CARRERA DE ESPECIALIZACIÓN EN DERMATOLOGÍA DIRECTOR: RAMÓN FERNÁNDEZ BUSSY “ERITEMA NUDOSO Y SU ASOCIACIÓN CON ENFERMEDADES SISTÉMICAS” AUTOR: DEBORA FERRINI TUTOR: VALERIA DEL CORO HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO AÑO 2011 ÍNDICE: Introducción…………………………………………………………….………………3 Objetivos………………………………………………………………………….…….3 Metodología de Trabajo……………………………………………………….………4 Justificación…………………………………………………………………………….4 Tejido adiposo………………………………………………………………………....5 Paniculitis……………………………………………………………………..…….….5 Clasificación Paniculitis…………………………………………...…………..6 Definición de Eritema Nudoso…………………………………………......….……..7 Aspectos Históricos……………………………..……………………………….……7 Epidemiología…………………………………………………...……………………..7 Patogenia. Inmunología……………………………………………………..………..8 Clínica……………………………………………………………..…………………..11 Diagnóstico……………………………………….…………………………..………12 Histopatología…………………………………..…………………………………….13 Etiología…………………………………….…………………………………………14 EN Primario………………………….……….……………………………….14 EN Secundario: Causas Infecciosas……………….……………….……..16 EN Secundario: Causas No infecciosas……………………………..…….21 Series de Casos………………………………………………………….…..27 Abordaje Clínico………….…………………………………………………………..28 Aproximación Diagnóstica……….…………………………………………….……32 Diagnósticos Diferenciales…….……………………………………………………33 Diagnóstico diferencial entre EN y ENL……………………………………………34 Pronóstico…………………………..…………………………………………………39 Tratamiento……………….………………………………………………………..…39 Conclusiones……………….…………………………………………………………42 Bibliografía…………………………………………………………………………….44 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 2 INTRODUCCIÓN: El eritema nudoso (EN) es la paniculitis aguda más frecuente. Es una reacción cutánea inmunológica en respuesta a un amplio espectro de agentes etiológicos, entre los que se incluyen infecciones, drogas, neoplasias, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, desórdenes autoinmunes y embarazo, aunque el idiopático es el tipo más frecuente.1 Presenta mayor incidencia en mujeres. Muestra rasgos clínicos e histológicos bien definidos. Consiste en la aparición de nódulos dolorosos, principalmente en superficies de extensión de las piernas. La sintomatología asociada incluye fiebre, malestar general, cefalea, mialgias y artralgias.2 Para establecer un tratamiento adecuado, es importante identificar y tratar las enfermedades asociadas. El resto de la terapéutica es sintomática y consiste en medidas generales y antiinflamatorios. Estas lesiones no dejan cicatrices y el pronóstico es excelente en la mayoría de los pacientes, siempre y cuando se excluyan las posibles condiciones subyacentes.3 OBJETIVOS GENERALES: • Describir las características generales del eritema nudoso: incidencia, grupo poblacional afectado, patogenia, manifestaciones clínicas, características citohistológicas y diagnósticos diferenciales. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: • Diferenciar EN primario y secundario. • Conocer las probables etiologías en el caso del secundario. • Establecer un método de estudio para el diagnóstico de EN y para la búsqueda de las enfermedades relacionadas. Jerarquizar los exámenes complementarios útiles y su correcta aplicación, en pos de una aproximación diagnóstica costo-eficaz. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 3 • Analizar el diagnóstico diferencial entre EN y Eritema Nudoso Leproso (Reacción tipo II de la lepra) en sus aspectos clínicos, inmunológicos e histopatológicos. • Revisar las opciones terapéuticas y su efectividad. METODOLOGÍA DE TRABAJO: Se procederá a la revisión sistemática de las distintas fuentes bibliográficas, nacionales y extranjeras, utilizando las bases de datos de PubMed, RIMA, Cochrane, High-Wire Press, IntraMed y LILACS. JUSTIFICACIÓN: Motiva la realización de este estudio, la relativa frecuencia del EN en la consulta dermatológica; siendo necesario contar con herramientas para el diagnóstico y tratamiento de esta entidad. Asimismo, representa un verdadero desafío que jerarquiza al médico dermatólogo a la hora de diagnosticar o descartar la amplia lista de enfermedades sistémicas que pueden relacionarse con el EN. