Terapia antiinflamatoria - Facultad de Ciencias Veterinarias

Terapia antiinflamatoria:
GLUCOCORTICOIDES,
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
Especialización en Salud de
los Animales de Compañía,
FCV-UNL
Laura Montoya
Cátedra de Farmacología
Facultad de Cs. Vet., UBA
Terapéutica antiinflamatoria
Lesión celular,
Injuria, IL1B, IL6, FNT
Célula
-DMSO
-Agentes
Condroprotectores
-Fisioterapia
GCC
Ácido Araquidónico
Inhibidores Duales
LOX
COX
AINES
INFLAMACIÓN Prostaglandinas
Leucotrienos
Prostaciclina
Tromboxanos
-GCC
Efecto antiinflamatorio
Efecto antialérgico
Efecto inmunosupresor
Efecto analgésico ?????
-AINES Efecto antiinflamatorio
Efecto antiagregante
Efecto antitérmico
Efecto analgésico
Indicación /
contraindicación
Esquema
terapéutico
Situación clínica
Efectos
adversos
Evaluación de
la terapéutica
Glucocorticoides
-Se encuentran entre los agentes más utilizados en
medicina de animales de Compañía
-Poseen indicaciones para todas las especies
Canino: alrededor de 16 indicaciones
-Se hallan en el mercado veterinario más de
80 productos que contienen en su fórmula
algún glucocorticoide
-Alta incidencia de efectos adversos
Indicación /
contraindicación
Esquema
terapéutico
Situación clínica
Efectos
adversos
Evaluación de
la terapéutica
Desórdenes alérgicos, Reacciones anafilácticas
Insuficiencia adrenocortical
Inflamación
Glucocorticoides
Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica
inmunomediada. Trombocitpenia, Lupus
eritematoso sistémico, Pénfigo.
Tumores: Linfoma , Mastocitoma.
Shock Séptico, Trauma espinal ????
Inflamación
Bloquea el aumento de permeabilidad capilar
Contribuye a la estabilidad de la membrana celular
Reduce la respuesta a las quininas y toxinas
Disminuye la síntesis de histamina
Alteran la distribución y función de los leucocitos periféricos
Disminuyen la adherencia vascular de los neutrófilos
Disminuyen la respuesta de los macrófagos
Bloquea la producción de citoquinas y otros mediadores
Inmunosupresión
Inmunidad celular más afectada que la humoral
Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada
de complejos a través del endotelio
Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional
de monocitos, macrófagos y eosinófilos
Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis
Traumatismo agudo (ej.medular)
Limitan el daño nueronal preservando la microcirculación
Disminuyen la liberación de radicales libres
Controla edema e inflamación
Bloquea peroxidación de lípidos
Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica
inmunomediada. Trombocitopenia, Lupus
eritematoso sistémico, Pénfigo.
Anemia hemolítica
autoinmune
Canino LOLA
Hembra, entera
Edad: 6 años
Raza: Cocker Spaniel
Signos: Decaimiento, anorexia parcial,
CMM leve ictericia, Hto: 14%
Diagnóstico: Anemia hemolítica
autoinmune
GCC
Caso 1, GCC
Por que los glucocorticoides son inmunosupresores??????
-Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye
la llegada de complejos a través del endotelio.
-Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la
capacidad funcional de monocitos, macrófagos y
eosinófilos.
-Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis
-Inmunidad celular más afectada que la humoral
Caso 1, GCC
MECANISMO DE ACCIÓN
Resistencia
en los
gatos ???
Caso 1, GCC
Otros efectos……………………..
1- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis.
Puede producirse hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y
hiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de
peso. Inducción de la FAS en caninos.
2. Proteinuria y patología glomerular en caninos.
3. Supresión del sistema inmune e inflamatorio. Pueden
incrementar susceptibilidad a infecciones secundarias
(urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus o
herpesvirus).
4. Hipertensión.
5. Ulceras gástricas y hemorragias.
6. Pancreatitis.
7. Cambios de comportamiento.
8. Inducción del parto
Caso 1, GCC
A CONSIDERAR
Interacciones medicamentosas:
AINEs
Vacunas (sólo a dosis inmunosupresoras)
Paracetamol
Anfotericina B e
inhibidores de la Anhidrasa Carbónica
Atropina
Anticoagulantes
Antidepresivos Tricíclicos
Insulina
Ciclosporina
Digitálicos, Diuréticos
Fenobarbital, Fenitoína
Mexiletina
Bloqueantes neuromusculares
Estado Fisiológico
Preñez
Test Diagnósticos:
Intradermoreacciones
Test de Laboratorio:
ALT, AST, GGT
Lipasa, Amilasa
Recuento leucocitario
Glucosa
T3 y T4
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
CONTRAINDICACIONES
Infección o fractura intrarticular (vía intraart.)
