos el código para todas las enzimas involucradas en la glucólisis) FILOGENIA DE LOS SISTEMAS PNIE Durante muchos años se consideró a las hormonas como propias de los vertebrados. Obviamente al no haber evidencias fósiles de su presencia se creyó que sólo la materia viviente superior era capaz de producir hormonas o sustancias regulatorias. Hoy, en cambio, se sabe que casi todas las especies tienen actividad hormonal. Desde los invertebrados inferiores hay células endócrinas en sus simples organizaciones nerviosas. Estas células, llamadas células neurosecretoras, son semejantes morfológicamente a la neurona, con la diferencia de que sus axones no inervan órganos efectores a distancia y que vuelcan sus productos directamente a la circulación. Las terminaciones axónicas de estas células neurosecretorias se forman más adelante en la escala evolutiva, originando los órganos neurohemales. Pertenecen a esta familia la glándula del seno y el órgano poscomisural de los crustáceos, las glándulas cerebrales y cuerpos conectivos de los miriápodos, la glándula corpora cardíaca de los insectos y la neurohipófisis de los humanos. Hace solamente 700 millones de años aparecen las primeras neuronas verdaderas. No tenían axones y sus dendritas eran rudimentarias, pero eran fotosensibles y capaces de responder a estímulos ambientales. Los sistemas nerviosos primitivos surgen hace quinientos millones de años. El cerebro humano comienza a desarrollarse hace setenta o cien millones de años, cuando los primates se diferencian de los otros mamíferos. La evolución de las diferentes cortezas hace a la aparición del homo erectus y finalmente del homo sapiens sapiens . 12 Las glándulas endócrinas, como órganos de células secretoras que vuelcan su secreción directamente a la circulación, aparecen recién en los artrópodos. Las glándulas exócrinas, que vuelcan su secreción a través de conductos, surgen en insectos sociales. Las primeras hormonas conocidas están presentes a nivel de los procariontes y son los productos ancestrales de las ferohormonas. Ya las bacterias tienen ferohormonas que les sirven para el mantenimiento de la colonia (con las funciones de promover el crecimiento y la división celular, lograr la detección de la presencia de alimentos y prever las condiciones adversas de supervivencia, entre otras). Recién en los insectos evolucionan a la función de atractores sexuales. Las hormonas más antiguas son las peptídicas. Los organismos eucariontes unicelulares ya tienen sustancias con acción insulínica. La misma molécula, en los insectos, conserva la función glucolítica ya que actúa disminuyendo los niveles de trealosa, que es el principal azúcar de la hemolinfa de esta especie. En los vertebrados inferiores, la insulina es secretada por la mucosa gástrica por células que en los vertebrados superiores se especializan para configurar el páncreas endócrino. Algunas formas evolutivas inferiores presentan hormonas exactas a las humanas en su composición bioquímica, pero con otras funciones. La T3 y la T4 estimulan la producción de calor y el consumo de oxígeno en aves, regulan la metamorfosis en anfibios y la absorción branquial de yodo en algunos peces. La prolactina estimula la producción de leche no nutricia del buche en las aves, induce el crecimiento en renacuajos, mantiene las características larvales en anfibios, mantiene el balance hidromineral en peces óseos y estimula la glándula mamaria en mamíferos. Las hormonas lipídicas, como los esteroides y las prostaglandinas, aparecen más tarde en el proceso evolutivo, ya que dependen de la presencia de oxígeno para la utilización de sus precursores en la síntesis hormonal. Hace sólo un billón de años que el planeta está suficientemente oxigenado como para que florecieran las especies multicelulares que respiran.. Esto requirió la encapsulación del material génico para aislarlo del contaminante. Surge así el núcleo celular y los primeros eucariontes. Aparece el sexo como forma de perpetuación génica avanzada. Le debemos al oxígeno, la aparición del sexo para la procreación y el intercambio de genes. La adquisición de la capacidad para sintetizar esteroides es un acontecimiento importante en la evolución, ya que permitió la formación de membranas y la síntesis de hormonas endocrinas, metabólicas y sexuales. Esta capacidad surgió en los artrópodos y en los anélidos que producen las primeras sustancias esteroideas, llamadas ecdisteroides, indispensables para la muda y el crecimiento. Comparando la secuencia aminoacídica de la CRH, se descubren