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 4 TEJIDO ADIPOSO El tejido adiposo (TA) se deriva del mesénquima y constituye un tejido conjuntivo especializado compuesto por adipocitos. Éstos se agrupan en lóbulos adiposos rodeados por septos de tejido conectivo. Cada septo alberga vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Cada adipocito está irrigado por un capilar adyacente y lo rodean fibras reticulares de colágeno tipo III, fibras nerviosas amielínicas y abundantes mastocitos, fibroblastos y macrófagos.1 El TA está ampliamente distribuido en todo el cuerpo, formando un verdadero órgano debido tanto a su estructura como función. El tejido celular subcutáneo (TCS) forma parte de la piel y representa la capa más profunda de la misma contactando en profundidad con las fascias. Presenta una fisiología compleja con importantes funciones metabólicas y endócrinas, actuando como aislante del cuerpo, como reservorio energético, y como amortiguador y protector de la piel contra agresiones térmicas y mecánicas.2,3 PANICULITIS Las paniculitis constituyen un grupo de enfermedades heterogéneas, originadas por inflamación del TCS. Su manifestación clínica es el nódulo: lesión elemental primaria, sólida y circunscripta. Clásicamente el estudio de las paniculitis se ha considerado como un desafío, tanto para dermatólogos como para anatomopatólogos, ya que, en la mayoría de estas enfermedades no existen características clínicas ni histopatológicas patognomónicas; por el contrario, comparten una serie de fenómenos inespecíficos propios del proceso inflamatorio hipodérmico. De alguna manera todas las paniculitis son mixtas, pues el infiltrado inflamatorio compromete tanto a septos como lóbulos adiposos, pero es importante para su interpretación determinar dónde prevalece y así identificar las paniculitis según su predominio septal o lobular, distinción sugerida desde 1971 por Reed y Clark. Ackerman agrega en 1978 otro elemento de interés: la presencia o no de vasculitis y el calibre de los vasos comprometidos.4 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 5 Quedando así constituída la clasificación de las paniculitis en base a criterios histopatológicos (cuadro n° 1). 2,3 Cuadro n° 1: CLASIFICACIÓN DE LAS PANICULITIS EN BA SE A CRITERIOS HISTOPATOLÓGICOS (Saponaro et al.2). PANICULITIS 1- PREDOMINIO SEPTAL 1-1 Sin vasculitis • Eritema nudoso • Necrobiosis lipoídica • Granuloma anular profundo • Nódulo reumatoideo • Xantogranuloma necrobiótico • Morfea profunda 1-2 Con vasculitis • Vasculitis leucocitoclástica • Tromboflebitis migratoria superficial • Panarteritis nudosa cutánea 2- PREDOMINIO LOBULAR 2-1 Sin vasculitis • Paniculitis lobular idiopática • Paniculitis nodular pancreática • Paniculitis por deficiencia de alfa 1 antitripsina • Paniculitis citofágica histiocítica-linfoma T subcutáneo • Paniculitis lúpica • Paniculitis traumática • Paniculitis facticia • Paniculitis por frío • Esclerema neonatorum • Necrosis grasa subcutánea del recién nacido • Paniculitis postesteroidea • Sarcoidosis nodular • Calcifilaxia • Paniculitis infecciosa • Paniculitis esclerosante • Paniculitis lipoatrófica 2-2 Con vasculitis • Eritema indurado-vasculitis nodular D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 6 DEFINICIÓN DE ERITEMA NUDOSO Es la paniculitis aguda más frecuente: casi el 40% de todas las paniculitis. Es el paradigma de las paniculitis septales sin vasculitis.5 Se trata de una enfermedad multicausal caracterizada por múltiples nódulos eritematosos y dolorosos, localizados principalmente en la cara anterior de las piernas, que evolucionan con dermatitis contusiforme y resuelven sin secuelas en 3 a 6 semanas.2 ASPECTOS HISTÓRICOS El EN ha sido descripto por primera vez en 1798 por el dermatólogo inglés Willan, en su clásica monografía sobre eritemas, donde el autor destaca que esta condición es más frecuente en mujeres. Más