Úlcera corneana
Úlceras gastroduodenales
Hiperadrenocorticismo
Infección viral o bacteriana no controlada
Micosis sistémica
Tuberculosis
Caso 1, GCC
Falla
Cardiaca
Lola
Hembra, entera
Edad: 6 años
Raza: Cocker Spaniel
Signos: Decaimiento, anorexia parcial,
CMM leve ictericia, Hto: 14%
Diagnóstico: Anemia hemolítica
autoinmune
Insuficiencia
renal
CONSIDERAR COSTO-BENEFICIO
Cirugías Abdominal extensa
Fracturas óseas
Lesión extensa de tejidos
Falla cardíaca congestiva
Hipertensión
Diabetes Mellitus
Insuficiencia Renal
Tromboflebitis
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Caso 1, GCC
¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un
tratamiento con GCC ?
•Elegir la droga indicada para cada caso
•Respetar el ritmo normal de secreción de Gcc
endógenos.
•Tener en cuenta la posible supresión del eje
(tratamiento  a 15 días).
Caso 1, GCC
GCC - CLASIFICACIÓN
Droga
Dosis
antiinflamat
equivalente
(mg)
Potencia
Antiinflamat
relativa
Duración
Actividad
Mineralocorticoide
relativa
Vida
Media(min)
de acción
posdosis
(hs)
BASE:
GCC libre 1-2
1
55
< 12
La estructura química de cada base es responsable del efecto
Metilglucocorticoide o mineralocorticoide y de la duración de acción.
Hidrocortisona
20
4
5
?
90
12-36
Prednisolona
5
4
1
70-200
12-36
Prednisona
5
4
1
(60)
12-36
Triamcinolona
4
5
0
(200)
12-36
Betametasona
0,6
25
0
(300)
> 48
Dexametasona
0,75
30
0
120
> 48
Prednisolona
Caso 1, GCC
Como los GCC actúan a nivel intracelular, la
vida media no se relaciona bien con la
duración de acción del efecto biológico.
Caso 1, GCC
-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30
minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación
del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)
ESTER o SAL: Esterificación de la base
Afecta la solubilidad del GCC y la absorción desde el sitio de administración.
Caso 1, GCC
SALES SOLUBLES
Succinato sódico
Fosfato sódico
ÉSTERES INSOLUBLES
Acetato
Acetonida
Caso 1, GCC
SALES SOLUBLES
Succinato sódico
Fosfato Sódico
ÉSTERES INSOLUBLES
Acetato
Acetonida
Caso 1, GCC
Table 3. Available Glucocorticoid Products
Intravenous
Base
Oral
Rapid IM
Betamethasone
Free base Na phosphate
Cortisone
Dexamethasone
Fluprednisolone
Hydrocortisone
Meprednisone
Methylprednisolone
Paramethasone
Prednisolone
Prednisone
Triamcinolone
Acetate
Free base
Free base
Free base
Cypionate
Free base
Free base
Acetate
Free base
Free base
Free base
Acetonide
Diacetate
Na phosphate
Intralesional
Depot IM
Na phosphate + Acetate
Acetate
Acetate
Topical
Free base
Benzoate
Dipropionate
Valerate
Free base
Na phosphate
Na succinate
Acetate
Free base
Acetate
Na succinate
Acetate
Acetate
Na phosphate
Na succinate
Acetate
Tebutate
Na phosphate
+ Acetate
Free base
Acetate
Na succinate
Acetonide
Diacetate
Hexacetonide
Free base
Acetonide
Caso 1, GCC
-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30
minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación
del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)
-Elevada unión a proteínas plasmáticas.
-Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente (1 l/kg).
-Liposolubilidad de moderada a alta
-Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica
fácilmente.
-Eliminación por metabolismo hepático (gluco y sulfoconjugación)
de metabolitos inactivos. (ex: Prednisona y Cortisona prodrogas)
-Excreción renal. Vida media de eliminación variable (menos de 3
hs).
Caso 1, GCC
¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un
tratamiento con GCC ?
•Elegir la droga indicada para cada caso
•Respetar el ritmo normal de secreción de Gcc
endógenos.
•Tener en cuenta la posible supresión del eje
(tratamiento  a 15 días).
Caso 1, GCC
Concentración de cortisol y corticosterona endógeno
Conceptualización de la supresión por administración de GCC exógenos en
la mañana o en la noche
Ritmo Normal Diurno
10:00
GCC
20:00
GCC
Depresión
(20:00
GCC)
8:00
16:00
24:00
8:00
Depresión
(10:00
GCC)
8:00
Caso 1, GCC
Cortisol endógeno basal: Felino: 3-82.8 ng/ml (17 +/- 2.8)
Canino: 15.8 +/- 8 ng/ml
No hay evidencia que avale un ritmo circadiano puro
en ambas especies
-Johnston SD, Mather EC. Feline plasma cortisol (hydrocortisone) measured by radioimmunoassay. Am J Vet Res 1979; 40: 190-2.
-Scott SW, Reimers TJ. Iatrogenic Cushings syndrome in the cat. Feline Pract 1982; 12(2): 30-6.
-Kemppainen RJ, Peterson ME. Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocytestimulating
hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasm alpha-MSH concentrations. Eur J Endocrinol 1996; 134: 602-9.
