1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO HYPERICUM-ORTO ®. Extracto de Hypericum perforatum 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto contiene: Extracto seco etanólico de sumidades floridas de Hypericum perforatum......300 mg (Contenido equivalente a 0,9 mg de hipericinas totales) Razón droga/extracto (5-6:1); disolvente de extracción etanol 65% (v/v). Excipientes: ver apartado 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimidos Recubiertos. 4. DATOS CLINICOS 4.1. INDICACIONES TERAPEUTICAS HYPERICUM-ORTO ® está indicado en el tratamiento sintomático y transitorio de estados de decaimiento y astenia, que cursan con pérdida de interés, cansancio y alteraciones del sueño. 4.2. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION Vía oral. Dosis de 0,5 –1 mg/día de hipericinas totales. Adultos mayores de 18 años: 1 comprimido al día, durante 3-4 semanas. Es recomendable que las tomas se realicen siempre a las mismas horas. 4.3. CONTRAINDICACIONES Hypericum-Orto® no debe administrarse a pacientes con historial previo de hipersensibilidad al Hypericum perforatum o a cualquier otro componente de la especialidad; así como no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la luz. No se recomienda el uso en menores de 18 años ya que no existen suficientes datos clínicos disponibles. Algunos componentes del hipérico (Hypericum perforatum) producen una inducción de varios enzimas que metabolizan medicamentos (CYP 3A4, 1A2, 2C9) o que afectan a su biodisponibilidad (glicoproteína-P en tubo digestivo). Por lo tanto, pueden producirse disminuciones en los niveles plasmáticos de los medicamnetos que utilicen esas vías metabólicas y, consecuentemente, una reducción de sus efectos terapéuticos, cuando se toman simultáneamente con hipérico (ver 4.5- Interacciones). Como consecuencia , este medicamneto a base de hipérico no debe ser utilizado simultáneamente con otros medicamentos, excepto aquellos que se administren por vía tópica y con absorción sistémica reducida. Tampoco debe ser utilizado junto con medicamentos psicotrópicos (ver 4.5- Interacciones). 4.4. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Antes de comenzar a utilizar este medicamento a base de hipérico se debe comprobar que el paciente no esté en tratamiento con algún otro medicamento (ver 4.3-Contraindicaciones e 4.5Interacciones). Los pacientes que actualmente estén tomando medicamentos a base de hipérico simutáneamente con otros medicamentos, no deben de dejar de tomar hipérico sin antes consultar a su médico, con el fin de que la retirada del hipérico se realice bajo control. Si la interrupción del hipérico se realiza bruscamente, podría provocar un incremento de los niveles plasmáticos de los otros medicamentos. En algunos casos esta circunstancia podría desencadenar la consiguiente toxicidad, especialmente en el caso de medicamentos con estrecho margen terapéutico como ciclosporina, digoxina, teofilina y warfarina o acenocumarol (ver 4.5-Interacciones). Los pacientes tratados con medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de infeccióin por VIH no deben tomar hipérico ya que podría ocasionar una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias. Se aconseja a las mujeres que utilizan anticonceptivos orales que no tomen Hypericum perforatum, ya que podría ocasionar pérdida del efecto anticonceptivo. Si no se produjera mejoría con el tratamiento, éste deberá ser interrumpido y sería aconsejable la consulta facultativa. Por otra parte no se debe esperar mejoría hasta pasados de 10 a 14 días de tratamiento. Evitar una exposición intensa a los rayos UV (largas exposiciones al sol, baños de rayos UVA), durante la toma del preparado. Se recomienda a los profesionales sanitarios que pregunten a sus pacientes sobre un posible uso de preparados con hipérico. También se recomienda que notifiquen toda sospecha de interacción entre hipérico y cualquier medicamento a los sitemas de farmacovigilancia. Advertencia sobre excipientes: Hypericum-Orto® contiene Rojo