tarde, en 1842, fue delineado por Wilson, quien lo incluía dentro del eritema multiforme. Hebra, en 1860, precisó las características clínicas del proceso y describió los cambios de color en la evolución de las lesiones, proponiendo el término <dermatitis contusiforme> para esta enfermedad.6 Una reseña histórica interesante es que médicos y biógrafos consideran que el músico Wolfgang Amadeus Mozart hubo padecido EN en 1762, ya que su padre Leopold Mozart describió claramente las lesiones en una carta enviada a su médico, aunque en ese momento se desconocía esta enfermedad y se diagnosticó como escarlatina.7 EPIDEMIOLOGÍA El EN es una patología de distribución mundial. Su incidencia es estimada en 1 a 5 casos por 100.000 personas por año.8 La prevalencia es alrededor de 2,4 por 1000 personas por año (calculado en un área semirural de Inglaterra). Con una frecuencia de 0,5 casos nuevos cada 100 pacientes en departamentos de Dermatología (Inglaterra).9 Estas cifras varían por diferencias raciales y D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 7 geográficas, dependiendo de la prevalencia de enfermedades que son causantes de EN. Puede aparecer a cualquier edad, mayormente entre la segunda y cuarta décadas, con un pico de incidencia entre los 20 y 30 años. Predomina en el sexo femenino, siendo de 3 a 6 veces más frecuente que en el varón, según las diferentes series. Antes de la pubertad la incidencia es igual entre ambos sexos. Existe una variación estacional, siendo más asiduo en primavera y menos en verano, aunque esto parece estar más relacionado con la causa.10,11 Casos familiares son usualmente debidos a etiología infecciosa.3 PATOGENIA. INMUNOLOGÍA El mecanismo patogénico es poco conocido.2 La diversidad de estímulos antigénicos que pueden provocar lesiones de EN, indica que este desorden es un proceso reactivo cutáneo y que la piel presenta un número limitado de respuestas a los diferentes agentes inductores.6,9 Guyatt et al. en 1982 demostraron asociación entre el HLA-B8/DR3 y la aparición de EN. Hipotetizaron que las personas HLA-B8/DR3-positivas presentarían un defecto en la función de los receptores Fc de las inmunoglobulinas G (IgG) u otra aberración en la presentación del antígeno (Ag), que desencadenaría la reacción inmunológica propia del EN.12 Ésto no fue comprobado en estudios posteriores. En la actualidad, algunos autores sostienen que un mecanismo de hipersensibilidad tipo III (Coombs y Gell) está implicado. Así, tras la exposición del organismo durante un período determinado al exceso de algún tipo de Ag (infeccioso, autoinmune, neoplásico, farmacológico o ambiental), se produce la unión de éstos con anticuerpos, formando inmunocomplejos circulantes (ICC). Éstos se depositan en los septos del TCS a nivel venular y perivenular. Los inmunocomplejos (IC) activan la cascada del complemento (C). Se producen factores quimiotácticos que dirigen la migración de los polimorfonucleares D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 8 (PMN) y anafilotoxinas (C3a y C5a) que incrementan la permeabilidad vascular. Los PMN liberan enzimas proteolíticas lisosomales y producen intermediarios reactivos del oxígeno (ROI), causando daño oxidativo, inflamación aguda e injuria tisular.13,14,6 Apoyan esta teoría los siguientes puntos: a) algunos factores desencadenantes de EN también desencadenan procesos mediados por IC (glomerulonefritis postestreptocócica, artritis por Yersinia); b) las IgG, IgM e IgA están aumentadas en los pacientes con EN; c) presencia de ICC y depósito de Ig y C en las lesiones cutáneas; d) aumento de los ROI en los pacientes con EN y además este incremento se correlaciona con la severidad clínica.6,15,17 Sin embargo, otros autores como Nunnery et al., no lograron demostrar ICC y basados en las características histológicas de las lesiones, infieren que el mecanismo de hipersensibilidad retardada tipo IV (Coombs y Gell) jugaría el rol más importante en la patogénesis de este desorden.6 El desarrollo de una reacción de