-Kemppainen RJ, Sartin JL. Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, cortisol, and
thyroxine in dogs. J Endocrinol 1984; 103: 219-26.
Caso 1, GCC
Dosificación
Primeras reglas:
-Utilizar la menor dosis posible durante el menor tiempo para el control de la enfermedad
-Considerar la posible variabilidad en la respuesta
Dosificación farmacológica:
-Dosis inmunosupresora
(Dosis antiinflamatoria # Emergencia, shock,
terapia corta e intensiva)
Dosificación días alternos:
Una vez controlados los signos aumentar el intervalo posológico
de 24 a 48 hs, utilizando GCC de acción intermedia (Minimiza supresión
adrenocortical y otros efectos colaterales).
Caso 1, GCC
Droga
Situación Terapéutica
Canino
Felino
Terapia Reemplazo
1-2mg/kg c/12hs(PO)
Antiinflamtorio
2,5-5mg/kg c/12(PO)
Anttinflamatorio
0,1-0,2mg/kg c/12-24hs
Inmunosupresor
0,2-0,5mg/kg c12-24hs
Antiinflamatorio
0,15mg/kg c/12hs
Shock, Trauma
2,2-4,4mg/kg
Colapso adrenocortical
1-2mg/kg
Fludrocortisona
Terapia Reemplazo
15-30ug/kg c/24hs
0,1-0,2mg gato
Desoxicorticosterona
(DOCP)
Terapia Reemplazo
1,5-2,2mg/kg c/25d IM
2.2mg/kg c/25d
IM
Hidrocortisona
Betametasona
Dexametasona
Flumetasona
Antiinflamatorio
Budesonide
Antiinflamatorio GI o
local
0,15-0,3mg/kg c12-24hs
Intralesional: 0.12-1mg
0,125mg/kg c/8-12hs
=
=
=
=
No aprobada
Caso 1, GCC
Droga
Situación Terapéutica
Antiinflamtorio
MetilPrednisolona
Antiinflamatorio de
depósito,
Shock,trauma medular
Prednisolona
Prednisona
Triamcinolona
Canino
Felino
0,2-0,4mg/kg c12-24hs PO
0,2-0,4mg/kg c/1224hs PO
1mg/kg IM c/3sem
30 mg/kg IV, 2-6hs 15
mg/kg IV
Shock
15-30mg/kg IV. rep 4-6hs
Trauma,SNC
15-30mg/kg IV. c/12 2mg
Antiinflamatorio
0,5-1mg/kg c/24hs
20 mg gato IM
30mg/kg IV, 2-6hs
15 mg/kg IV
= o duplicar dosis
Reemplazo
0,2-0,3mg/kg c/24hs
Inmunosupresor
2.2-6.6mg/kg c/24hs
= que prednisolona
= que prednisolona
Antiinflamatorio
0,5-1mg/kg c/12-24hs
Intralesional
1mg c/1cm lesión c/2sem
=
Depósito
0,1-0,2mg/kg IM/SC c/15d
Caso 1, GCC
No se recomienda
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Caso 1, GCC
CC
(ug/ml)
EFECTOS
TÓXICOS
Cc
Tóxica
Cc
Terap
Máx.
Cc
Terap
Min.
Balance entre el control
de la enfermedad y la
VENTANA
TERAPÉUTICA
inducción
a los efectos
adversos.
Tiempo
(hs)
EFECTOS
TERAPÉUTICOS
EFECTOS
COLATERALES
Caso 1, GCC
Efectos adversos (menos comunes en felinos)
1-Atrofia Adrenal. Lentamente reversible con el cese de la administración de
GCC.(Hipoadrenocorticismo cuando la terapia fue prolongada y el final es
abrupto).
2- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis. Puede producirse
hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y hiperglucemia con
poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Inducción de la FAS en caninos.
A Pilot Study Comparing the Diabetogenic Effects of Dexamethasone and
Prednisolone in Cats. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:215-224. Lowe y col.
3. Proteinuria y patología glomerular en caninos.
4. Supresión
del sistema inmune e inflamatorio pueden incrementar
susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos
con calicivirus o herpesvirus).
5. Hipertensión.
6. Ulceras gástricas y hemorragias. Complications Associated with High-Dose
Prednisolone Sodium Succinate Therapy in Dogs with Neurological Injury.
J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:129–34. Culbert y col.
7. Pancreatitis.
8. Cambios de comportamiento.
Caso 1, GCC
Piel
Sangre
Tejido musculoesquelético
Hipotensión aguda
Alteraciones electrolíticas
Reacciones Alérgicas
Caso 1, GCC
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
Caso 1, GCC
-Control de hematocrito
-Control efectos colaterales: GI?, Ap. Urinario. Chequeo hematológico y
bioquímico
-Balance efectos colaterales vs eficacia terapéutica
-Considerar modificación de dosis, droga elegida, vía o forma de
administración
-Adjuntar otras drogas?
