Harald zur Hausen - Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia

Newsletter
on Human
Papillomavirus
www.hpvtoday.com
INVESTIGACIÓN SOBRE EL VPH:
Perspectivas de FUTURO DEL PREMIO NOBEL
HARALD ZUR HAUSEN
No 18 Mayo de 2009
¿Qué indicios le llevaron a creer que el VPH desempeña
un papel causal en la génesis del cáncer de cuello
uterino?
En 1969/70, detectamos y purificamos el virus del EpsteinBarr (VEB) en el linfoma de Burkitt y en cánceres nasofaríngeos, lo cual nos llevó a disponer de la tecnología necesaria
para examinar la presencia de ADN viral en otros sistemas
tumorales.
La epidemiología del cáncer de cuello uterino sugería un vínculo con una patología de transmisión sexual y este hecho
resultaba prometedor. Desde 1967, el virus del herpes simple
(VHS) había sido el principal sospechoso pero empezamos a
examinar otros virus ante el hecho de no detectar ADN del
VHS en el cáncer de cuello uterino.
La aparición de resultados sobre la conversión maligna de
los condilomas acuminados me llevó a especular que el
responsable del cáncer de cuello uterino podría ser el VPH.
Cuando Lutz Gissmann descubrió el VPH-6 en condilomas y
Ethel-Michele de Villiers lo clonó, constatamos que los VPH
constituyen un grupo muy heterogéneo y nos decepcionamos
al no identificar VPH-6 en los cánceres de cuello uterino.
Sin embargo, el VPH-11 se podía identificar fácilmente en
conjunción con el VPH-6 y con el VPH-11 obtuvimos
los primeros resultados positivos – señales de
hibridación débiles – en el cáncer. Solicitamos
a Matthias Dürst y a Michael Boshart, que
en aquel tiempo eran estudiantes de mi
grupo de investigación, que clonaran estas
bandas. Ambos tenían mucho talento e
identificaron ADN de los VPH-16 y -18.
entrevista a
(continúa en la página 3)
Harald
zur Hausen
MONOGRÁFICO
VPH en el cribado y triaje CASO CLÍNICO
Integración del ADN del
VPH
Prueba de detección del VPH en
el cribado rutinario de cáncer de
cuello de útero
Cáncer de vulva en la
horquilla anterior en una
mujer joven
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
EDITORIAL
COMITÉ
PREMIO NOBEL PARA HARALD ZUR HAUSEN
Desde hacía muchos años se esperaba la concesión del Premio Nobel a
Harald zur Hausen, pero el anuncio de que por fin se le había concedido fue un honor emocionante para el propio premiado, su tesis y todo
el campo de investigación en torno al VPH. Zur Hausen se enfrentó al
dogma establecido cuando postuló que determinados tipos del VPH
causaban el cáncer de cuello uterino, el segundo cáncer más común en
la mujer. Se dio cuenta de que el ADN del VPH podía existir en un estado
no productivo en los tumores y, con el apoyo de su equipo, observó que
el VPH constituía una familia heterogénea de virus. Su descubrimiento
llevó a la caracterización de la historia natural de la infección por el VPH,
el conocimiento de los mecanismos para la carcinogénesis inducida por
el VPH, la estandarización de los sistemas de detección de ADN del VPH
y el desarrollo de vacunas profilácticas frente a la infección por el VPH.
Sorprendentemente, durante mucho tiempo a muy pocas personas
fuera de la comunidad internacional de investigación del VPH parecía
interesarles el apasionante descubrimiento sobre cómo un virus causa
un cáncer y cómo estos conocimientos podían utilizarse para mejorar
la prevención de varias enfermedades humanas. Finalmente, dos temas
principales llamaron la atención pública de la investigación del VPH. Uno
era la investigación y el reconocimiento de la utilidad de las pruebas de
detección del VPH en la prevención del cáncer de cuello uterino. Más
recientemente, las vacunas VPH y las propuestas de vacunación masiva
han posicionado al VPH en un tema de interés público de primer orden.
¿Podemos sentirnos satisfechos con los logros alcanzados desde
la tesis de zur Hausen?
En Alemania, más de 800.000 niñas y mujeres jóvenes, es decir, más de
un tercio del grupo diana, ya están vacunadas. En los años 2006-2008, se
administraron más de 40 millones de dosis de la vacuna VPH en todo el
mundo. Por otro lado, después de comunicarse algunos casos de muerte
fortuitas, muchas niñas y mujeres jóvenes no completaron las tres dosis
de la vacuna. De modo similar, la prueba de detección del VPH se utiliza
ampliamente y los protocolos alemanes recomiendan su uso para el
triaje de resultados atípicos. Sin embargo, la realidad en Alemania para
las mujeres con resultados atípicos consiste en el seguimiento mediante
repetición de la citología de Papanicolaou o la derivación directa a conización con bisturí, sin que se efectúe ninguna valoración histológica
mediante colposcopia antes de aplicar un tratamiento invasivo.
Las posibilidades de obtención de resultados atípicos falsos son muy
altas para las mujeres cribadas anualmente, pero la legislación alemana
todavía recomienda la realización anual de citologías. La revisión del
concepto alemán de prevención del cáncer de cuello uterino es por ello
obviamente necesaria.
Aunque no podemos estar plenamente satisfechos, el campo del VPH
respira actualmente una actividad alentadora. Se ha mejorado la comprensión de la carcinogénesis en general de científicos implicados en el
VPH de todo el mundo y la etiología del VPH en órganos distintos al cuello
uterino ha dado luz a nuevas modalidades de prevención del cáncer y al
desarrollo de nuevos tipos de vacuna.
El tiempo pondrá de manifiesto si se ha acertado en el descenso previsible de las patologías relacionadas con el VPH en individuos vacunados
y en la eficiencia de costes de las pruebas de detección del VPH para
el cribado primario del cáncer de cuello uterino. Ante la perspectiva en
el horizonte de vacunas más baratas y mejores, mejoras en el cribado
y nuevos tratamientos, los tumores inducidos por el VPH pueden verse
abocados a la extinción en pocas décadas. Al menos esto parece más
probable hoy de lo que hace tan sólo unas décadas les parecía a muchos
la tesis de que el VPH causa el cáncer de cuello uterino.
Karl Ulrich Petry
Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg, Alemania.
2
EDITORIAL
Coordinador General:
F. Xavier Bosch (España)
Coordinadores Internacionales:
Xavier Castellsagué (España)
Patti Gravitt (EEUU)
Coordinadores en España:
Silvia de Sanjosé
Javier Cortés
Coordinadora en Portugal y Brasil:
Clara Bicho (Portugal)
Coordinador en Alemania:
Karl Ulrich Petry
Coordinadora en Francia:
Christine Clavel
Coordinadora en Italia:
Flavia Lillo
Coordinadora en Rusia y CEI:
Svetlana I. Rogovskaya
Coordinadores en Latinoamérica:
Eduardo Lazcano (México)
Silvio Tatti (Argentina)
Coordinadora en el Área Asia-Pacífico:
Suzanne Garland (Australia)
Coordinador en China:
You-Lin Qiao
Coordinador en Japón:
Ryo Konno
COMITÉ
CIENTÍFICO
Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron
(Francia), HV Bernard (EEUU), JC Boulanger (Francia),
T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia),
P Coursaget (Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino
Unido), Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica),
S Dexeus (España), E Diakomanolis (Grecia), A Ferenczy
(Canadá), S Franceschi (Francia), E Franco (Canadá),
I Frazer (Australia), L Gissmann (Alemania), S Goldie
(EEUU), F Guijon (Canadá), A Guerra (España),
M Hernández (Méjico), R Herrero (Costa Rica), T Iftner
(Alemania), I-Wuen Lee (Singapur), D Jenkins (Reino
Unido), A Jenson (EEUU), WM Kast (EEUU), V Késic
(Yugoslavia), S Krüger Kjaer (Dinamarca), R Kurman
(EEUU), Ch Lacey (Reino Unido), CJLM Meijer (Holanda),
J Monsonego (Francia), L Olmos (España), G de Palo
(Italia), H Pfister (Alemania), L Pirisi-Creek (EEUU),
R Prado (Chile), W Prendiville (Irlanda), Ll M Puig-Tintoré
(España), T Rohan (EEUU), R Richart (EEUU), S Robles
(EEUU), P Sasieni (Reino Unido), J Schiller (EEUU),
KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU), A Singer (Reino
Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley (Reino Unido),
M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido), S Syrjanen
(Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino (Francia),
M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi (EEUU),
G Von Krogh (Suecia).
Web: www.hpvtoday.com
Correspondencia y colaboraciones:
E-mail: box@hpvtoday.com
Publicado por:
BYPASS Ediciones
C/ Bruselas, 7C
28813 Torres de la Alameda. Madrid. España.
Equipo Editorial:
Alejandro Santos, Cristina Rajo y Mar García
Deposito Legal: M-40590-2002 ISSN: 1885-6381
Copyright. Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción
y difusión total o parcial de este material sin la preceptiva autorización
del propietario del copyright.
© BYPASS Ediciones
La responsabilidad intelectual de las contribuciones que aquí aparecen
corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente
coinciden con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
Harald zur Hausen
Deutsches Krebsfroschungszentrum. Heidelberg, Alemania.
(viene de la página 1)
Han transcurrido más de 30 años entre la publicación
de su tesis y la concesión del Premio Nobel. ¿Tenía
la impresión de que su hipótesis sobre la génesis del
cáncer de cuello uterino, confirmada desde entonces
en muchas ocasiones, había sido siempre aceptada
y que se entendía su importancia?
La hipótesis fue aceptada por las agencias de investigación
alemanas desde el primer momento y ya en el año 1972
recibimos becas en apoyo a nuestra investigación. Pero
podía notar un rechazo considerable al hecho de aceptar
la hipótesis de asociación al VPH entre aquellos científicos
que abogaban por el virus del herpes simple de tipo 2 como
posible causante del cáncer de cuello uterino. Recuerdo
conferencias internacionales sobre virología tumoral en
los años 1974 y 1975 en las que recibí una resistencia
muy fuerte por parte de algunos de los investigadores del
herpes simple.