coccina (E-124) que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluido asma especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico 4.5. INTERACCION CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION Algunos componentes del hipérico producen una inducción de varios enzimas que metabolizan los medicamentos (isoenzimas del citocromo P450, CYP 3A4, 1A2 y 2C9) o que afectea a su biodisponibilidad (glicoproteína-P). Por lo tanto, pueden producirse disminuciones en los niveles plasmáticos de otros medicamentos que son substratos de estos enzimas y, consecuentemente, una reducción de sus efectos terapéuticos cuando se toman simultáneamente con hipérico. También pueden presentarse interacciones farmacodinámicas (por efectos aditivos o potenciadores) con los preparados de hipérico a través de los efectos que éstos producen en los neurotransmisores cerebrales: los preparados de hipérico pueden incrementar los niveles de serotonina como consecuencia de su potencial actividad inhibidora, tanto de la monoamino-oxidasa (MAO) como de la recaptación de serotonina. A continuación se incluyen las interacciones con relevancia clínica que se han descrito: Fármaco Efecto del hipérico Conducta a seguir en los pacientes Anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) Reducción de los niveles plasmáticos con riesgo de convulsiones. Medir los niveles plasmáticos del anticonvulsivante y reducir gradualmente la administración de hipérico, ajustando la dosis del anticonvulsivante conforme a los niveles que se vayan obteniendo. Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina). Incremento de los efectos serotoninérgicos con aumento de la incidencia de reacciones adversas. Interrumpir la administración de hipérico. Ciclosporina Reducción de los niveles plasmáticos con riesgo de rechazo del transplante. Medir los niveles plasmáticos de ciclosporina y reducir gradualmente la aadministración de hipérico, ajustando la dosis de ciclosporina conforme a los niveles que se vayan obteniendo. Contraceptivos Orales Reducción de los niveles plasmáticos con riesgo de embarazo no esperado y hemorragias intermenstruales. Interrumpir la administración de hipérico. Digoxina Reducción de los niveles plasmáticos y pérdida del control del ritmo cardiaco o insuficiencia cardiaca. Medir los niveles plasmáticos de digoxina y reducir gradualmente la administración de hipérico, ajustando la dosis de digoxina conforme a los niveles que se vayan obteniendo. Conducta a seguir en los pacientes Fármaco Efecto del hipérico Inhibidores de proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) Reducción de los niveles plasmáticos con posible pérdida de supresión de VIH. Interrumpir la administración de hipérico y medir la carga viral de ARN VIH. Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido (efavirenz, nevirapina). Reducción de los niveles plasmáticos con posible pérdida de supresión de VIH. Interrumpir la administración de hipérico y medir la carga viral de ARN VIH. Teofilina Reducción de los niveles Medir los niveles plasmáticos de plasmáticos y pérdida del control del asma o limitación respiratoria crónica. teofilina y reducir gradualmente la administración de hipérico, ajustando la dosis de teofilina conforme a los niveles que se vayan obtenido. Triptanes (sumatriptan, naratriptan,rizatriptan, zolmitriptan) Incremento de los efectos serotoninérgicos con aumento de la incidencia de reacciones adversas. Interrumpir la administración de hipérico. Warfarina, acenocumarol Reducción del efecto anticoagulante y necesidad de aumentar dosis de warfarina/ acenocumarol. Medir tiempo de protrombina (INR) y reducir gradualmente la administración de hipérico. Ajustar la dosis de anticoagulante en función del INR. Finalmente, hay que tener en cuenta que: 1) Esta lista no es exhaustiva, ya que hay datos farmacocinéticos de interacciones con otros medicamentos cuyos niveles plasmáticos se redujeron durante la administración simultánea con hipérico, aunque sin efectos clínicos. Son fármacos cuya ruta metabólica se realiza a través de los citocromos indicados (CYP, 1A2, 2C9 ó 3A4), tales como clozapina, dextrometorfano, diazepam, amitriptilina, nortriptilina. Por extensión, debe tenerse en cuenta las posibles interacciones con los medicamentos que se metabolizan por estas vías, cuando se administran junto con los medicamentos a base de hipérico. 