•Son solo paliativos
•Pueden enmascarar signos en una enfermedad
Caso 1, GCC
Otros USOS TERAPÉUTICOS
•TERAPIA DE REEMPLAZO
•ANTIINFLAMATORIO Y ANTIALERGICO
•TERAPIA INMUNOSUPRESORA
•TERAPIA CRONICA PALIATIVA
•TERAPIA DE SHOCK Y TRAUMATISMO AGUDO
Traumatismo agudo: trauma medular, inflamación
musculo esquelética.
Trauma medular
Canino
Macho, castrado
2 años
Raza: Doberman
Taquipnea, sangrado en mucosa
bucal, no se incorpora. Reflejos M.A.
normales. M.P. disminuidos, dolor
agudo en columna toracolumbar
Caso 2, GCC
Caso 2, GCC
Indicados
Neoplasia
(efecto inflamatorio)
Indicados en
circunstancias específicas
Enfermedad Neuromuscular
Inmunomediada (Polimiositis,
Músculos masticatorios)
SNC: Meningitis-Arteritis
Meningoencefalomielitis
granulomatosa
Enfermedad discal vertebral:
Hansen I y II ??????
Enfermedad
Infecciosa (SNC)
Miastenia Gravis
Contraindicados
En combinación
con AINES
Trauma Craneano
(Med. Humana CRASH)
??????????
Trauma Espinal
Caso 2,2007
GCC
WSAVA Congress, Sydney, Australia
1.Means E, Anderson D, Waters T, et al. Effect of methylprednisolone in compression trauma of the
feline spinal cord. J Neurosurg 1981; 55(5):200–208.
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3. Hoerlein B, Redding R, Hoff R, et al. Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin releasing
hormone, methylprednisolone,partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of
acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 1984; 21:67–77.
4. Braughler J, Hall E. Effects of multi-dose methylprednisolone sodium succinate administration on
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4. Hanson S, Bostwick D, Twedt D, et al. Clinical evaluation of cimetidine, sucralfate, and misoprostol for
prevention of gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal cord surgery.Am J Vet Res 1997;
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5.William W. Bush, Deena M. Tiches,Christina Kamprad, Robert J. Murtaugh,Christina S. Barr,
Functional outcome following hemilaminectomy without methylprednisolone sodiumsuccinate
for acute thoracolumbar disk disease in 51 non-ambulatory dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007; 17(1): 72–
76)
Caso 2, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
Caso 2, GCC
Dosificación rápida, sal soluble, aplicación IV, efecto glucocorticoide, tto corto
Situación
Droga
Metil-
Prednisolona
Dexametasona
Terapéutica
Shock,trauma
medular
Shock, Trauma
Canino
Felino
30mg/kg IV, 230 mg/kg IV, 2-6hs
6hs 15 mg/kg
15 mg/kg IV
IV
2,2-4,4mg/kg
2,2-4,4mg/kg
Caso 2, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Prevención
GI
Caso 2, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
Caso 2, GCC
Evaluación de la terapéutica
-Control neurológico
-Considerar tiempo de tratamiento
-Usar protectores por mayor tiempo del tratamiento
con glucocorticoides
-Chequeo sanguíneo
Caso 2, GCC
Cada situación clínica necesita una droga especifica y variables a
considerar.....
Insuficiencia adrenocortical: de elección drogas con actividad mineralocorticoi:
Hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona
Desórdenes alérgicos: prednisolona, prednisona, metilprednisolona oral.
Reacciones anafilácticas: dexametasona, elegir formulaciones acuosas de corta
acción
Inflamación: Ojo, Asma, Colitis ulcerativa, Dermatitis, Otitis,
Musculoesquelético: Una vez controlada la sintomatología, utilizar la menor
dosis posible, días alternos. (Ojo las formulaciones de depósito e inyecciones
repetidas).Considerar uso tópico.
Tumores: Linfoma , prednisolona y prednisona. La remisión es poca y la
resistencia es rápida, usar en combinación con otras drogas. Mastocitoma:
Prednisolona y prednisona.
Shock Séptico: Resultados contradictorios. Formulaciones de acción rápida de
Metilprednisolona y prednisolona, dexametasona sodio fosfato vía IV.
Antiinflamatorios
no esteroides
AINES
Efecto antiinflamatorio
antiagregante, antitérmico
analgésico
Situación clínica
Displasia Cadera
Canino, Bull Terrier <MORO>
3 años, Macho, entero
Dolor cuando lo sacan a pasear
Decaimiento
Rx: Displasia de cadera
AINE
CASO 1 AINES
INFLAMACIÓN
Indicaciones : panosteitis, hipertrofia osteodistrófica, inflamación
odontológica, meningitis, tumores óseos especialmente luego de una
biopsia, mastitis, poliartritis, cistitis, otitis, enfermedades inflamatorias
dermatológicas o traumas.
Inflamación musculoesquelética
Osteoartritis: Los antiinflamatorios no selectivos han demostrado poder
acelerar el proceso de destrucción articular en la osteoartritis, inhibiendo
la síntesis de proteoglicanos
DOLOR
-Dolor moderado a severo agudo
-Algunos estudios describen que las drogas inhibidoras COX-1 son más
efectivas que las drogas selectivas COX-2.