Además del cáncer de cuello uterino, subgrupos de
cánceres de vulva, vagina, ano, pene, piel y orofaringe
están asociados al VPH. ¿Qué importancia tiene el
papel del VPH en estos tumores?
La persistencia de ADN de tipos de alto riesgo del VPH condujo
a las primeras evidencias del papel desarrollado por estos virus
en cánceres de vagina, vulva, ano y pene. Sin embargo, algunos
de estos tumores siguen reportando resultados negativos para
el VPH en las pruebas, sobre todo en lo referente a cánceres
de pene y de vulva. Este hecho conduce a la pregunta sobre
qué hay detrás de estos tumores. Yo asumo que el porcentaje
de tumores de la orofaringe positivos para el VPH, que alcanza
el 60% en algunas publicaciones, es demasiado alto y puede
deberse a la contaminación asociada a la presencia de lesiones no malignas productoras de virus en el mismo paciente.
Habría que volver a analizar esta cuestión con mucho cuidado,
tomando como base la síntesis de ARN viral, dado que sería
una prueba fiable de que estos virus realmente desempeñan
un papel en la génesis de estos cánceres. Estimo que sólo
el 25-30% de los cánceres de orofaringe, especialmente los
cánceres de amígdalas, son positivos para tipos del VPH de
alto riesgo (VPH-AR).
¿Qué espera de las vacunas frente al VPH actuales
y futuras?
Espero mucho de las vacunas, sobre todo un descenso
importante de lesiones precancerosas asociadas a la infección por los tipos del VPH -16 y -18 en mujeres vacunadas.
Cada año, se realizan aproximadamente 140.000 biopsias
de cono en Alemania, lo cual supone una enorme cantidad
de biopsias. Aquellos que se oponen a las vacunas deberían tener presente que la reducción del precáncer supone
un hecho importante para las mujeres jóvenes y para las
sociedades. En el caso de los países en vías de desarrollo,
espero una caída de los precios de las vacunas. He oído
que las empresas han iniciado conversaciones sobre precios
especiales para países del tercer mundo. ¡Quizás todos
deberíamos elevar nuestras voces aún más afirmando que
las vacunas son demasiado caras! Observo los primeros
intentos en China para el desarrollo de sus propias vacunas
frente al VPH y hay rumores sobre que se está desarrollando
una vacuna VPH octavalente en la India. Estas señales son
alentadoras en cuanto que indican que los precios acabarán
bajando drásticamente.
Usted abrió los ojos de los científicos que exploraban
la causa del cáncer de cuello uterino. En la actualidad,
¿podría volver a ayudarnos y decirnos en qué deberíamos centrar nuestras miras en los próximos años?
Yo iría más allá del campo de la investigación del VPH. El
reciente descubrimiento de un poliomavirus en tumores
de células de Merkel tomará importancia notoria en el
futuro. Estos virus parecen estar diseminados y será muy
interesante analizar el espectro de tumores con los que
se asocian. Veo oportunidades futuras en la exploración
de las enfermedades hematopoyéticas, especialmente las
leucemias y los linfomas, e incluso especularía sobre una
posible implicación de virus en el cáncer de mama. Hay algunos hallazgos interesantes que pueden indicar un posible
papel de la activación retroviral endógena en la génesis del
cáncer de mama.
... Hasta la fecha, el agente del condiloma
ha sido totalmente abandonado en todos los
estudios epidemiológicos y serológicos relacionados no sólo con los carcinomas de cuello
uterino y pene, sino también con carcinomas
de vulva y de la zona perianal. Este hecho
resulta particularmente inusual teniendo en
cuenta la localización de las verrugas genitales, su modo de transmisión venérea, el
número de informes de una transición maligna y la presencia de un agente perteneciente a un grupo bien caracterizado de virus
ADN oncogénicos.
zur Hausen H. Cancer Res 1976;36:794
Dado que el consumo de carne roja constituye un factor
de riesgo para el desarrollo de cánceres gastrointestinales
específicos, habría que explorar si este riesgo está realmente exclusivamente vinculado a las sustancias químicas
carcinógenas que se producen durante los procesos de cocción o asado, o si virus hasta ahora desconocidos también
pueden tener un papel en esta carcinogénesis. Los mismos
carcinógenos también se forman cuando se cocina o guisa
carne de aves pero, hasta donde yo sé, el consumo de carne blanca no está asociado a un mayor riesgo de tumores
gastrointestinales como ha sido observado en el caso de
la carne roja - hay algo aquí que no encaja.
¿Cuáles son sus planes personales para el futuro?
Me gustaría estimular a científicos jóvenes para que investiguen con más detenimiento los posibles vínculos entre cánceres humanos y agentes infecciosos. Como consecuencia
de la intensa investigación de los cánceres hereditarios y de
los cánceres asociados a modificaciones genéticas, muchas
veces se pasa por alto el hecho de que en cualquier cáncer
de inducción viral se producen modificaciones del genoma
huésped. Estas modificaciones son necesarias para que se
establecezca el crecimiento maligno. En otras palabras, las
aberraciones cromosómicas específicas en el cáncer de
mama no excluyen la presencia de un virus oculto de fondo
activado por estos cambios cromosómicos.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
3
EL CONCEPTO DE
Ganglio CENTINELA EN
PACIENTES CON CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
El concepto de ganglio cenuterino que en pacientes con
tinela está ampliamente escáncer de mama. Por lo tanto,
tablecido para el tratamiento
los falsos negativos deben ser
de pacientes con melanoma
evitados.
y cáncer de mama, aunque en
Los ganglios linfáticos centinela
la patología mamaria su valor
pueden ser evaluados mediante
predictivo negativo es sólo
cortes seriados (ultraestadiaje),
del 90%. Llevamos a cabo un
con o sin inmunotinción. Esta
estudio prospectivo que inmetodología permite detectar
cluyó a más de 500 pacientes
micrometástasis (>2 milímecon cáncer de cuello uterino,
tros pero ≤2 milímetros) con
postulando como hipótesis una
posible relevancia pronóstica.
sensibilidad de al menos 90% y
Como alternativa, marcadores
un valor predictivo negativo de
moleculares como el ARNm de
al menos 99%.
CK19 han mostrado ser útiles
En nuestra cohorte, la sensibilipara la detección de metástasis
dad global fue tan sólo del 77%
en los ganglios linfáticos axiy el valor predictivo negativo
lares de pacientes con cáncer
del 94%. Aproximadamente la
de mama y puede sustituir a
mitad de las pacientes tenían
las criosecciones en un futuro
Achim Schneider*
tumores con un diámetro de 2
próximo.
Matthias Dürst**
centímetros o menos. La senSin embargo, nosotros mos*Departamento de Ginecología, Charité. Berlín, Alemania.
sibilidad en este subgrupo fue
tramos que en el caso de los
**Departamento de Ginecología, Universidad Friedrichdel 90% y el valor predictivo
ganglios linfáticos pélvicos el
Schiller. Jena, Alemania.
negativo fue del 99%,1 lo que
ARNm de CK19 es sólo especíindica contundentemente que el concepto de ganglio fico en casos que presentan una clara evidencia histológica
centinela puede ser válido para este subgrupo.
de metástasis. En contraste, el ARNm del oncogen E6 del
Dado que la prevalencia de metástasis en ganglios lin- VPH es altamente específico para micrometástasis y clusters
fáticos en pacientes con tumores de ≤2 centímetros es pequeños de células tumorales.2 A escala experimental, la
del 10%, una sensibilidad del 90% y un valor predictivo prueba de detección de ARNm del VPH tiene una sensibinegativo del 99% darían lugar a una paciente de cada 100 lidad de una célula tumoral sobre un fondo de 105 células
con un resultado falso negativo. Sin embargo, en 81 de normales. Tomando como base este marcador altamente
100 pacientes, sólo se extirparían los ganglios centinela y específico, estamos evaluando actualmente la significancia
pronóstica del ARNm del VPH en los ganglios linfáticos
estas pacientes se beneficiarían del concepto.
Las metástasis en ganglios linfáticos son más difíciles de centinela de más de 400 pacientes cuya linfadenectomía
diagnosticar y tratar en pacientes con cáncer de cuello sistemática fue negativa mediante histología convencional.
Figura 1
Tinción azul de un ganglio linfático y su vaso linfático en la
bifurcación de los vasos ilíacos derechos.
Figura 2
Ganglio linfático centinela parcialmente disecado en la fosa
obturadora.
Referencias: 1. Altgassen C y cols. J Clin Oncol 2008;26(18):2943-51. 2. Häfner N y cols. Int J Cancer 2007;120(9):1842-6.
4
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
Departamento de Obstetricia y Ginecología,
Medizinische Hochschule Hannover, Universidad
de Hannover. Hannover, Alemania.
CUÁL ES LA razón COSTE-EFECTIVIDAD
DE LA VACUNACIÓN VPH EN ALEMANIA?
?
El desarrollo de una vacuna profiláctica frente al VPH
supone un gran avance en la prevención del cáncer de
cuello uterino invasivo. La primera vacuna VPH profiláctica cuadrivalente recombinante (tipos del VPH -6,11,-16 y -18) fué autorizada para su comercialización
en la Unión Europea en el año 2006. En el año 2007 la
Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de una
vacuna bivalente (tipos del VPH -16 y -18), indicada para
la prevención de neoplasias intraepiteliales cervicales
(CIN) de grado 2 y 3 y cáncer de cuello uterino asociado
causalmente con los tipos del VPH -16 y -18. Ambas vacunas han mostrado ser altamente efectivas en extensos
ensayos clínicos de fase III.1,2
Ha habido un extenso debate sobre los costes de
ambas vacunas VPH en Alemania. Un estudio reciente
abordó este tema y llevó a cabo un análisis de costeefectividad.