regiones homólogas con otros péptidos más antiguos como la sauvagina y la urotensina I. Esto refleja una relación ancestral entre todo el grupo. La sauvagina es un péptido de 40 AA, aislado de la piel de la rana con más de la mitad de sus AA 13 idénticos a la CRH. In vitro e in vivo induce la liberación de ACTH y de beta endorfinas e inhibe la secreción de TSH, GH y prolactina. La urotensina es un péptido hipotensor de la urohipófisis de teleósteos con propiedades similares, que mantiene en los núcleos CRH tipo 2 humanos. La GH, la prolactina y el lactógeno placentario integran una misma familia, ya que provienen de duplicaciones genéticas de un gen ancestral. Por ello comparten funciones comunes. La GH estimula el crecimiento corporal actuando en todos los tejidos en forma directa vía IGF y en el SNC en forma indirecta vía FCN. Es como sabemos, hiperglucemiante, lipolítica y proteinogénica. La prolactina tiene desde especies inferiores, funciones mamotróficas, lactotróficas y anabólicas, interviniendo en el crecimiento y en la maduración de elementos del sistema inmune, gonadal y nervioso. El lactógeno placentario es una proteína placentaria, también llamada somatotrofina coriónica humana; tiene acción somatotrófica, mamotrófica, lactotrófica, luteotrófica, metabólica y eritropoyética. Se produce en el sinciciotrofoblasto y pasa a la circulación materna, donde produce lipólisis con movilización de ácidos grasos e hiperglucemia que ayudan al crecimiento madurativo del feto. La alfa MSH tuvo función incierta en los humanos hasta hace pocos años. Vimos en la entrega sobre tejido adiposo, que es una hormona catabólica, en agonismo con las leptinas y en antagonismo con el factor agouti y el agouti related peptide. Filogenéticamente es la responsable de la propiedad que tienen los renacuajos, ranas, sapos y camaleones de cambiar el color de la piel, encontrándose bajo el control de otras melanotrofinas. En ranas hay, además, un factor inhibidor de la secreción de CRH y ACTH llamado melanostatina, que está emparentado con la oxitocina humana. En otros vertebrados las formas más complejas de la alfa MSH intervienen en el apetito, en el aprendizaje, en la respuesta al miedo, en la lipólisis y en la inhibición de la secreción de somatrofinas. ONTOGENIA DE LOS SISTEMAS PNIE El desarrollo del cerebro humano pasa por nueve estadios: 1. La generación del neuroectodermo y la formación de la preplaca neural. 2. La división de la preplaca y la formación de la placa neural propiamente dicha. 3. El crecimiento y el plegamiento de la placa con la formación del tubo neural. 4. La generación del neuroepitelio y la aparición de neuroblastos. 5. La división del tubo neural, primero en tres y luego en cinco vesículas (mielencéfalo, metencéfalo, mesencéfalo, diencéfalo y telencéfalo). 6. La migración y agrupación de neuronas en regiones cerebrales específicas, formando núcleos límbicos, estriatales y columnas de neuronas neocorticales. 14 7. La diferenciación y el crecimiento de neuronas, axones y dendritas que determinan procesos de organización y reorganización (que estarán activos de por vida). 8. La formación de interconexiones sinápticas (que continuará de por vida). 9. La eliminación de neuronas, axones y dendritas (neurogénesis y sinaptogénesis) en respuesta a estímulos. El diencéfalo y el telencéfalo se desarrollan por una especialización de la corteza olfatoria, existente en especies inferiores. La neocorteza repite, con excepción de las capas corticales I y VII, el patrón básico de la organización del rinencéfalo. Sin embargo, el bulbo olfatorio fetal se desarrolla en forma independiente del tubo neural. Aparece, como una extensión del ectodermo derivado del mesodermo, a las seis semanas de vida intrauterina. Este neuroectodermo olfatorio ejerce una tremenda influencia en el crecimiento y la maduración del cerebro anterior. Las oleadas de migración de neuronas, que se van especializando, se colocan entre las capas corticales I y VII, que son las capas más antiguas. A esta primera migración neuronal radial se agregan, luego, migraciones tangenciales. Los axones van asociándolas durante el proceso migracional. Las dendritas, en cambio, evolucionan de las mismas fibras gliales que conducen este proceso cuando las neuronas llegan a su destino final. Las vesículas telencefálicas aparecen a la quinta semana y poco tiempo después quedan separadas aunque interconectadas de las diencefálicas. La mayoría de las neuronas corticales han terminado de arribar a su localización definitiva en la semana