-Espectro de indicaciones analgésicas muy amplio
Uso quirúrgico y posoperatorio muy difundido (en cirugías ortopédicas y
procedimientos de tejidos blandos).
-AINES + Opiaceos Sinergismo
CASO 1 AINES
FARMACODINAMIA DE LOS AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
Caso 1, AINES
PACIENTE A
Valores de urea y creatinina aumentados
PACIENTE B
Se lo esta dosificando con prednisolona
(de acción intermedia, cada 48 hs)
PACIENTE C
Antecedentes de ulcera gastroduodenal
PACIENTE D
Edad 5 años, antecedentes de hipersensibilidad
PACIENTE E
Edad 15 años, valores renales normales
PACIENTE F (MORO)
Edad 3 años, valores renales normales
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
-Tratamiento prolongado
-Vía oral
-Droga con acción antiinflamatoria y analgésica
CASO 1 AINES
Salicilatos: ácido acetil salicílico,
acetilsalicilato de lisina,
salicilato sódico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina,
benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina.
Derivados del ácido arilacético:
fentiazaco, namubetona.
aceclofenaco,
diclofenac,
Ácidos aryl propiónicos: carprofen, flurbiprofen, vedaprofen,
ketoprofen, fenbufeno, ibuprofen, indoprofeno, naproxen,
benoxaprofeno, fenoprofeno, ácido tiprofénico, butibufeno,
ibuproxan, suprofen.
Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina,
glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina.
Derivados del ácido antranílico: ácidos fenámicos: flufenámico,
mefenámico, niflúmico, tolfenámico, etofenámico, meclofenámico,
clonixinato de lisina, flunixin.
Pirazolonas y pirazolidindionas: antipirina, amidopirina,
dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona,
propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona,
benzipiperilona.
Derivado del Paraminofenol: acetaminofeno.
Oxicamos: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam,
meloxicam.
Coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib,
lumiracoxib.
(Van Ryn y col., 2000).
Marca
Droga
Laboratorio manufacturador,
distribuidor y año de aprobación de la
FDA
Etogesic
etodolac
Fort Dodge Animal Health, 1998
Rimadyl
carprofen
Pfizer Animal Health, 1996 (comp);
1999 (tabletas); 2003 (inyectable)
Deramaxx
deracoxib
Novartis Animal Health US Inc., 2002
Metacam
meloxicam
Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc.,
2003 (suspensión oral e inyectable)
Zubrin
tepoxalin
Schering-Plough Animal Health Corp.,
2003
0,2 mg/kg c/24 hs
PrevicoxDosis ataque:
firocoxib
Ketofen
Novox
CASO 1 AINES
Mant:
0,1 mg/kg c/24 hs
ketoprofen
carprofen genérico
Merial , 2004
Merial, 1992
IMPAX Laboratories Inc./Vedco Inc.,
2005
Diferencias moleculares entre las dos ciclooxigenasas
COX-1
COX-2
Tyr 385
Iso 523
Arg 120
Val 523
COX-1 vs. COX-2
Procesos fisiológicos
COX-1
COX-2
Ovulación
Implantación
Parto
no esencial
no esencial
esencial
Resolución inflamatoria
Agregación plaquetaria
Desarrollo perinatal renal
Remodelación del ductus
arterioso
no esencial
esencial
esencial
sin rol
no esencial
esencial
fn
compensadora esencial
es necesario la inhibición de las
dos enzimas ?
no esencial
esencial
esencial
fn compensadora
ambas poseen un rol esencial
Ulceración gástrica
Cicatrización de úlcera
Supervivencia Stem Cell
Tumores intestinales
esencial
esencial
fn compensadora
PG implicada
PGE2
PGI2
PGF2α
PGD2, 15deoxyPGJ2
TXA2
ND
TXA2 / PGH2
ND
ND
ND
Smith y Langenbach, 2001. fn: función
INDICE COX-1/COX-2
COX-1 (IC50): COX-2 (IC50)
Cuanto más amplio es este cociente, mayor es la selectividad sobre
la COX-2. Los inhibidores preferenciales de la COX-2 poseen índices
mayores a 1 y cuando tienen un mayor poder inhibitorio sobre la
COX-1 poseen índices menores a 1
a) sistemas con enzimas animales, células animales o líneas
celulares
b) ensayos con enzimas recombinantes, líneas celulares
humanas o células sanguíneas humanas (plaquetas o
monocitos)
INTRA
E INTERENSAYO
c) losVARIABILIDAD
ensayos más nuevos
con células
animales o humanas
NO SE
TOMA
EN
CUENTA
target
para el
efecto
adversoVARIABLES
o terapéuticoFARMACOCINÉTICAS
(células de mucosa
gástrica, condrocitos, o sinovitos).