Para valorar la razón coste-efectividad de la administración de la vacuna a chicas de 12 años, además de los
programas de cribado cervical existentes en Alemania,
se utilizó un modelo de Markov calibrado empíricamente
para simular la historia natural del VPH.3 El modelo estimó
riesgos de cáncer de cuello uterino, CIN y verrugas genitales a lo largo de la vida, así como los costes sanitarios
totales a lo largo de la vida, los años de vida ganados y
los años de vida ganados ajustados por calidad de vida
(QALY). El análisis se llevó a cabo desde la perspectiva
del pagador alemán de atención sanitaria. Se llevó a cabo
un análisis de sensibilidad unidireccional para explorar el
impacto sobre la razón coste-efectividad de la variación
de una serie de parámetros clave para la duración de la
protección aportada por la vacuna, los costes de la vacuna y de administración, la sensibilidad de la citología de
Papanicolaou, utilidades, tasas de descuento y cobertura
del cribado. También se exploró el impacto sobre la razón
coste-efectividad de un escenario en el que se administraba una dosis de refuerzo de la vacuna al 50% de las
adolescentes vacunadas originalmente.
En el caso base (considerando una duración de por vida
de la protección, una eficacia del 100%, una cobertura
vacunal del 80% de la población elegible, inexistencia de
protección cruzada y que la vacunación no influya en las
prácticas de cribado), se estimó que se podrían prevenir
2.835 casos de cáncer de cuello uterino adicionales y 679
muertes en una cohorte de 400.000 personas, con un
coste incremental por QALY ganado de 10.530 €.
Para prevenir un caso de cáncer de cuello uterino,
habría que vacunar a 120 chicas. La razón costeefectividad es sensible a una duración de la protección de menos de 20 años y a la tasa de descuento
de los costes y beneficios.
Así mismo, un escenario en el que se administra una
dosis de refuerzo de la vacuna (transcurridos 10 años)
al 50% de las mujeres vacunadas originalmente con el
fin de asegurar una protección de por vida, dió como
resultado un incremento de la razón de coste-efectividad
respecto al caso base, debido principalmente al impacto
del mayor coste asociado a la administración de una
dosis de refuerzo.
También se consideró el impacto de distintas estrategias de cribado, asociadas o no con la vacunación. En
este contexto, la introducción de la vacunación VPH en
asociación con un programa de cribado (igual o menos
eficiente que el actual) dió resultados más eficientes que
sólo la mejora de la intervención de cribado existente
(la tasa de cobertura del cribado se incrementó un 20%
sin vacunación VPH).
Hasta la fecha, los análisis económicos han sido poco
usados para estas decisiones en Alemania en comparación con otros países europeos como el Reino Unido.
Sin embargo, esta situación puede cambiar a medida
que las aseguradoras alemanas vayan centrándose en los
costes y ante los futuros requerimientos de la realización
de análisis económicos como parte de las revisiones de
intervenciones nuevas por parte de la Agencia Alemana
de Tecnología Sanitaria, el Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención Sanitaria, que asesora al Ministerio
Federal de Sanidad.
ASPECTOS SOCIALES DE LAS INFECCIONES POR VPH
Peter Hillemanns
Referencias: 1. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:191527. 2. Paavonen J y cols. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infections with human papillomavirus types 16
and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-70. 3. Hillemanns P y cols. J Pub
Health, en prensa.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
5
el Rincón del
6
as vacunas
Lutz Gissmann
División de Modificaciones Genómicas y
Carcinogénesis, German Cancer Research
Center. Heidelberg, Alemania.
NEUTRALIZACIÓN CRUZADA
Recientemente, se han comercializado dos vacunas profi- Sólo aquellas moléculas todavía capaces de autoenlácticas basadas en partículas similares a virus (VLP) frente samblarse podrán inducir una respuesta inmunológica,
a los VPHs -16 y -18, responsables del 70% de los casos que entonces deberá probarse respecto a su capacide cáncer de cuello uterino en todo el mundo. Ambos pro- dad de neutralización cruzada. Los ‘pools’ utilizados
ductos mostraron un excelente perfil de seguridad y una para inmunizar un animal positivo deben aislarse y la
alta eficacia en la prevención de infección persistente por inmunización debe repetirse hasta identificar un clon
VPH y de lesiones intraepiteliales de alto grado, precursores de L1 con las propiedades deseadas. Sólo entonces
necesarios para el desarrollo del cáncer de cuello uterino, sería posible generar partículas a partir de este clon
en extensos estudios clínicos controlados con placebo. para verificar sus propiedades inmunogénicas. El mayor
Su potencial para reducir la incidencia de cáncer, aunque obstáculo para este proyecto está mostrando ser el
esperado, todavía debe evaluarse en poblaciones vacuna- extremadamente alto número de ratones necesarios
das y no podrá apreciarse hasta que hayan transcurrido al para esta serie de experimentos, el cual da lugar a
menos una o dos décadas del lanzamiento de la campaña costes muy elevados que son imposibles de asumir en
de vacunación.
un marco académico.
La observación que ambas vacunas aportan cierto grado Otro camino que está siendo seguido por varios investigade protección frente a otros tipos del
dores se basa en el uso de la proteína
VPH, sobre todo los VPHs de tipo -31 y
estructural menor L2. Esta proteína
-45 (y posiblemente algunos más), genéno se necesita para la formación de
ticamente afines a los VPH de tipo -16
VLPs –y, de hecho, no forma parte de
o -18 constituye un hallazgo de alguna
las vacunas existentes– pero sí parece
manera inesperado de los ensayos clíser necesaria para generar partículas
nicos. Esta protección cruzada se basa
virales infecciosas durante el ciclo vital
probablemente en la inducción de una
natural. En el contexto de la partícula
respuesta inmunológica más promiscua
viral, la L2 no es inmunogénica, posidirigida frente a tipos diferentes. Como
blemente como consecuencia del bajo
consecuencia, teóricamente sería posible
número de copias por partícula.
prevenir hasta el 80% de los casos de
Sin embargo, cuando se utilizan como
cáncer de cuello uterino (un “plus” del
proteína aislada, las L2 o epítopos
10% añadido a la cobertura frente a los
específicos derivados de L2 (p.ej.,
VPHs -16 y -18), aunque evidentemente
del VPH-16) inducen anticuerpos que
sería deseable una protección completa
también neutralizan la infección por
de todos los casos.
otros tipos del VPH. El principal inconA pesar de la opción lógica aunque cienveniente identificado hasta la fecha
tíficamente poco original de incluir “x”
radica en que los títulos inducidos
más tipos de alto riesgo en una vacuna de
por la L2 son al menos 1.000 veces
segunda generación, algunos investigainferiores a los inducidos cuando se
dores están considerando la modificación
usan VLPs de L1 para la inmunización.
de las moléculas L1 que componen las
Entre las posibles soluciones que se
VLPs, de tal modo que la superficie de las
están investigando para hacer frente
partículas induzca anticuerpos con una
a este problema en distintos laboraacción neutralizante más amplia. Esta
torios, se incluyen la multimerización
estrategia plantea retos, puesto que cada
de los epítopos inmunogénicos o su
manipulación de la proteína L1 puede
introducción en los bucles de supermodificar su capacidad para autoensamficie de las VLPs de L1, con lo que se
blarse en estructuras de partículas. Estas Mientras la proteína estructural mayor de presentan en el contexto del ‘array’
estructuras presentan los epítopos neu- L1 es suficiente para la formación de VLPs, altamente simétrico.
el componente activo de las vacunas VPH
tralizantes en un ‘array’ multimérico –las profilácticas disponibles en la actualidad, la Ambas estrategias han mejorado la
VLPs consisten en 360 moléculas de L1–, proteína menor L2 es necesaria para generar inmunogenicidad específica de la
que es un requisito previo para la alta y partículas virales infecciosas. Datos recientes L2, aunque sin alcanzar aún un nivel
obtenidos de reconstrucciones computerizadas
ampliamente documentada inmunogeni- mediante criomicroscopía electrónica ponen de satisfactorio. Ahora se espera que la
cidad de las vacunas VPH.
manifiesto que pueden incorporarse hasta 72 introducción de adyuvantes de elevada
Una posible solución sería el uso de copias de L2 por partícula. El modelo muestra eficacia y diseñados racionalmente
distribución de moléculas de L2 (en color rojo)
‘pools’ de genes de L1 mutagenizados la
permita incrementar más los títulos de
en el exterior (arriba) e interior de una partícula
aleatoriamente para la inmunización viral (abajo). Reproducido de Buck CB y cols. J anticuerpos hasta el punto que alcanVirol 2008;82:5190-7.
directa (“genética”) de ratones.
cen niveles clínicamente relevantes.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
DESDE EL LABORATORIO
p16INK4a COMO BIOMARCADOR PARA
DIFERENCIAR INFECCIONES POR VPHs
DE ALTO RIESGO REPLICANTES Y
TRANSFORMANTES: EL CONCEPTO TEÓRICO
Y SU IMPACTO DIAGNÓSTICO POTENCIAL
Se considera que la carcinogénisis es consecuencia de “infecciones
persistentes por VPHs de alto riesgo (VPH-AR)” con una duración superior a 6 meses.1 Sin embargo, el término “infección persistente” se
define sólo de forma arbitraria y no incluye ningún criterio funcional o mecanicista que haga referencia a los eventos moleculares
necesarios para el desarrollo de carcinogénesis impulsada por el
VPH. Aunque en la actualidad este término se utiliza ampliamente,
es substancialmente necesario diferenciar con mayor claridad
las fases clínicamente relevantes de las infecciones por VPHs-AR
desde una perspectiva molecular.
La expresión de genes virales durante una infección inicial por VPH
sigue un patrón definido que está estrechamente relacionado con
la fase de diferenciación de las células huésped escamosas epiteliales2 que permite un grado importante de expresión y replicación
de genes virales sólo en células terminalmente diferenciadas de
las capas celulares intermedias y superficiales. Esta fase puede
ser denominada “infección replicante”.
Sin embargo, si se pierde el control de los genes virales en las células
basales, los oncogenes virales E6 y E7 se expresan intensamente
en células basales y parabasales con capacidad replicativa.3 Esto
conduce a inestabilidad cromosómica y puede provocar la transformación de las células afectadas. Por consiguiente, esta última fase se
puede denominar “infección transformante”. Inicialmente, se creía
que la integración del genoma viral era responsable de la desregulación repentina del patrón de expresión de genes virales.4
Magnus von Knebel Doeberitz
Departamento de Biología Tumoral Aplicada,
Institute of Pathology, University of
Heidelberg. Heidelberg, Alemania.