hipersensibilidad retardada requiere un período de sensibilización tras el primer contacto con el Ag. Durante este período, el Ag es presentado junto a moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en una célula presentadora de antígeno (CPA). Se activan linfocitos Th1, se expanden clonalmente y quedan como células T de memoria específicas. Tras un segundo contacto, las células Th1 de memoria reaccionan con el Ag en la superficie de las CPA y se activan. Secretan citoquinas con patrón Th1 que son responsables de la hipersensibilidad retardada. El interferón gamma (INF-γ) activa los macrófagos, éstos aumentan su capacidad de fagocitosis y secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento transformante β (TGF-β), que estimulan la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno. La interleucina 2 (IL-2) causa proliferación de células T. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la linfotoxina actúan sobre las células endoteliales vasculares, induciendo una serie de modificaciones que facilitan la extravasación de linfocitos y monocitos. Los histiocitos pequeños agrupados constituyen el granuloma radial de Miescher. Más tardíamente, los macrófagos D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 9 pueden sufrir transformación a células epitelioides, que al agregarse y rodearse de linfocitos forman granulomas no caseificantes.13,14 Son varias las evidencias que apoyan este tipo de hipersensibilidad: a) en los pacientes con tuberculosis primaria, micosis y linfogranuloma venéreo el EN se desarrolla simultáneamente a la positivización de las pruebas cutáneas; b) la existencia de granulomas en los hallazgos histopatológicos de EN; c) el aumento de la actividad de los macrófagos y células T activadas con importante presencia en sangre periférica de citoquinas Th1 (IL-2 e INF-γ) y TNF-α.6,16,17,18 Otra teoría propone que dependiendo del factor etiológico se disparan respuestas diferentes: reacción de tipo III o de tipo IV o ambas.17 Una situación especial se presenta en la sarcoidosis, donde el EN está vinculado a una producción de TNF-α alterado debido a un polimorfismo genético.3 Contribuyendo con la respuesta inmune, participan también las moléculas de adhesión endotelial. Demirkesen et al. encontraron un incremento de estas moléculas en los pacientes con EN. E-selectina y P-selectina cumplen su rol en el tráfico de leucocitos. PECAM-1 mantiene la integridad del endotelio. VCAM-1 apoya la adhesión de linfocitos, monocitos y eosinófilos a través de la interacción con su contrarreceptor, la integrina α4β1. ICAM-1 es una glicoproteína transmembrana regulada por citoquinas. Entre todas median el contacto leucocito-célula endotelial, regulan la migración de leucocitos y la angiogénesis.19 Se discute aún cómo los factores hormonales influyen en la formación del EN. Parecería que las hormonas, especialmente los estrógenos, aumentan la susceptibilidad individual a los agentes causales de EN. Esto explicaría el predominio en sexo femenino y la aparición de la enfermedad con la ingesta de anovulatorios y con el embarazo.20 Por otro lado, se intenta comprender la razón por la cual la cara anterior de las piernas es el sitio más susceptible para desarrollar lesiones de EN. Algunos autores proponen una combinación de factores: irrigación arterial relativamente D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 10 escasa, sistema venoso sujeto a efectos de la gravedad, sistema linfático incapaz de responder a un aumento de la carga de líquidos y una región que no cuenta con bomba muscular.6 CLÍNICA Se caracteriza por la aparición aguda de nódulos eritematosos, calientes y dolorosos, ligeramente sobreelevados, poco delimitados, de superficie brillante y un tamaño de 2 a 6 centímetros de diámetro. Se localizan en la cara anterior de los miembros inferiores, sobre todo en las piernas, alrededor de rodillas y tobillos. Pueden aparecer también en brazos y más raramente en cara y cuello. Las lesiones suelen ser múltiples, de pocos elementos, con