PRECAUCIÓN
Especie
Aspirina
Indometacina
Flunixin
Diclofenac
Fenilbutazona
Ketoprofen
Ac. Meclofenámico
Ac. Tolfenámico
Carprofen (rac)
Meloxicam
Nimesulide
Etodolac
Celecoxib
Ibuprofeno
Piroxicam
Naproxen
Rofecoxib
Firocoxib
Humano
0.32
0.01* / 0.56
ND
1.97*/ 26
ND
0.12
12.12
canino
0.36
1.50
0.63
3.00
0.6 / 9.74
0.50
5.00
ND
0.02*
2.71*
5.26* / 58.22
7.92
1.45*
1.06* / 0.59
1.27
1.13
75*
ND
13.30
5.35
2.9 / 10
8.50
6.30
9.00
0.74
1.75
ND
ND
384.00
felino
equino
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
0.08
0.30
ND
1.60
ND
ND
ND
5.50 / 28♣ ^
3.50♣
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
58^^
ND
1.60
3.80 ***
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Índices COX-1: COX-2 en caninos extraídos por distintos autores
Autor
Streppa
Ricketts
Ensayo-COX-1
S.E.
Plaquetas
Ensayo-COX-2
S.E.+ LPS
Aspirina
0.38
Indometacina
Flunixin
Ibuprofen
Piroxicam
Diclofenac
ND
ND
0.74
2.03
ND
Fenilbutazona
9.74
Ketoprofen
Ac. Meclofenámico
KayBrideau Wilson McCann Gierse
Mugford
LCc
S.E.
S.E.
S.E.
LCc
LCc+endot
LCc+PM
LCc+ LPS S.E.+ LPS
S.E.+ LPS LCc+ LPS
oxina
A
0.17
5.06
menor a
0,34
ND
0.63
ND
ND
ND
mayor a
2.64
0.23
15.40
Ac. Tolfenámico
ND
Carprofen
ND
ND
0.36
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
4.00
ND
ND
ND
1.00
1.50
ND
ND
1.75
3.00
ND
ND
ND
ND
ND
0.06
ND
ND
ND
ND
ND
0.60
ND
ND
ND
0.36
ND
0.60
ND
0.50
5.00
ND
ND
ND
ND
15.00
ND
ND
13.30
ND
ND
16.80
129.00
1.75
6.50
5.35
7
65
Meloxicam
2.72
2.90
12.27
10.00
ND
ND
ND
Nimesulide
Etodolac
Celecoxib
Deracoxib
ND
0.53
ND
ND
38.00
0.52
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
9.00
ND
8.50
6.30
ND
ND
ND
ND
ND
12
ND
3.4
ND
1275
Rápida y buena absorción
Elevada unión a proteínas plasmáticas
Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente
Liposolubilidad de moderada a alta,
Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente
Bajo volumen de distribución: 0.09-0.5 l/kg
Eliminación por metabolismo hepático
(citocromo P450 o glucuronidación)
Vida media de eliminación 20 hs.
CASO 1 AINES
Si hubiéramos elegido aspirina?
Si la dueña no consiguió
meloxicam y se le recomendó
ibuprofeno?
EFECTOS COLATERALES:
GI, RENAL, CV, HIGADO
CASO 1 AINES
EFECTOS COLATERALES
Reino Unido
EEUU
Canadá
Prescripción
anual de
AINEs
20 millones
70 millones
10 millones
Ingresos
relacionados
con AINEs
3500-12000
76000
3900
Muertes
relacionadas
con AINEs
?
7600
365
Medicina veterinaria: incidencia desconocida
Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?
Efectos renales
• Las PG sintetizadas en corteza y médula son útiles en el
mantenimiento de la perfusión renal, producen también la liberación
de renina y actúan en la homeostasis del sodio, potasio y el
metabolismo del agua.
• La producción sistémica de PGE2 parece depender de la COX-1 y la
biosíntesis de PGI2 y secreción de renina se vincula a la COX-2.
• Los efectos clínicos más significativos de los AINEs sobre el riñón son
la alteración en la excreción de sodio y potasio y disminución de la
perfusión renal .
• Nefritis tubular intersticial exclusiva o crónica con necrosis papilar,
síndrome nefrótico, Nefropatía asociada a analgésicos.
• Evaluación en situaciones quirúrgicas y ttos prolongados. A
dosis terapéuticas, no se han evidenciado diferencias en el efecto
renal entre drogas no selectivas y Coxibs
CASO 1 AINES
Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?
Efectos en el hígado
•
Toxicidad más marcada con arylpropiónicos
Bromfenac, ibufenac, y benoxaprofen fueron retirados de la venta ya que
presentaron toxicidad hepática fulminante (incidencia muy baja).
Son escasos los reportes en medicina veterinaria. (carprofen)
•
Toxicidad del acetaminofeno
•
•
CASO 1 AINES
Efectos cardiovasculares
•
La aspirina y drogas inhibidoras no selectivas pueden prolongar los tiempos
de sangría y de protrombina, llevando a severas diátesis hemorrágicas sobre
todo, en los pacientes susceptibles (hemofilia o sometidos a cirugía)
•
SANGRADO GASTRODUODENAL
•
•
•
El uso indiscriminado de drogas selectivas COX-2, sin reducir la actividad de
la COX-1 con la producción de TXA2, podría alterar el balance entre PGI2 y
TXA2 y promover un estado protrombótico, causando riesgos
cardiovasculares.