Sin embargo, la observación de que la integración se produce
en una fase bastante avanzada del proceso de progresión de la
displasia de alto grado,5 es muchas veces indetectable incluso en
cánceres invasivos establecidos6 y sigue claramente a la inducción
de inestabilidad cromosómica y aneuploidía,7 sugiere contundentemente que todavía quedan por descubrir mecanismos moleculares
distintos a la integración de genomas virales que activan el perfil
de expresión desregulado de los genes E6-E7 en una fase más
precoz durante la progresión de infección replicante a infección
transformante.
En comparación con las infecciones replicantes, que pueden producirse en muchas localizaciones epiteliales en hombres y mujeres,
estas infecciones transformantes se producen sobretodo en células
epiteliales en la zona de transformación uterina.
Investigaciones recientes han mostrado que la transición de infección replicante a infección transformante se acompaña de una
sobre-expresión masiva del inhibidor de quinasas dependiente de
ciclinas p16INK4a (Figura 1). Existen varias líneas de evidencia
que respaldan la noción de que la interferencia de la proteína E7
con el complejo pRB-E2F resulta en una expresión no atenuada
de p16INK4a. Aunque niveles altos de p16INK4a serían letales para
células normales o para aquellas células transformadas mediante
otros mecanismos moleculares, las células transformadas por el
VPH los toleran bien debido a la inhibición mediada por E7 de la
vía de supresión tumoral pRB.
Replicación del VPH
Infección
replicante
E6 / E7 off y p16
INK4a
Expresión
normal
negativa
regulada
CIN 1 / LSIL
/
transformante
por el VPH
E6 / E7 on y p16
INK4a
positiva
desregulada de genes del VPH
CIN 2/3 HSIL
CIS /cáncer
Genomas episomales del VPH
Tinción marrón: p16INK4a
Genomas integrados del VPH
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
Figura 1:
Representación esquemática de
la progresión de infecciones VPH
replicantes a infecciones VPH
transformantes. Durante la infección replicante, la expresión viral
de los genes E6 y E7 se encuentra
autolimitada en las células basales
y no conduce a una sobre-expresión
de p16INK4a. Sin embargo, puede
provocar la replicación en las células más superficiales y resultar
en coilocitosis. Una vez perdido
este control, puede producirse
expresión de genes E6-E7 en las
células basales. Esto desencadena
la sobre-expresión de p16INK4a y
puede resultar en transformación.
Puesto que en las fases iniciales de
estas infecciones con capacidad de
transformación todavía se mantiene
la diferenciación del epitelio, estas
lesiones todavía pueden replicar el
virus, tal como indica la koilocitosis
de las células por encima de las
células p16INK4a-positivas en la
capa basal y parabasal.
CIN: Neoplasia intraepitelial cervical.
HSIL: Lesión escamosa intraepitelial de alto grado.
CIS: Carcinoma in situ.
7
desde el laboratorio
Mediante la tinción de p16INK4a fue posible, por primera vez, visualizar de forma reproducible células que habían adquirido la modalidad transformante de expresión génica viral y, por lo tanto, células
con un riesgo sustancialmente mayor de progresión neoplásica
en comparación con células infectadas por el VPH que todavía
conservan su patrón de expresión génica replicante y aplicar esta
técnica como procedimiento diagnóstico de rutina.8 Una serie de
estudios en los que se analizó el riesgo de progresión de lesiones
CIN (neoplasia intraepitelial cervical) de grado 1 negativas o positivas para la p16INK4a confirmó esta hipótesis.9-11
Ante la baja reproducibilidad del diagnóstico histopatológico,
sobre todo de CIN2, podría considerarse la sustitución de
la clasificación morfológica de lesiones CIN de grado 1, 2 y
3 con un nuevo sistema de clasificación de dos niveles que
sólo distinguiera entre el modo replicante y transformante
de infección por VPHs de alto riesgo (VPHs-AR), basado en
la simple detección de la sobre-expresión de p16INK4a.
Esta propuesta probablemente mejorará la precisión diagnóstica
tanto de la histopatología como de la citopatología. Además, está
en consonancia con el concepto del sistema de clasificación Bethesda, que también se basa en dos niveles para diferenciar entre
lesiones de bajo y alto grado.12
El uso de p16INK4a como biomarcador en la citología conduce a
una reducción sustancial del número de resultados citológicos
ambiguos.13,14 Asimismo, se reportó que la sensibilidad para detectar patologías de alto grado es equivalente a la de las pruebas
de detección del VPH, aunque con una especificidad sustancialmente superior.15
Por último, la detección bioquímica de p16INK4a en torundas cervicales16 puede facilitar el desarrollo de sistemas de fácil aplicación en
el “punto de asistencia”, que podrían utilizarse o bien como prueba
independiente o bien como prueba combinada con la prueba de
detección del VPH o la citología de Papanicolaou.
Los algoritmos diagnósticos basados en la distinción molecular
entre infecciones replicantes y transformantes por el VPH constituyen, en principio, una novedad y pueden cambiar sustancialmente la práctica clínica actual. Por consiguiente, es necesario
definir normas y protocolos exactos y evaluar detenidamente su
impacto clínico completo en el marco de amplios ensayos. Sin
embargo, parecen ofrecer el potencial de resolver muchas de
las limitaciones actuales del diagnóstico y cribado de patologías
inducidas por el VPH.
Referencias: 1. Woodman CB, Collins SI, Young LS. Nat Rev Cancer 2007;7:11-22. 2.
Longworth MS, Laimins LA. Microbiol Mol Biol Rev 2004;68:362-372. 3. Munger K y cols.
J Virol 2004;78:11451-11460. 4. Pett MR. Proc Natl Acad Sci U. S. A 2006;103:3822-3827.
5. Klaes R y cols. Cancer Res 1999;59:6132-6136. 6. Vinokurova S y cols. Cancer Res
2008;68:307-313. 7. Melsheimer P y cols. Clin Cancer Res 2004;10:3059-3063. 8. von
Knebel Doeberitz M. Eur J Cancer 2002;38:2229-2242. 9. Kalof AN, Cooper K. Adv Anat
Pathol 2006;13:190-194. 10. Negri G y cols. Virchows Arch 2004;445:616-620. 11. Wang
SS y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1355-1360. 12. Solomon D y cols.
JAMA 2002;287:2114-2119. 13. Carozzi FM. Coll Antropol 2007;31 (Suppl 2): 103-106. 14.
Wentzensen N y cols. Cancer 2007;111: 58-66. 15. Szarewski A y cols. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2008;17:3033-3042. 16. Ding L y cols. Mol Diagn Ther 2008;12:395-400.
8
monogr
LA INTEGRACIÓN DE ADN DEL
CERVICAL NO NECESARIAMEN
NIVELES DE TRANSCRITOS DE
Un factor considerado de importancia
clave para la progresión de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) a cáncer de cuello
uterino invasivo es la integración del VPH
en el genoma del huésped. Hopman y sus
colaboradores han demostrado mediante
hibridación in situ que el 88% de las lesiones
CIN2/3 asociadas a carcinoma microinvasivo contenían ADN viral integrado. En
cambio, la señal puntiforme característica
del ADN viral integrado sólo se observó en
el 29% de las lesiones CIN2/3 aisladas.1
También se han observado frecuencias elevadas de integración en el cáncer de cuello
uterino en otros estudios en los que se utilizaron técnicas distintas para la detección
de ADN viral integrado (DIPS, ratios E6/E2)
o transcritos virales derivados de genomas
integrados (APOT).2-5
Resultados recientes indican que la
integración viral se produce en hasta el 88%
de las lesiones escamosas intraepiteliales de
alto grado (HSIL) asociadas a microinvasión,
en comparación con el 29% de las HSIL
aisladas. Se han reportado frecuencias de
integración próximas al 90% en el cáncer de
cuello uterino pero varían sustancialmente
en función del tipo del VPH.
Hasta la fecha, la cuestión sobre si la integración de ADN del VPH precede a la
inestabilidad genética inducida por E6/E7 o
es una consecuencia de la misma es todavía
objeto de debate. En un estudio in vitro, la
adquisición de niveles altos de inestabilidad
genómica en keratinocitos cervicales en
cultivos en monocapa se produjo después
de la integración del VPH-16.6 Por otra parte,
Melsheimer y sus colaboradores han mostrado que la aneuploidización precede a la
integración de ADN del VPH en la progresión
de la displasia cervical en CIN y carcinomas
cervicales.7 Sin embargo, independientemente de la existencia o no de una asociación
temporal entre la integración y la inestabilidad genética, el concepto actual de la carcinogénesis cervical sugiere que la integración
aporta a la célula una ventaja de crecimiento
selectiva.8,9 Esto está en consonancia con la
observación de que el lugar de integración
viral es único para cada tumor y se mantiene
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
ráFico
L VPH EN EL PROCESO DE CARCINOGÉNESIS
NTE RESULTA EN EL AUMENTO DE LOS
E ONCOGENES VIRALES
Matthias Dürst y Norman Häfner
*Departamento de Ginecología, Universidad FriedrichSchiller. Jena, Alemania.