dieciséis. En la semana veinticuatro comienzan a aparecer los surcos de distintos órdenes, que se completarán recién en el tercer trimestre. La mielinización depende de los oligodendrocitos y es más temprana en las zonas filogenéticamente más viejas. El cerebro continúa su desarrollo, crecimiento y maduración durante toda la vida en un proceso permanente. Su neuroplasticidad (que definimos en la segunda entrega) le permite importantes reorganizaciones en respuesta a estímulos propios o ambientales, tanto positivos (estimulantes) como negativos (inhibitorios). Sin embargo, es en los primeros años de vida cuando se completa la mayor parte del mismo. La forma más simple de explicarlo es con el viejo axioma "lo que no se usa, se pierde". En este contexto, los estímulos físicos, emocionales y sociales son cruciales para la progresión normal del desarrollo. Si las experiencias tempranas (intraútero o extraútero) son anormales, traumáticas, insuficientes o caracterizadas por abandono o descuido (neglect) físico, emocional o social, se detiene o dificulta la evolución completa de las zonas que se estaban desarrollando en el momento del trauma. El cerebro en crecimiento intenta una primera defensa. Ante una injuria, con la pérdida neuronal consecuente, la glía segrega varios neuropéptidos y factores de crecimiento con el fin de atraer nuevas neuronas para paliar el déficit instaurado. Estas sustancias permanecen activas por quince días pero si la situación traumática continúa, los mecanismos reparatorios no serán suficientes y alguna función se 15 perderá para siempre. Esto se objetivará en trastornos del desarrollo normal, manifestándose en distintas formas de patología mental en la niñez o adolescencia. El hipotálamo rodea al sector inferior del tercer ventrículo. Tiene origen embriológico en el diencéfalo, salvo el área preóptica que deriva del telencéfalo. Su peso es de 3 a 6 gramos. La pineal tiene su origen embriológico en una evaginación neuroepitelial del techo diencefálico, que se hace evidente en el segundo mes de la vida intrauterina. Llega a pesar entre 100 y 200 gramos en el adulto y se ubica en el borde posterior del cuerpo calloso. Ya dijimos que los pinealocitos comparten su origen con los fotorreceptores retinianos de los vertebrados inferiores y sólo en los mamíferos superiores se convierte en célula neuroendocrina. Con la edad se calcifica pero no pierde capacidad funcional. La hipófisis se une al resto del cerebro por el tallo infundibular. Pesa 1 gramo en hombres y 1,5 gramos en mujeres multíparas. En la vida fetal es capaz de producir hormonas y al finalizar el primer trimestre ya tiene especializaciones celulares. La pars distalis es la de mayor crecimiento intrauterino y la pars intermedia es una estructura rudimentaria de la cual sólo hace poco conocemos su significado endócrino. Dentro de las hormonas hipofisarias, las gonadales son las que más presentan variaciones en el desarrollo humano. En el recién nacido varón el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal es activo. Hay niveles plásticos elevados de FSH, LH y testosterona similares a la de la pubertad, que disminuyen a los seis meses a valores bajos, que se mantienen durante toda la niñez. En la niña, en cambio, los estrógenos permanecen bajos salvo durante las primeras 72 horas en que, todavía, tiene los maternos circulantes. Ambos sexos durante los primeros quince días están bajo los efectos del lactógeno placentario, aunque sus órganos gonadales son poco sensibles a la estimulación. De los 2 a los 10 años el hipotálamo es todavía inmaduro. Luego acontece la adrenarca, que respondería a una maduración de ciertos sistemas enzimáticos adrenales que provocarían aumento de DHEA, que se traduce en aumento de la talla, maduración ósea y aparición del vello. Es más precoz en las niñas. El comienzo de la pubertad es desencadenado por un aumento de la secreción de LHRH y en ello es determinante el cambio de la actividad secretoria de la hormona. La misma presenta un ritmo fásico, predominantemente nocturno en la prepubertad que pasa a una secreción tónica sin predominancia horaria en la adultez. La FSH aumenta significativamente a los 10-11 años y la LH aumenta más tardíamente, logrando su pico máximo luego de la aparición de las características sexuales secundarias. La prolactina tiene valores bajos prepuberales. Comienza a aumentar desde la adrenarca con un pico en la menarca, pero continúa su aumento hasta un año después. Desde el recién nacido su secreción es sueño-dependiente. También en la pubertad disminuye la influencia negativa de la melanina y el GIF sobre las hormonas gonadales periféricas. 