2) Los medicamentos a base de hipérico (Hypericum perforatum) probablemente no interaccionan con medicamentos de administración tópica que presenten una absorción sistémica limitada (cremas, pomadas, enemas, inhaladores, colirios o gotas óticas). 4.6. EMBARAZO Y LACTANCIA No se ha efectuado ningún estudio de fetotoxicidad o de teratogenicidad y no existe experiencia en el uso del preparado durante el embarazo y la lactancia. Su empleo en estas circunstancias sólo se realizará por prescripción facultativa. 4.7. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA Este medicamento no tiene influencia negativa sobre la capacidad de conducción o de manejo de maquinaria. 4.8. REACCIONES ADVERSAS No se han descrito a las dosis recomendadas (1 mg/día de hipericinas totales). Raramente pueden aparecer dolores gastrointestinales, reacciones alérgicas y agitación. Se ha descrito algún caso de fototoxicidad, especialmente en personas de tez blanca con dosis treinta veces superiores a las indicadas. En caso de observar la aparición de reacciones adversas, se deben notificar a los sistemas de farmacovigilancia. 4.9. SOBREDOSIFICACION El margen entre las dosificaciones habituales y la posible dosis tóxica, es muy amplio. A la dosis de 180 mg/Kg no se ha presentado ningún síntoma de toxicidad. No se han notificado casos de sobredosificación. En este caso, quizá podrían aparecer síntomas de un fenómeno fototóxico (rash, prurito, eritema). El paciente debe protegerse de los rayos UV (reducir el tiempo de exposición, cubrir la piel para protegerse del sol y ponerse productos con alto factor de protección, bloqueadores solares). Si se apreciara una posible sobredosificación, se tratará por los métodos conocidos, con medidas sintomáticas de oxígeno, fluidoterapia y mantenimiento de la temperatura corporal. Para reacciones fototóxicas se empleará un tratamiento sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. PROPIEDADES FARMACODINAMICAS Experimentos in vitro muestran efectos inhibidores selectivos de tipo A de monoamina oxidasa (MAO). La actividad más elevada se atribuye a varios flavonoides, aglicona y quercitrina. Las xantonas que están presentes sólo en pequeñas cantidades (más de 10 ppm), también parecen tener un alto poder inhibidor de la MAO, mientras que la hipericina y sus análogos tienen baja actividad. En varios modelos de experimentación animal se admisnitró, por vía oral, preparados de Hypericum perforatum en ratones y provocó un aumento de la actividad exploratoria y del accionamiento, una moderación del comportamiento agresivo de animales aislados y un antagonismo de la hipotermia inducida por reserpina. Tras la administración en ratas se registró un aumento de dopamina y del metabolito de serotonina, el ácido hidroxindolacético. Con extractos de hypericum ricos en flavonoides, se produce inhibición del enzima catecol o-metil transferasa (COMT) así como de otros enzimas involucrados en el catabolismo de catecolaminas. Se produce un marcado aumento en orina de metabolitos de neurotransmisores a las 2 horas de la administración del preparado. Se produce mejoría en el sueño, con alargamiento de las fases de sueño profundo. Con las dosis propuestas, el EEG revela efecto relajante con reducción en la frecuencia α y aumento en las frecuencias β y θ, por lo tanto el perfil neurofisiológico es similar al de antidepresivos triciclicos. También revela reducción en las latencias de las respuestas evocadas audiovisuales. El EEG realizado durante el sueño revela un prolongamiento del sueño profundo y ausencia de sustancias sedativas ya que se reduce muy poco la duración total del sueño y aumenta la fase de vigilancia. El conjunto