Niveles relativos de transcritos
(equivalentes plasmídicos en 10 ng de ARN)
sin cambios durante las distintas
sus colaboradores,16 pero parecen
fases de expansión clonal.9,10 Varios
contradecir los datos obtenidos en
1.000.000
estudios in vitro han indicado que
otros estudios.17-21 La explicación
más plausible para estas diferenesta ventaja de crecimiento es
100.000
cias debe buscarse en la estrategia
resultado de una expresión aumende muestreo utilizada (biopsias
tada de las oncoproteínas E6 y E7
10.000
versus raspados cervicales).
del VPH: la integración del VPH en
Las células exfoliadas tienen la vencélulas W12 se asoció a un incretaja de ser fáciles de obtener y son
mento en los niveles de proteína
1.000
claramente ideales en un marco
E7 detectable y niveles máximos de
diagnóstico, aunque los resultados
E7 se correlacionaron con la adquino reflejan la cantidad global de
sición de anomalías cromosómicas
ARN ni tampoco representan la
estructurales.6,11
Niveles altos de oncogenes han
diversidad de especies de ARNm
sido atribuidos a la pérdida funviral en las lesiones subyacentes.22
E6all
En resumen, niveles de expresión
cional del producto del gen viral
E5
de oncogenes virales altamente
E2, que actúa como un represor
Episomas Episomas+ADN integradoADN integrado
variables son característicos de
intrínseco de la expresión de E6/
n=39
n=13
n=31
CIN y CaCx y son independientes
E7.12 Además, los transcritos de
Figura 1
fusión viral-celular carecen de los
del grado histológico y del estado
Número relativo de copias de transcritos de oncogenes del VPH-16 (E6all)
elementos de inestabilidad situafísico del genoma viral. Estos haen material de biopsia de CIN2/3 y carcinomas cervicales que contienen
dos en la región 3’ del ARNm viral y,
llazgos corroboran la hipótesis de
episomas virales, presencia simultánea de episomas y ADN integrado o sólo
ADN integrado. Obsérvese que los valores medianos de los transcritos de
por lo tanto, pueden tener una vida
que la integración del VPH asegura
oncogenes son similares, independientemente del estado físico del genoma
media más larga.13,14 En base a esprincipalmente la expresión consviral. Los niveles muy bajos de E5 son característicos de ADN integrado
tos datos experimentales, se asume
titutiva de los oncogenes virales.
del VPH puesto que esta parte del genoma muchas veces está desacoplada
del promotor viral.
de forma general que la integración
Los niveles mínimos de expresión
produce invariablemente niveles
de oncogenes virales necesarios
altos de expresión de oncogenes virales.
Como era de esperar, en las biopsias con para iniciar la carcinogénesis y sostener
Sin embargo, ¿es también aplicable este sólo transcritos derivados de genomas el fenotipo transformado de la célula se
modelo a la carcinogénesis cervical? Recien- integrados, generalmente faltaba el ARNm desconocen y podrían ser específicos para
temente, hemos analizado los niveles de específico de E5 (Figura 1). La razón para cada tumor. Asimismo, habría que contranscritos virales en 83 CINs y carcinomas este hecho es que la integración muchas ve- siderar y analizar sistemáticamente otras
cervicales (CaCx) positivos para el VPH -16 ces rompe el genoma viral en las secuencias consecuencias de la integración, tales como
respecto al estado físico del genoma viral.15 codificantes de E1 o E2, desacoplando con la mutagénesis insercional y/o los efectos
Utilizando la técnica de Amplificación de ello el promotor p97 del marco de lectura sobre el transcriptoma.10
Transcritos de Oncogenes del VPH (APOT), abierto (ORF) de E5. Resulta especialmente
sólo se detectaron
interesante la ele- Referencias: 1. Hopman AH y cols. Int J Cancer
transcritos deriva- Niveles altamente variables de vada variabilidad 2005;115:419-28. 2. De Marco L y cols. J Clin Virol 2007;38:7-13.
dos de genomas expresión de oncogenes virales son –pero con valores 3. Klaes R y cols. Cancer Res 1999;59:6132-6. 4. Luft F y cols.
integrados en 3/28 característicos de la CIN y del cáncer medianos simila- Int J Cancer 2001;92:9-17. 5. Peitsaro P y cols. J Clin Microbiol
2002;40:886-91. 6. Pett MR y cols. Cancer Res 2004;4:1359(11%) CINs y 28/55 cervical y son independientes del res– de los niveles 68. 7. Melsheimer P y cols. lin Cancer Res 2004;10:3059-63.
(51%) carcinomas. grado histológico y estado físico del de transcritos de 8. Duensing S, Munger K. Int J Cancer 2004;109:157-62. 9.
Las biopsias resoncogenes (E6all) Wentzensen N y cols. Cancer Res 2004;64:3878-84. 10. Kraus
genoma viral.
tantes o bien sólo
en las biopsias, I y cols. Cancer Res 2008;68:2514-22. 11. Alazawi W y cols.
contenían exclusivamente transcritos de- independientemente del grado histológico Cancer Res 2002;62:6959-65. 12. Romanczuk H, Howley PM.
rivados de episomas o ambas especies de y estado físico del genoma viral (Figura 1). Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3159-63. 13. Jeon S y cols.
J Virol 1995;69:2989-97. 14. Jeon S, Lambert PF. Proc Natl
ARNm. Se utilizó la técnica de reacción en Estos datos sugieren contundentemente Acad Sci U S A 1995;92:1654-8. 15. Häfner N y cols. Oncogene
cadena de la polimerasa con transcripción que la integración del VPH per sé no significa 2008;27:1610-7. 16. Rosty C y cols. Oncogene 2005;24:7094inversa (RT-PCR) basada en SybrGreen para invariablemente una expresión incrementa- 104. 17. Andersson S y cols. Int J Oncol 2006;29:705-11. 18.
cuantificar la expresión de genes virales da de oncogenes. Los niveles de expresión Falcinelli C y cols. J Med Virol 1993;40:261-5. 19. Molden T y
cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:367-72. 20.
para i) todos los transcritos iniciados a altamente variables de los transcritos de Riethdorf S y cols. Int J Gynecol Pathol 2001;20:177-85. 21.
partir de p97 (E6all); ii) E6 de longitud oncogenes en los carcinomas también Sotlar K. J Med Virol 2004;74:107-16. 22. Middleton K y cols. J
completa; iii) E6*I; y iv) transcritos de E5. concuerdan con los resultados de Rosty y Virol 2003;77:10186-201.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
9
INVESTIGACIONES EN CURsO
EL VPH EN
EL CÁNCER DE PIEL
La carcinogenicidad del VPH-5 y del VPH-8
en la piel está plenamente reconocida en
pacientes con epidermodisplasia verruciforme (EV), aunque el papel del EV-VPH
(género beta) en la población general está
menos claro. Estos virus causan infecciones clínicamente inaparentes en casi todas
las personas desde una edad muy joven,
mientras los carcinomas cutáneos de células escamosas (CCE) raras veces aparecen
antes de los 65 años de edad. La cantidad
de ADN de VPH beta en los cánceres de piel
suele ser muy baja.1
Durante los últimos cinco años, grupos de
investigación en Alemania han dedicado
esfuerzos a desarrollar una metodología
para la detección de ADN y anticuerpos
específicos del VPH beta.
Desarrollo tumoral en ratones
(FVB/N) transgénicos para E2
del VPH-8 causado por irradiación UV con 10 J/cm2 de UVA y
1 J/cm2 de UVB. Tumor exofítico
de crecimiento rápido de 1,5 x 2 x
0,7 centímetros, que se desarrolló
en un plazo de 3 semanas en la
zona de una úlcera preexistente
inducida por irradiación UV.
La histología revela una epidermis
con erosión superficial y estratificación anormal, bajo un tumor de
células fusiformes claramente delimitado con una atipia citológica
marcada y mitosis atípica.
Por ejemplo, se han desarrollado reacciones en cadena de la polimerasa (PCR)
cuantitativas en tiempo real2 y la serología
se ha basado en técnicas multiplex de alto
volumen con esferas fluorescentes.3 Asimismo, se han establecido modelos de ratón
transgénico para el VPH-8 y el VPH-20.4,5
Se ha estudiado el impacto de contactos
10
continuos de persona a persona en el seno trapaciente para tipos específicos entre los
familiar sobre el espectro de tipos del VPH bulbos pilosos y las biopsias cutáneas y los
beta de un individuo en muestras cutáneas anticuerpos contra el tipo -16 del VPH beta
seriadas obtenidas de padres e hijos.6 La fueron significativamente más prevalentes
multiplicidad de tipos del VPH variaba y mostraron títulos más elevados que en
ampliamente dentro de familias distintas la población general. Una replicación viral
pero escasamente entre los miembros de más activa en los pacientes con EV quedó
una misma familia. Más del 75% de los tipos corroborada por cargas virales mucho más
del VPH identificados en bebés también altas y señales intensas de hibridación in
fueron detectados en sus padres, lo que situ en muchos núcleos celulares de un CCE,
indica que los VPHs cutáneos se transmiten frente a pocos núcleos positivos para el VPH
principalmente por el contacto íntimo entre en un CCE de un paciente sin EV.2
miembros de la familia. De los tipos del VPH Laboratorios alemanes han participado
detectados a lo largo del estudio, el 24% en varios estudios caso-control que han
persistió durante al menos 9 meses en los aportado evidencia de un riesgo aumentado
de CCE cutáneo secundario a una infección
adultos y el 11% en los niños.
Resulta interesante que aproximadamente por VPH beta [odds ratios (OR) en el rango
la mitad de los tipos del VPH que mos- de 1,5-4,4].9-12 Estos estudios no identifican
traron persistencia en uno de los padres de forma consistente tipos específicos de
se detectó con menos frecuencia o sólo VPH beta de alto riesgo pero sí han mostraesporádicamente en el cónyuge. En otras do una OR significativa para la presencia de
palabras, incluso una exposición regular al ADN o anticuerpos de cualquier VPH beta
VPH cutáneo no necesariamente produce o el VPH beta especie 2.
una infección persistente, lo que puede Un estudio de anticuerpos contra la proindicar susceptibilidades tipo-específicas teína L1 del VPH beta en pacientes con
CCE cutáneo, extrayendo las muestras de
en individuos distintos.