Dentro de los efectos cardíacos adversos que han aparecido con el uso de
estas drogas se encuentra el infarto de miocardio, arresto cardíaco y
embolismo pulmonar.
ROBECOXIB- VALDECOXIB
CASO 1 AINES
Deracoxib
Firocoxib
• Anorexia parcial, decaimiento
• Anorexia parcial, decaimiento, vómitos o
materia fecal con sangre
Gastrointestinal perforation in five dogs associated with the administration of
meloxicam. Trevor B. Enberg, Laurence D. Braun, Alan B. Kuzma. Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care 16(1) 2006, pp 34^43
CASO 1 AINES
CASO 1 AINES
CASO 1 AINEs
Efectos en TGI: Mecanismos
•
la fosforilación
LOCAL: al Desacoplan
ser ácidos débiles,
penetran en lasoxidativa
células de la mucosa,
seAlteran
ionizan yyoriginan
edema
y hemorragia,
facilitando
de
aumentan
las
concentraciones
de lesión
Calcio
célula
parietal
y la protección del
moco.
Alteran
la permeabilidad
celular
GENERAL: se relaciona con la inhibición de COX. La ↓de la síntesis
Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción
de moco y bicarbonato, y también desplaza la síntesis hacia
lipoxigenasa y formación de leucotrienos que favorecería la aparición
de lesiones ulcerosas.
•
≅40% de pacientes con AINEs pueden tener
erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples,
sobre todo en antro, sintomáticas o no.
OJO con Inhibidores selectivos COX-2 !!!!
La inhibición COX-2 podría interferir el efecto
beneficioso de la misma en las fases finales de la
cicatrización de la úlcera, y daría lugar a ↑ Nº úlceras
complicadas sin síntomas o bien retrasar el proceso de
cicatrización.
Evolución de lesiones macroscópicas y microscópicas producidas
durante un tratamiento subcrónico con drogas selectivas y no selectivas
Scores macroscópicos e histológicos expresados en gráficos lineales
en función de los días de tratamiento.
•No existió una correlación entre las concentraciones de
MLX y KTF durante el tratamiento subcrónico y el grado de
inhibición de la actividad de COX-1 o las lesiones gástricas
halladas.
•No existió una correlación entre los hallazgos
histopatológicos y lo observado por endoscopia (o.
macroscópica).
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Prevención
Caso 1, AINEs
Prevención de efectos colaterales inducidos
por AINEs
• Usar medidas profilácticas en grupos de
riesgo
Grupos de riesgo de úlcera gástrica
• UsarAINEs:
protectores:
Omeprazol, Misoprostol
•Antihistamínicos
Edad >60 años (3,5 veces
H2 más riesgo y los >75años: 9 veces
más riesgo de complicación ulcerosa)
• Evitar uso •indiscriminado,
utilizar la droga
Antecedentes de úlcera
• Uso caso
de corticoides
indicada en cada
• Uso anticoagulantes (p/hemorragia digestiva)
• •Utilizar
tópicos
ConsumoAINEs
de tabaco
y alcohol (se asocian a riesgo más
levado pero sin significación estadística)
DROGAS ANTIEMETICAS Y PROTECTORAS DIGESTIVAS
Centro
Superior
Aparato
vestibular
ZQG
Centro
vómito
ACCIÓN PERIFÉRICA
INDIRECTA
ACCIÓN PERIFÉRICA
DIRECTA
C.S.
ACETiLCOLINA(M1)
HISTAMINA (H1)
serotonina(5-HT)
adrenalina (alfa2)
A.V.
Serotonina(5HT)
HISTAMINA (H1)
ACETILCOLINA(M1)
SEROTONINA(5-HT3)
DOPAMINA (D2)
Neurokinina (NK-1)
ZQG
SEROTONINA (5HT3)
HISTAMINA (H1)
ACETiLCOLINA(M1)
DOPAMINA (D2)
ADRENALINA (alfa2)
c.v.