de las acciones se interpreta como una tendencia a la mejoría de las funciones cognitivas. Mecanismo de acción. El mecanismo de acción del extracto de hypéricum no está bien definido. Se ha estudiado la influencia del extracto de hypéricum sobre la expresión de las citokinas estimuladas en sujetos sanos y pacientes con depresión. Se observó una marcada inhibición en la liberación de interleukina (IL-6) estimulada, por lo que se piensa que el mecanismo de acción pasa por una modulación inmunológica en los sistemas neurohormonales. Grupo farmacoterapéutico: N06D. Tónicos de SNC. 5.2. PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Los análisis en el plasma, valorando los niveles de los principios activos, hipericina y pseudohipericina, han servido como medio para determinar el extracto total. Dosis simples y múltiples de ambos principios activos, fueron estudiadas en 12 voluntarios sanos, después de una dosis oral de 300, 600 y 1800 mg de extracto seco de Hypericum perforatum, equivalentes a 250, 750 y 1.500 ng de hipericina. Los resultados obtenidos para la hipericina fueron los siguientes: 300 mg 600 mg 1800 mg ___________________________________________________________________ AUC (ng hipericina min / ml) . 1920 8820 23090 Tmax (h) ......... 5.2 4.1 5.9 Cmax (ng hipericina/ mL) .... 1.5 7.5 14.2 Tlag (h) .......... 2.6 2.0 2.6 T1/2 (h) .......... 24.8 26.0 26.5 _________________________________________________________________ No se conocen los parámetros de eliminación. La hipericina y pseudohipericina no se acumulan de manera selectiva en determinados orgános, siendo mayor la localización en sangre. Se detecta presencia de hipericina marcada en el cerebro. 5.3. DATOS PRECLINICOS SOBRE SEGURIDAD La tolerancia está avalada por pruebas químicas de rutina, signos clínicos generales y opinión de los pacientes. De acuerdo con los datos clínicos publicados, la tolerancia del Hypericum perforatum es excelente. No existen datos sistemáticos sobre toxicidad por administración única, toxicidad en la reproducción o carcinogénesis. La toxicología de las preparaciones de hypéricum concierne principalmente a la fototoxicidad de las naftodiantronas (éstas aparecen en el hombre en dosis hasta 30 veces más elevadas que las recomendadas). Las preparaciones de hipérico son sólo ligeramente tóxicas tras una única dosis oral o intraperitoneal, como así lo indican las DLs 50 en distintas especies: - Ratón: DL50-oral: 5000 mg/kg de peso corporal. DL50-intraperitoneal: 1780 mg/kg de peso corporal. - Rata: DL50-oral: 5000 mg/kg de peso corporal. DL50-intraperitoneal: 1000 mg/kg de peso corporal. La administración oral repetida, en ratas y perros, durante 26 semanas a dosis superiores a 900 mg/kg de peso corporal diarios desarrolló signos inespecíficos de intoxicación. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1. RELACION DE EXCIPIENTES HYPERICUM-ORTO ® Comprimidos Recubiertos, contiene en su formulación: Lactosa monohidrato, Carboximetilalmidón de sodio (almidón de patata), Estearato magnésico, Talco, Dióxido de titanio (E-171), Polietilenglicol 6000, Eudragit RL 30D (copolímero de metacrilato de amonio tipo A), Propilenglicol, Azul Indigotina (E-132) y Rojo coccina (E-124). 6.2. INCOMPATIBILIDADES No se han descrito. 6.3. PERIODO DE VALIDEZ El plazo de validez de esta especialidad es de dos años a temperatura ambiente. 6.4. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION Se conserva a temperatura ambiente dentro de su envase original. 6.5. NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE HYPERICUM-ORTO® Comprimidos Recubiertos se presenta en embalaje alveolar (blister) de PVC-aluminio conteniendo un total de 30 y 60 comprimidos. 6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACION Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticar, con agua u otro líquido. 7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION LABORATORIOS NORMON, S.A. C/ Nieremberg, 10 28002 Madrid 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN EL TEXTO Marzo 2001