A pesar de la exposición desde una edad plasma antes del diagnóstico, no reveló dimuy temprana, la presencia de anticuerpos ferencias estadísticamente significativas al
contra la proteína L1 de la cápside del VPH compararse con los controles. Sin embargo,
beta es muy rara en niños. Sin embargo, tal como se determinó en estudios anterioaumenta con la edad, alcanzando una res, la prevalencia de anticuerpos contra
prevalencia del 35% en la edad adulta.7 La muchos VPHs beta, sobre todo contra el
seroconversión parece ser extremadamente VPH-8 y el VPH-92, fue más alta entre los
lenta, posiblemente debido a una replica- sujetos que ya habían desarrollado un CCE
ción viral de bajo nivel, que se refleja en en el momento de obtener las muestras de
números muy bajos de copias de ADN del sangre.13 Esto puede indicar que las señales de “advertencia” relacionadas con el
VPH beta en la población general.2
El debilitamiento del sistema inmunológico crecimiento tumoral son importantes para
y la mayor exposición solar en edades ma- potenciar la respuesta inmunológica lenta
yores puede com- Estudios caso-control mostraron
al VPH beta.
portar aumentos
Resulta muy inteun riesgo incrementado de cáncer
de la carga viral y
resante que un poseroprevalencia. 7 de piel asociado a la infección por
limorfismo común
Recientemente, VPH beta (odds ratios 1,5 – 4,4).
en el gen de suspacientes con EV El potencial carcinogénico del
ceptibilidad a la EV
fueron reevalua- VPH-8 ha sido documentado en
EVER2 parece estar
dos utilizando méasociado a la seroratones transgénicos.
todos cualitativos
positividad para un
y cuantitativos basados en la PCR, técnicas VPH beta, concretamente, seropositividad
de hibridación in situ y pruebas serológicas.8 para el VPH-5 o VPH-8, y al riesgo de CCE.14
Se detectó una multiplicidad de genotipos Esto abre posibilidades de que el gen de
del VPH beta en muestras de piel y pelos susceptibilidad a la EV pueda jugar un papel
de cejas extraídos con pinzas.
en la patogénesis del cáncer de piel en la
Se observó una elevada concordancia in- población general.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
Herbert Pfister
Instituto de Virología, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad de Colonia. Colonia, Alemania.
El potencial carcinogénico del VPH-8 ha sido
documentado en ratones transgénicos con
los genes virales tempranos bajo control del
promotor de la queratina 14 humana. Estos
animales desarrollan espontáneamente
papilomas cutáneos, displasia epidérmica
y, en el 6% de los casos, CCE, sin ningún
tratamiento posterior con carcinógenos físicos o químicos.4 Curiosamente, ratones que
expresaban sólo el gen E2 del VPH-8 también
desarrollaron cáncer de piel.15 Se observó
que la frecuencia de desarrollo tumoral en
tres líneas transgénicas se correlacionaba
EL VPH
EN
IMÁGENES
100
Referencia: 1. De Sanjosé S y
cols. Worldwide prevalence and
genotype distribution of cervical
HPV DNA in 157,879 women with
normal cytology: a meta-analysis
of 78 studies. Lancet Infect Dis
2007;7:453-59.
Artwork: Laia Bruni, WHO/ICO
HPV Information Centre on HPV
and Cervical Cancer.
Referencias:
1. Pfister H. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:52-6. 2.
Weissenborn SJ y cols. J Invest Dermatol 2005;125(1):937. 3. Waterboer T y cols. Clin Chem 2005;51(10):1845-53.
4. Schaper ID y cols. Cancer Res 2005;65(4):1394-1400.
5. Michel A y cols. J Virol 2006;80(22):11153-64. 6. Weissenborn SJ y cols. J Virol 2009;83(2):811-6. 7. Michael KM
y cols. PLoS Pathog 2008;4(6):e1000091. 8. Dell'Oste V y
cols. J Invest Dermatol 2008. 9. Karagas MR y cols. J Natl
Cancer Inst 2006;98(6):389-95. 10. Waterboer T y cols.
Br J Dermatol 2008;159(2):457-9. 11. Forslund O y cols.
J Infect Dis 2007;196(6):876-83. 12. Asgari MM y cols. J
Invest Dermatol 2008;128(6):1409-17. 13. Casabonne D
y cols. Int J Cancer 2007;121(8):1862-8. 14. Patel AS y
cols. Int J Cancer 2008;122(10):2377-9. 15. Pfefferle R y
cols. J Invest Dermatol 2008;128(9):2310-5.
con los distintos niveles de ARNm de E2.
La mayoría de las lesiones presentaron inicialmente hiperplasia infundibular y acantosis
combinadas con displasia de bajo grado. En el
6% de los casos, se desarrolló displasia grave.
Dos carcinomas revelaron un componente claramente delimitado de células fusiformes, característica similar a un subgrupo de cánceres
de piel altamente agresivos que aparecen en
receptores de transplantes inmunosuprimidos.
El desarrollo tumoral pudo experimentar una
aceleración espectacular tras una sola irradiación solar simulada con rayos UVA y UVB.
PREVALENCIA DE ADN DEL VPH EN MUJERES CON CITOLOGÍA NORMAL Y
PREVALENCIA DE LOS CINCO TIPOS deL vph MÁS FRECUENTES EN CADA UNA DE
LAS CINCO REGIONES MUNDIALES: REVISIÓN DE LA LITERATURA
Tomando como base la literatura publicada,
se llevó a cabo un metaanálisis para facilitar
estimaciones de la prevalencia global del VPH en
una población compuesta de 157.879 mujeres con
citología normal. La mayoría de estas mujeres
fueron identificadas en programas de cribado
rutinarios y fueron agrupadas en cinco regiones
geográficas.1 La prevalencia global estimada de
ADN del VPH fue del 10% e incluyó mayormente
tipos del VPH oncogénicos. Las estimaciones de
prevalencia señalan África como una región con
un riesgo especialmente alto y Europa como una
región con un riesgo relativamente bajo. Entre
los tipos oncogénicos, los más prevalentes
fueron los VPHs-16, -18, -31, -58, -52, -33,
-51, -35, -45, -56 y -39, siendo el VPH-16 el
tipo dominante en todas las regiones (con una
prevalencia que va del 2,3% en Europa al 3,5%
en Norteamérica). Se observaron pequeñas
variaciones en la prevalencia y ranking de los
tipos del VPH restantes. Resulta interesante
que estos tipos altamente prevalentes también
constituyen los ocho tipos más importantes
identificados en los casos de cáncer de cuello
uterino (VPH-16, -18, -33, -45, -31, -58, -52 y
-35), representando el VPH-16 cerca del 50%
3,5%
Norteamérica
2,3%
1,1%
13,8%
de los casos y el VPH-18 cerca del 20%, en
concordancia con estudios y revisiones de la
literatura similares. Los análisis sugieren una
posible ventaja biológica de algunos tipos del
VPH (por ejemplo, el VPH-16) para transmitirse
y persistir (alta prevalencia en mujeres con
citología normal), así como para progresar
a cáncer de cuello uterino (incremento en la
contribución relativa a medida que aumenta
el grado de las lesiones precancerosas, hasta
llegar a su máxima contribución en los casos de
cáncer de cuello uterino –enrichment–).
0,7%
1,0%
Europa 6,6%
0,6%
1,0%
0,4%
0,9%
2,6%
0,4%
1,2%
Asia 8,3%
3,1%
América
Latina
18,6%
1,2%
Azul: Prevalencia de ADN de
VPH global
Rojo: Prevalencia específica del
VPH-16
Naranja: Prevalencia específica
del VPH-18
Verde claro: Prevalencia
específica de VPHs distintos a
los tipos -16 y -18
Mundo
1,8%
1,2%
1,2%
1,0%
2,7%
1,2%
África
22,9%
0,8%
0,8%
1,6%
1,6%
1,3%
2,6%
0,9%
10,0%
0,9%
0,9%
0,6%
Centro de Información OMS/ICO sobre VPH y Cáncer de Cuello Uterino (www.who.int/hpvcentre).
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
11
vph en el cribado y triaje
MÁS ALLÁ DE LOS ESTUDIOS:
LA PRUEBA DE DETECCIÓN DEL VPH EN EL CRIBADO
RUTINARIO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO
Durante los tres primeros años del proyecto,
de una población cribada de 17.000 mujeres,
el 2,4% fue derivado a colposcopia y el 1,1%
fue sometido a un tratamiento invasivo.
Exactamente el 50% de los 104 casos de
neoplasia intraepitelial cervical de grado 3
(CIN3)/cáncer identificados tenían citologías
normales en el momento de entrar en el
estudio y sólo pudieron detectarse mediante un
resultado positivo en la HC2® (Tabla 1).
12
Figura 1
Se muestra uno de los 31 casos con
citologías de Papanicolaou con resultados normales en los meses 0, 6 y 12,
pero resultados positivos en la prueba
de detección de ADN del VPH y neoplasia intraepitelial cervical de grado 3
(CIN3), adenocarcinoma in situ (ACIS)
o cáncer invasivo en la colposcopia en
el mes 12-15.
Figura 2
Wolfsburg fue el primer lugar en Alemania en el que se introdujo el cribado rutinario mediante citología de Papanicolaou,
y actualmente es la primera ciudad europea que lleva a cabo
con éxito un programa local de cribado primario para el
cáncer de cuello uterino basado en la prueba de detección
del VPH y la citología de Papanicolaou. Cuando en febrero
del año 2006 se puso en marcha el Proyecto de Prevención
del Cáncer de Cuello Uterino de Wolfsburg, se suscitaron
muchos temores entre ginecólogos en toda Alemania. Para
las mujeres de 20 años de edad o mayores, se recomienda
una visita anual a una consulta ginecológica privada, que
es reembolsada por las aseguradoras médicas alemanas.
Además de una exploración pélvica, la exclusión de enfermedades infecciosas, una exploración mamaria y una citología
de Papanicolaou, el chequeo incluye consejos específicos
relacionados con la edad de la mujer (p.ej. problemas de la
menopausia, anticoncepción) y consejos de salud generales.
Se temía que cualquier cambio en el programa de cribado del
cáncer de cuello uterino pudiera provocar automáticamente
una pérdida significativa de pacientes. Asimismo, muchos
detractores esperaban una reacción masiva de pánico
entre las mujeres con resultados positivos a la prueba de
detección del VPH. Sin embargo, en Wolfsburg no ocurrió
nada de esto. La participación en el proyecto de Wolfsburg
era alta, se había cribado durante los primeros 30 meses
a más del 85% de la población diana. Al mismo tiempo, la
asistencia a la exploración anual aumentó en el año 2006, el
primer año de vigencia del proyecto, y volvió a las tasas habituales en los años
PROYECTO DE CRIBADO DE WOLFSBURG 2007/2008. Más del
n= 17.087 mujeres, 30+ años
99% de las mujeres
Resultado del
Diagnóstico Definitivo que se hacían visitar
por uno de los giCribado
Colposcopia CIN3+ necólogos privados
participantes y cumCito+/VPH23
0
plían los criterios de
inclusión (edad ≥30
VPH+/Cito286
52
años, sin anteceVPH+/Cito+
124
52
dentes de histerecTabla 1. Sólo las mujeres con resultados persistentemente tomía, miembro de
positivos a la prueba de captura de híbridos (Hybrid Cap- Deutsche BKK) deciture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU,
dieron participar en
previamente Digene Corporation) o citologías con resultados
positivos se derivan a colposcopia al cabo de 1 año. CIN: el nuevo programa
neoplasia intraepitelial cervical.
rutinario.