una distribución bilateral y cierta simetría. A veces los nódulos confluyen formando placas grandes. Brotes subintrantes se observan hasta en el 50% de los casos, con tendencia posterior a la remisión espontánea en 3 a 6 semanas, cambiando de color como un hematoma (cambios contusiformes), sin dejar cicatriz residual. No suelen ulcerarse. Las recurrencias no son raras, entre 15 a 40% de los pacientes.21 El cuadro se suele acompañar de afectación del estado general, con fiebre, cefalea, astenia y pérdida de peso. Aparecen artralgias en al menos la mitad de los casos, sobre todo en la rodilla, que pueden preceder y permanecer durante el brote nodular.2,11 Tanto las artralgias como artritis seronegativa pueden persistir por más de 2 años luego de la resolución del EN y causar cambios articulares destructivos no específicos.22,23 Menos frecuentemente pueden asociarse lesiones epiesclerales, conjuntivitis flictenular, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y pleuritis.6 En niños, el EN suele tener menor duración y menor frecuencia de artralgias y fiebre.2 Existen variantes raras, conocidas como EN atípico: • Eritema nudoso crónico: se caracteriza por nódulo único o escasas lesiones asimétricas, de más de 3 meses de evolución, eritematosas o color piel normal, D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 11 sin dermatitis contusiforme, que pueden ulcerarse. Afecta sobre todo a mujeres adultas y no se acompaña de sintomatología general. • EN migratorio (paniculitis nodular migratoria de Vilanova y Piñol Aguadé): placa subcutánea grande, mayor de 5 cm de diámetro, en general única, eritematosa, poco dolorosa, localizada en cara anterolateral y tercio inferior de pierna. No se ulcera y evoluciona con crecimiento centrífugo, lo cual le da el carácter migratorio.2,11,24 La mayoría de los autores en el presente, consideran que estas entidades son variantes clínicas incluídas en el espectro del EN y no deben separarse.6,10 DIAGNÓSTICO El diagnóstico de EN es fundamentalmente clínico.2 Los datos de laboratorio alterados sólo reflejan el carácter inflamatorio de este proceso: aumento de la velocidad de eritrosedimentación (VES), leucocitosis, aumento de fibrinógeno, policlonal, hipoalbuminemia. α-1 y α-2-globulina, hipergammaglobulinemia 17 Se discute que la biopsia cutánea deba realizarse en todos los casos. Quienes están a favor, se basan en que es la única manera de confirmar el diagnóstico y evitar errores con entidades que también se caracterizan por presentar nódulos subcutáneos, tales como Linfomas cutáneos, Vasculitis Nodular, Panarteritis Nudosa y otras paniculitis.25,26,27 Otros autores como Tay, indican la biopsia sólo cuando existen dudas diagnósticas o ante presentaciones atípicas, unilaterales, crónicas, con lesiones que se extienden más allá de las piernas o que se ulceran.2,28 Vega-Memije et al. revisaron 320 biopsias de pacientes con paniculitis. La correlación histológica sólo fue del 70%. Esto significa que 30% de los diagnósticos clínicos de EN correspondieron a otro tipo de paniculitis.5 Sang et al. realizaron un estudio con 99 pacientes con diagnóstico clínico de EN y reevaluaron las biopsias. Sólo en 47 pacientes (48%) confirmaron el D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 12 diagnóstico de EN con la histopatología, el resto correspondió a Enfermedad de Behçet (25%) o Vasculitis Nodular (16%). Esto indica que el diagnóstico clínico de EN debe realizarse con cautela.27 Por otro lado, en regiones donde la tuberculosis es endémica, la biopsia debe asegurarse ya que antígenos del microorganismo pueden identificarse en el material.29 Todos concuerdan en que la biopsia debe ser de una lesión significativa, con menor tiempo de evolución pero totalmente desarrollada, amplia (no menor a 4 mm) y profunda, en lo posible por losange.2 HISTOPATOLOGÍA El EN es el ejemplo paradigmático de una paniculitis predominantemente septal sin vasculitis. Los septos de la grasa subcutánea están siempre engrosados e infiltrados por