ACCIÓN PERIFÉRICA
DIRECTA
ACCIÓN PERIFÉRICA
INDIRECTA
DROGAS ANTIEMÉTICAS
ACCIÓN CENTRAL
Antagonistas dopaminérgicos:
-Metoclopramida, Domperidona
-Fenotiazinas (clorpromazina,
acepromazina)
ZQG:
Antagonistas de la serotonina
Ondasentrón
Ap.Vestibular: AntiH1
Difenhidramina, Dimenhidrato
ACCIÓN PERIFÉRICA:
Hielo
Bebidas frías
H+
H+
H+ H+
H+ +
H
H+ / K+
ATPasa
K+
ACETILCOLINA
GASTRINA
CELULA ECL
HISTAMINA
-ANTAGONISTAS COMPETITIVOS H2
-INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
-ANTIMUSCARÍNICOS
-ANÁLOGOS DE LA PGE2
-ORGANOPROTECTORES
-ANTIÁCIDOS NUETRALIZANTES
INHIBIDORES DE LA
SECRECIÓN
ÁCIDA
PROTECTORES
DE MUCOSA
NEUTRALIZANTES DE
LA SECRECIÓN
DROGAS ANTIULCEROSAS
H+
H+
H+ H+
H+
H+ / K+
ATPasa
K+
ACETILCOLINA
GASTRINA
CELULA ECL
ANTIH2
HISTAMINA
Agentes antihistamínicos
(cimetidina, ranitidina, famotidina)
% efecto
100%
DIFERENCIA
DE POTENCIA ENTRE AGENTES (C<R<F)
CIMETIDINA: INMUNOMUDULADOR, SUPRIME EL EFECTO DE LAS CEL
T, INHIBE EL SISTEMA MICROSÓMICO ENZIMÁTICO
50%
INDICACIONES: Sólo tratamiento
Droga F
DE50
Droga R
DE50
Droga C
DE50
Log dosis
Inhibidores de la bomba de protones
Deriv.
sulfonamídico
omeprazol +
H+
omeprazol
S
S
H+/K+Atapasa
K+
omeprazol
Inhibidores de la bomba de protones
Deriv.
sulfonamídico
omeprazol +
H+
omeprazol
S
S
H+/K+Atapasa
K+
METABOLISMO POR CITOCROMO P450, Interacciones farmacodinámicas
omeprazol
omeprazol
DROGAS ANTIULCEROSAS
H+
H+
H+ H+
H+ +
H
H+ / K+
ATPasa
K+
PG
E2
PG
E2
ACETILCOLINA
GASTRINA
CELULA ECL
HISTAMINA
ORGANOPROTECTOR:
SUCRALFATO
NEUTRALIZANTE:
ANTIÁCIDOS
ALUMINIO +
SACAROSA
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+ +
H
POLíMERO DE SACAROSA
-Magnesio
-Aluminio
-Combinación
NEUTRALIZANTES:
ANTIÁCIDOS
H+ + H+
H +
H +
H +
H
H+
H+
H+ / K+
ATPasa
K+
H+
H+ +
H
H+
Prevención úlceras inducidas por AINEs
Antihistamínicos H2
• Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica
(metanálisis). Más de la mitad de las úlceras
inducidas por AINEs son gástricas
Omeprazol
• Eficacia(20 mg) más efectivo que
misoprostol y ranitidina para la profilaxis G-I
CASO 1 AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
CASO 1 AINEs
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONOCIDAS:
CORTICOIDES
FLUOROQUINOLONAS??????
BETA BLOQUEANTES
FUROSEMIDA, INH DE LA ECA
DROGAS CON ALTA UNION A PROTEÍNAS
Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and
other drugs. Lauren A. Trepanier. Journal of Veterinary Emergency and
Critical Care 15(4) 2005, pp 248^253
PREVENIR COMPLICACIONES
•Monitorización clínica
•Controles de laboratorio: Urea,Creatinina
Sangre en MF, Hto
Análisis Urinario Completo
CASO 1 AINEs
Situación clínica
Cardiomiopatía
Hipertrófica
Felino hembra MATILDA, 4 años
Decaimiento, adinamia
Miembros posteriores fríos, Ecografía:
cardiomiopatía hipertrófica
Antecedentes de tromboembolismo en
miembros posteriores
AINE
CASO 2 AINEs
ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA
-Aspirina acetila en forma irreversible, duración de acción 7-10 días.
-Drogas selectivas, sin efecto antitrombótico
-Paracetamol podría prevenir el infarto de miocardio (30 mg/kg) (Merrill y
col., 2004)
--Solo para la prevención, para el tto utilizar heparina
Tto: Ac. Acetil Salicilico
Dosis: 40-80 mg gato cada 72 horas.
5 mg gato cada 72 horas.
Combinación con clopidogrel (7 mg c/24 hs
Alteraciones gastrointestinales
CASO 2 AINEs
RELACION DOSIS-EFECTO
Fiebre,
deshidratación
y ac. metabolica
Dosis de AINE por día
Hiperventilación
alc. respiratoria
Antiinflamatorio
Analgésico/
antipirético
Antiagregante
Shock, coma,
Insuf.resp.,
renal
y muerte.
RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO
Cc terapéutica mínima
EFECTOS
CASO 2 AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Evaluación de la terapéutica
CASO 2 AINEs
Por sus efectos adversos, la administración de AINEs sólo
debería ser considerada en animales normotensos, bien
hidratados, con función renal y hepática normal, sin
anormalidades hemostáticas ni evidencia de ulceración
gástrica.
•El estado general del paciente influye en la decisión del
uso o no de los AINEs.
•Los perros y gatos son más susceptibles que los humanos
a la intoxicación con este tipo de drogas.
•NO EXTRAPOLAR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
MUCHAS GRACIAS
e-mail: lmontoya@fvet.uba.ar