La Figura 1 muestra la imagen colposcópica después de la
aplicación de ácido acético. A raíz de la presencia de vasos
atípicos y un epitelio denso de color grisáceo, la lesión fue
clasificada como de alto grado.
La Figura 2 muestra la imagen histológica, con un adenocarcinoma.
Caso 1
Edad: 45 años
29/01/2007
Pap II
VPH positivo
11/05/2007
Pap II
25/07/2007
Pap II
03/03/2008
Pap II
VPH positivo
21/04/2008
Colpo-Clínica
Adeno-Ca in situ
Tabla 2. La persistencia del VPH motivó la colposcopia en presencia de
citologías repetidas normales.
La línea telefónica de ayuda instalada para asesorar a las
participantes preocupadas por la obtención de resultados
positivos se utilizó en raras ocasiones y no hubo “histeria
inducida por resultados de VPH”.
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
Alexander Luyten
Karl Ulrich Petry
Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Wolfsburg, Alemania.
Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Wolfsburg, Alemania.
Una clave del éxito del programa fue la participación de
todos los ginecólogos en todas las fases de desarrollo
del proyecto, incluyendo la información a las pacientes
y la definición de las vías de derivación. Deutsche BKK es
la aseguradora médica de aproximadamente la mitad de
la población de Wolfsburg y constituyó el otro motor del
proyecto, dado que su dirección accedió a reembolsar una
cuota de reclutamiento, la transmisión de datos, las pruebas
de detección del VPH y la colposcopia.
Esta inversión se recupera con la reducción del número de
citologías, exploraciones y tratamientos. Los intervalos de
cribado para las mujeres con resultados negativos a la prueba
de la captura de híbridos (Hybrid Capture® 2, HC2®, Qiagen
Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, previamente Digene Corporation) y citologías de Papanicolaou normales se extiende hasta
cinco años en lugar de la citología anual en el programa de
cribado rutinario aplicado en Alemania. Tanto las pruebas de
triaje como las derivaciones a colposcopia son supervisadas
por una unidad central de gestión de datos.
Incluso entre los 52 casos con citologías positivas en el
momento de inclusión, 43 ya tenían un diagnóstico anterior
CONSORCIO
LA RED ALEMANA DE INVESTIGACIÓN DEL
VPH Y CÁNCER: EL FORO DE MANEJO DEL
VPH (HPV MANAGEMENT FORUM)
Hamburg
Thomas Löning, patología
Rostock
Gerd Gross, dermatología
El Foro de Manejo del VPH (HPV Management Forum) es un grupo de trabajo
de la entidad alemana Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie.
Consiste en un consorcio multidisciplinario de individuos y centros experimentados en ciencias básicas y clínicas
relacionadas con el VPH.
Achim Schneider, ginecología, oncología
Berlin Andreas Kaufmann, inmunología
Hannover
Peter Hillemanns, ginecología
Wolfsburg
Monika Hampl, ginecología, cáncer de vulva
K. Ulrich Petry, ginecología, cribado
Düsseldorf
Herbert Pfister, virología, cáncer de piel
Sigrun Smola, virología
por células anómalas escamosas de significado incierto
(ASCUS) y los casos con lesión escamosa intraepitelial
de bajo grado (LSIL) con resultados positivos en la HC2®
fueron derivados inmediatamente a colposcopia. Algunas
otras aseguradoras médicas pueden unirse al proyecto,
que ya ha sido ampliado a distritos vecinos. El proyecto de
Wolfsburg demuestra que el cribado con detección del VPH
es factible, mejora la calidad de la prevención del cáncer de
cuello uterino y es ampliamente aceptado por ginecólogos
y por la población femenina.
El mayor problema que sigue sin resolverse dentro del
proyecto es la mejora del manejo de las mujeres HC2®positivas con resultados normales en la citología. El procedimiento de triaje actual con repetición de la citología
al cabo de 6 meses sólo detecta una minoría de casos y
sólo fueron diagnosticados tres casos de cáncer invasivo
gracias a la persistencia de resultados positivos en la HC2®
transcurridos 12 meses. Esperamos que ensayos científicos
complementarios permitan desarrollar mejores herramientas que permitan la identificación de casos de CIN3+ en
una fase más precoz.
Köln
Jena
Matthias Dürst, virología tumoral
Frankfurt Hans Ikenberg, ginecología
Mainz
Maria Blettner, Stefanie Klug, epidemiología
Thomas Iftner, virología, cribado
Harald zur Hausen, virología
Lutz Gissmann, virología
Heidelberg
Magnus von Knebel-Doeberitz, biología molecular
Michael Pawlita, biología molecular
Tübingen
Emmendingen
Peter Schneede, urología
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
13
publicaciones clave
Monika Hampl
Oberärztin der Frauenklinik.
Universitätsklinikum Düsseldorf.
Düsseldorf, Alemania.
COMPARACIÓN DEL RENDIMIENTO DE MÉTODOS DIFERENTES DE GENOTIPIFICACIÓN DEL VPH PARA LA DETECCIÓN DE TIPOS GENITALES DEL VPH
S. J. Klug, A. Molijn, B. Schopp, B. Holz, A. Iftner, W. Quint, J. F. Snijders, K. U. Petry, Kjaer
S.Kruger, C. Munk, T. Iftner. J Med Virol 2008;80:1264-74.
Este estudio evalúa el rendimiento de los tres ensayos basados en la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR)-L1: PGMY09/11 LBA, HPV DNA Chip y SPF LiPA, y
una PCR de consenso de E1 seguida de secuenciación de ciclo (E1-PCR). Las cuatro
pruebas fueron sometidas a una evaluación transversal utilizando 824 citologías
cervicales analizadas previamente mediante la captura de híbridos (Hybrid Capture® 2,
HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, previamente Digene Corporation). Se
anotaron las diferencias en la sensibilidad y rango para tipos específicos del VPH. El
VPH-16 fue el tipo más prevalente, detectado por todas las pruebas excepto SPF-10
LiPa, que detectó más a menudo el VPH-31. Los valores kappa calculados fueron más
altos para la positividad para tipos de alto riesgo (k=0,31–0,61) y mejores para el
reconocimiento del VPH-16 (k=0,53–0,72). La sensibilidad analítica de las pruebas
osciló entre el 15% y el 97% para tipos individuales y la especificidad mostró ser
altamente dependiente de la prueba utilizada como patrón de referencia para el
análisis. E1-PCR, PGMY09/11 LBA y SPF-10 LiPA se caracterizaron por una sensibilidad
clínica alta (>95%) para la detección de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2
o superior (CIN2+); la sensibilidad del HPV DNA Chip sólo alcanzó el 84,1%.
NUEVOS ASPECTOS DEL CÁNCER DE VULVA: CAMBIOS EN LA LOCALIZACIÓN
Y EDAD DE INICIO
M. Hampl, S. Deckers-Figiel, J. A. Hampl, D. Rein, H. G. Bender. Gynecol Oncol 2008;109:340-5.
Aunque se ha reportado que la incidencia del cáncer de vulva invasivo es estable o
sólo ha aumentado mínimamente, los resultados de este estudio, llevado a cabo en
una unidad de un hospital universitario alemán, muestran que el número de casos
se ha duplicado en las tres últimas décadas, multiplicándose casi por cuatro en las
pacientes de menor edad (+372%) como consecuencia de la infección por VPHs
de alto riesgo. El incremento total fue del 192%. Dos tercios de los tumores en mujeres mayores de 50 años de edad dieron positivo para el VPH. La localización del
tumor experimentó un cambio significativo, desplazándose desde los labios hacia
la zona entre el clítoris y la uretra. Asumiendo que estos datos limitados reflejan
una tendencia general en la incidencia del cáncer de vulva inducido por el VPH, la
vacunación VPH cuadrivalente profiláctica ampliamente implementada y de eficacia
demostrada frente a la enfermedad anogenital, podría contribuir significativamente
a reducir el riesgo de carcinomas vulvares en mujeres de menor edad.
VALORES PREDICTIVOS A LARGO PLAZO DE LA CITOLOGÍA Y DE LA PRUEBA
DE DETECCIÓN DEL VPH EN EL CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO:
ESTUDIO EUROPEO CONJUNTO DE COHORTES
J. Dillner, M. Rebolj, P. Birembaut, K. U. Petry, A. Szarewski, C. Munk, S. de Sanjosé, P. Naucler, B.
Lloveras, S. Kjaer, J. Cuzick, M. van Ballegooijen, C. Clavel, T. Iftner. BMJ 2008;337:a1754.
Los resultados de un amplio estudio de cohortes, que incluyó un total de 24.295
mujeres que han participado en siete estudios de cribado primario con detección
del VPH llevados a cabo en seis países europeos, muestran que la tasa de incidencia
acumulada de neoplasia intraepitelial cervical 3+ (CIN3+) transcurridos seis años fue
mucho menor entre las mujeres negativas para el VPH que entre las mujeres con una
citología negativa: 0,27% versus 0,97%, respectivamente. Esto fue inferior a la tasa de
incidencia acumulada de mujeres con citología negativa en el intervalo de cribado
recomendado con mayor frecuencia en Europa (tres años; 0,51%). Mientras la tasa
de incidencia acumulada en mujeres positivas para el VPH pero con citología negativa
aumentó progresivamente a lo largo del tiempo, alcanzando el 10% a los 6 años, la
tasa entre mujeres negativas para el VPH pero resultados positivos en la citología
permaneció por debajo del 3%. Dada la consistentemente baja tasa de incidencia
acumulada de CIN3+ a los seis años entre mujeres negativas para el VPH, se concluye
que las estrategias de cribado cervical en las cuales se realizan pruebas de detección
del VPH cada seis años son seguras y eficaces.