16 La hormona de crecimiento es vital en todas las etapas de crecimiento y de maduración y desde los primeros meses su secreción se realiza durante el sueño lento, siendo máxima en los primeros años y disminuyendo notoriamente hacia el comienzo de la senectud. El sistema ACTH-cortisol presenta pocos cambios durante la niñez y en las diferentes edades. En los primeros días de vida extrauterina presenta 4 picos secretorios sin relación con el sueño o la vigilia. Hacia la pubertad su secreción se acopla al Zeitgeber del ciclo luz-oscuridad. CONCLUSIONES Las mutaciones genéticas son las que dan lugar a la aparición de hormonas y péptidos diferenciados, tal como los conocemos hoy en día. Que un gen perdure a lo largo del proceso evolutivo depende de la selección natural y de que la función que desempeña sea adaptativa para el organismo o para la especie. Las hormonas, indudablemente, son moléculas altamente adaptativas ya que con la misma u otra función acompañan a la vida orgánica desde hace millones de años. La multiplicidad de respuestas que provoca una hormona endocrina de un organismo pluricelular es bastante semejante a la que desencadena una hormona exocrina en un organismo unicelular. Filo y ontogénicamente las hormonas son muy anteriores a los neurotransmisores y, antes de la aparición de estos últimos, desempeñaban muchas de sus funciones. La ontogenia reproduce la filogenia y los nuevos entes deben interactuar permanentemente con las otras especies. El hombre, como especie superior, debe vivir en interacción con los otros sistemas de vida y con su ecosistema. Lo logra mediante sus sistemas PNIE. Debemos respetar nuestro puesto en la escala evolutiva. Los genes seguirán su camino, absolutamente indiferentes al hecho de que actualmente hayamos descifrado nuestro genoma, hacia la aparición de formas biológicas nuevas con las cuales deberíamos convivir. Hasta que esto ocurra, defendamos todo nuestro ecosistema. Recordemos que la evolución no terminará con el hombre. (Para la religión, al contrario de lo que asevera la biología, después de Adán, fue creada Eva). Ni siquiera podemos aseverar rotundamente que la aparición de la inteligencia sea el último eslabón "a adquirir" en la misma. Concluimos que en la carrera evolutiva, el fin no siempre justifica los medios. Más aun, no es tan importante la meta final (que generalmente desconocemos) como la trayectoria. La especie humana es parte de esa trayectoria. 17 BIBLIOGRAFÍA COMPLEMENTARIA SUGERIDA Alberts B. et al.: Molecular Biology of the Cell. 3 Edition. Ed.Garland Publishing. New York. USA. 1994. Boivin D.B.: Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatry Neurosci, 25 (5).2000. Carreras J: Aspectos neurobiológicos de la diferenciación del cerebro humano. En: Lopez Mato A, Vieitez A, Bordalejo D. Afrodita, Apolo y Esculapio. Diferencias de género en salud y enfermedad. Editorial Polemos. Buenos Aires, Argentina.2004 Charney D.S.; Nestler E.J.; Bunney B.J.: Neurobiology of Mental Illness. Ed. Oxford University Press. New York. USA. 1999. Joseph R.: Neuropsychiatry, Neuropsychology and Clinical Neuroscience. Ed. Williams and Wilkins. Baltimore. USA. 1996. Lam R.W.; Levitan R.D.: Pathophysiology of seasonal affective disorder: A review. J Psychiatry Neurosci, 25 (5). 2000. Lehkuniec E: Estudios Complementarios Neurofisiológicos. En: Lopez Mato A, Boullosa O, Marquez C. Psiquiatría Neoclásica Vol 2 . Ed. Ananké. Buenos Aires, Argentina. 1997. Lopez Mato A. Evolución e involución. Cronobiología. En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para neoparadigmas. Ed Polemos. Buenos Aires. Argentina. 2004 Lopez Mato A. Ordenando los desordenes afectivos. En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para neoparadigmas. Ed Polemos. Buenos Aires. Argentina..2004 Lopez Mato A. Romanella J. Aspectos evolutivos. De la filogenia a la ontogenia. En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología. Nuevos dilemas para viejos paradigmas. Viejos dilemas para neoparadigmas. Ed Polemos. Buenos Aires. Argentina. 2004 Margulis L.: El Origen de la Célula. Ed. Reverté. DF. México. 2000. Marques N.; Menna-Barreto L.; Golombek D.A.: Cronobiología. Principios y Aplicaciones. Ed. Eudeba. Buenos Aires, Argentina. 1997. Nemeroff Ch.B.: Neuroendocrinology. Ed. CRC Press. Florida. USA. 1992. Rusak B.: Chronobiology and mood disorders: background and introduction. J Psychiatry Neurosci, 25 (5). 2000. 18