14
D
urante más de un año, una mujer de
raza blanca de 27 años de edad fue
tratada sin éxito mediante distintos tratamientos tópicos (antimicóticos, antibióticos, cortisona y aciclovir) para una pequeña
úlcera que no cicatrizaba. Al ser ingresada
en nuestra clínica, se diagnosticó en la
colposcopia una pequeña lesión, indicativa
de neoplasia intraepitelial vulvar de grado
3 (VIN3) o cáncer de vulva precoz, entre el
clítoris y la uretra (Figura 1). En el estudio
histológico, se determinó un carcinoma de
células escamosas de baja queratinización
de la vulva (G2). Sus antecedentes médicos
no eran significativos. No fumaba y tomaba
un anticonceptivo oral; se había sometido
regularmente a citologías de Papanicolaou
y los resultados siempre habían sido normales.
La palpación de los ganglios inguinales,
la exploración vaginal, la colposcopia y la
citología de Papanicolaou fueron normales.
Una prueba de detección de ADN del VPH
realizada en el cuello uterino dio resultados
positivos para tipos de bajo y de alto riesgo
y el tumor dio resultados positivos para
tipos del VPH de alto riesgo (Hybrid Capture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD,
EEUU, previamente Digene Corporation).
Todas las pruebas analíticas, incluyendo la
prueba para el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) y los marcadores tumorales
(CEA, SCC), fueron normales.
Se realizó una escisión local del tumor (Figura 2), con márgenes suficientes y conservación del clítoris, incluyendo una disección
de ganglios linfáticos inguinofemorales en
ambas ingles. Se diagnosticó un carcinoma de la vulva de células escamosas, baja
queratinización, diferenciación intermedia
(G2), midiendo 15 x 1,2 milímetros; todos
los ganglios fueron negativos (pT1b pN0
pM0 R0). La paciente permanece libre de
tumores desde hace dos años.
Discusión
La incidencia de cáncer de vulva parece haber cambiado durante la última década, detectándose un incremento de esta patología
en mujeres jóvenes.1-4 La media de edad de
mujeres con cáncer de vulva tratadas en
nuestra unidad2 en los diez últimos años
ha descendido 8 años (mediana de edad:
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
CÁNCER DE VULVA EN la horquilla ANTERIOR
en UNA MUJER JOVEN
57 años; Tabla 1); el 41% tenía menos de 50
años y el 25% tenía menos de 40 años.
En Alemania, se detectan con frecuencia
creciente lesiones pequeñas no invasivas,
microinvasivas e invasivas en la región no
queratinizada entre el clítoris y la uretra.2
En nuestra cohorte de pacientes, 38 de 102
mujeres presentaban lesiones en la horquilla
anterior (37%; 1998-2007). Los tumores en
esta zona dieron resultados positivos para
VPHs de alto riesgo en el 61% de los casos.
Estas lesiones a veces son difíciles de ver y,
por lo tanto, se diagnostican tarde, cuando
a menudo afectan al orificio externo de la
Periodo
CÁNCER DE VULVA
UFK Duesseldorf 1980-2007
Número
< 50 años
> 50 años
Media de edad (años)
Zona
entre clítoris/uretra
perineo
labios
otras zonas
Enero 1980
Febrero 1989
Marzo1989
Abril 1998
Mayo 1998
Junio 2007
53
6 (11%)
47 (89%)
65,6
69
17 (25%)
52 (75%)
63,9
102
42 (41%)
60 (59%)
57
10 (19%)
5 (9%)
26 (49%)
12 (23%)
14 (20%)
14 (20%)
21 (30%)
20 (29%)
38 (37%)
13 (13%)
27 (26%)
21 (20%)
Tabla 1
Cambios en la incidencia de cánceres de vulva tratados en el Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de
Düsseldorf, Alemania, entre 1980 y 2007
Figura 1
Localización del tumor en el momento del ingreso de
una mujer de 27 años de edad.
Figura 2
Resultado estético aceptable tras la escisión local del
tumor (tumor pT1b).
uretra (14%) y es necesario realizar una
resección parcial de la uretra (en hasta el
15% de los casos).
Hay varias posibles explicaciones de este
fenómeno. En primer lugar, el epitelio entre
el clítoris y la uretra es un epitelio de células
escamosas no queratinizado. Por lo tanto,
parece concebible que, en comparación
con la zona de transformación en el cuello
uterino, el epitelio no queratinizado en
esta región se encuentra menos protegido
contra la infección viral debido a esta falta
de queratina y podría ser más susceptible a
pequeños desgarros o lesiones que favorecen y facilitan la infección por el VPH.
El número creciente de mujeres infectadas
por VPHs de alto riesgo puede contribuir
a este cambio en la localización tumoral.
Aunque nuestros datos sobre la presencia
del VPH en el cáncer de vulva se refieren a
un número relativamente bajo de mujeres
con lesiones positivas para el VPH (n=18),
11 de estas lesiones estaban situadas en la
horquilla anterior. Para verificar estos datos,
efectuaremos una tipificación del VPH en
una serie mayor de tumores.
La posibilidad de que los cambios en las
prácticas de higiene genital, como el uso
de un papel higiénico más áspero, también
desempeñen un papel es pura especulación. Otra explicación podría ser la tendencia entre adolescentes jóvenes a tener
el primer contacto sexual a una edad más
joven, que a menudo empieza con prácticas sexuales sin penetración que podrían
ser suficientes para que esta zona quede
infectada por el VPH. Esto podría resultar en
una neoplasia preinvasiva de inicio precoz y
el desarrollo posterior de tumores invasivos
años más tarde.
Concluimos que el fórnix vulvar anterior
y la región periclitoral parecen constituir una localización tumoral preferente
en mujeres jóvenes y en consecuencia
debería examinarse a fondo mediante
colposcopia y biopsia en caso de detectarse una lesión sospechosa.
Referencias: 1. Hampl M y cols. A case of a pT3 HPV -52 positive vulvar cancer in an 18 year-old woman. Gynecol Oncol 2006;101:530-33. 2. Hampl M y cols. New aspects in vulvar
cancer: changes in localization and age of onset. Gynecol Oncol 2008;109:340-45. 3. Jones RW, Baranyai J, Stables S. Trends in squamous cell carcinoma of the vulva: the influence
of VIN. Obstet Gynecol 1997;90:448-52. 4. Judson PL y cols. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107(5):1018-22
Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO
15
agenda internacional
Barcelona, España
29 – 30 de enero de 2010
7th European Congress:
Perspectives in Gynecologic
Oncology
Lugar: W Barcelona Hotel
E-mail: meetings@imedex.com
Web: www.imedex.com/appresources/
pdf/announcements/A132-01.pdf
Monte Carlo, Mónaco
17 – 20 de febrero de 2010
European Research
Organisation on Genital
Infection and Neoplasia
EUROGIN 2010
Lugar: Grimaldi Forum Convention
Center
E-mail: peter.mattonet@eurogin.com
Web: www.eurogin.com
Valencia, España
28 – 30 de abril de 2010
5º Congreso Nacional de Suelo
Pélvico
Lugar: Palacio de Congresos de Valencia
E-mail:
Web: www.suelopelvico.org/docs/4.0_
congresos/congreso_valencia_2009.pdf
Edimburgo, Escocia
16 – 20 de mayo de 2010
17th International Congress of
Cytology
Lugar: Edinburgh Convention Bureau
E-mail: cytology2010@meetingmakers.
co.uk
Web: www.cytology2010.com
Montpellier, Francia
23 – 26 de mayo de 2010
16th World Congress on
Pediatric and Adolescent
Gynecology
Lugar: Le Corum
E-mail: mail@ams.fr
Web: www.ams.fr
Granada, España
26 de mayo de 2010
XXII European Congress
Perinatal Medicine
Lugar: Palacio de Exposiciones y
Congresos de Granada
E-mail: info@mcaevents.org
Web: www.ecpm2010.org
Berlín, Alemania
27 – 29 de mayo de 2010
5th European Congress
of the European Federation
for Colposcopy and Cervical
Pathology
Lugar: Hotel InterContinental
E-mail: efc@cpo-hanser.de
Web: www.e-f-c.org
Publicado y distribuido con la ayuda de becas de formación
continuada no restrictivas de los siguientes patrocinadores:
Málaga, España
1 – 4 de junio de 2010
11º Congreso Nacional de
la Asociación Española para
el Estudio de la Menopausia
(AEEM) y Sección de
Menopausia de la SEGO
Lugar: Palacio de Ferias y Congresos
de Málaga
E-mail: secretaria.tecnica@
meetandforum.com
Web: http://www.meetandforum.
net/aeem2010malaga/
Montreal, Canada
3 – 8 de julio de 2010
26th International
Papillomavirus Conference
and Clinical Workshop
Lugar: Palais Dès Congrès
E-mail: info@iseventsolutions.com
Web: www.hpv2010.org
Buenos Aires, Argentina
25 – 27 de agosto de 2010
II Congreso Internacional de
Controversias en Obstetricia y
Ginecología (AACOG)
Lugar: Salon el Mirador, Acoyte,
Buenos Aires
E-mail: ahakim@fibertel.com.ar
Web: www.acog.org.ar
Malaga, España
28 – 30 de octubre 2010
XIII Congreso Nacional SEOM
Lugar: Centro de convenciones Norte
de IFEMA, Madrid
E-mail: congresos@seom.org
Web: www.seom.or
Buenos Aires, Argentina
8 – 10 de noviembre de 2010
III International Clinical
Virology Symposiom and
advances in vaccines
Lugar: Marriott Plaza Hotel, Buenos
Aires
E-mail: amp@ampcongresos.com.ar
Web: www.virology2010.com/eng/
infogral/index.html
Berlin, Alemania
17 – 22 de september de 2011
27th International
Papillomavirus Conference
and Clinical Workshop
E-mail: hpv2011@cpo-hanser.de
Web: www.hpv2011.org
Suscripción
gratuita en
www.hpvtoday.com
sea el primero
en recibir HPV TODAY en
su correo electrónico
Información sobre patrocinio,
de material,
publicidad
congresos
box@hpvtoday.com
Ejemplarsolicitudes
para distribución
exclusiva
entre losde
miembros
de ylacorrespondencia:
SEGO