células inflamatorias que se extienden a las áreas periseptales de los lóbulos. La necrosis de adipocitos no es importante, a diferencia de las paniculitis lobulares.6 La composición del infiltrado inflamatorio depende del tiempo de evolución. En fases iniciales, se observan neutrófilos, edema y hemorragia.10,11 En raras ocasiones los eosinófilos pueden constituir las células predominantes.6 En fases más avanzadas, prevalecen los histiocitos, linfocitos, aparecen granulomas epitelioides no caseificantes, poco compactos, con células gigantes multinucleadas, junto a tejido de granulación periseptal y fibrosis. Un hallazgo muy característico es el granuloma radial de Miescher, constituído por histiocitos pequeños agrupados circularmente alrededor de una grieta o hendidura.10,11 Requena y Sánchez-Yus afirman que el granuloma radial de Miescher está presente en toda la evolución del EN y debe ser visto por el anatomopatólogo para certificar el diagnóstico. Otros autores como Moreno creen que se presenta sólo en estadios iniciales y que no es específico de EN, D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 13 ya que puede estar presente en lesiones de Síndrome de Sweet, Eritema indurado de Bazin, Enfermedad de Behçet y Necrobiosis lipoídica.10 Otra característica histopatológica del EN es la ausencia de vasculitis. Hay estudios que demuestran que un pequeño porcentaje de casos presenta ligeros cambios no específicos en venas y vénulas aisladas, como incremento del número de vasos y engrosamiento de la pared, pero nunca una auténtica vasculitis leucocitoclástica.4,6,30 A pesar de la extensa fibrosis, con el tiempo, las lesiones de los septos comprometidos se resuelven sin atrofia ni cicatriz.10 ETIOLOGÍA El EN se clasifica según su etiología en a) Primario (idiopático) y b) Secundario a una gran variedad de enfermedades, incluyendo infecciones, drogas, neoplasias, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades reumatológicas, desórdenes autoinmunes y embarazo (cuadro nº 2).21 Aquí es donde radica su importancia, ya que su aparición obliga a descartar enfermedades susceptibles de tratamiento.6 Hay que tener en cuenta que la prevalencia de las diferentes etiologías ha variado en el tiempo y viene condicionada por el área geográfica y el contexto epidemiológico específico de cada región.21,25 a) El EN idiopático es aquel en el cual no se detecta la causa que produce este síndrome. Es un diagnóstico por exclusión.29 Según los trabajos publicados, el porcentaje de EN primario varía entre un 22% y un 80% de los casos, siendo en la mayoría, alrededor del 50% (cuadro nº 3).2,30,31 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 14 Cuadro nº 2: EN – ETIOLOGÍA Infecciosas Bacterianas Estreptococo β-hemolítico del grupo A, Tuberculosis, Mycobacterias atípicas, Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Chlamydia, Mycoplasma, Brucelosis, Leptospirosis, Enf. por arañazo de gato, Propionebacterium acnés, Meningococo, Corynebacterium diphtheriae, Chancroide, Gonorrea, Sífilis, Linfogranuloma venéreo. Virales Mononucleosis, Hepatitis B y Citomegalovirus, Parvovirus 19. C, VIH, Herpes simple, Varicela Zoster, Sarampión, Hongos Dermatofitos, Paracoccidioidomicosis, Blastomicosis, Aspergilosis. Histoplasmosis, Coccidiodomicosis, Esporotricosis, Parásitos Ameba, Giardia, Ascaris, Taenia solium, Hidatidosis, Ancilostoma, Toxoplasma. No Infecciosas Drogas Anticonceptivos orales, Minociclinas, Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfonamidas, Cefalosporinas, Nitrofurantoína, Cotrimoxazol, Ciprofloxacina, AINES, Paracetamol, Dipirona, Salicilatos, Tiazidas, Fenitoína, Barbitúricos, Codeína, D-Penicilamina, Talidomida, Isotretinoína, Inhibidores de la bomba de protones, Antileucotrienos, Bromuros, Yoduros, Sales de oro, Azatioprina, Vacuna para Hepatitis B, BCG. Enfermedades Sistémicas Sarcoidosis, Enfermedad de Behçet, Sme. de Sweet, Enfermedad Celíaca, Lupus eritematoso, Sme. de Reiter, Sme. de Sjogren, Vasculitis. Enfermedad Inflamatoria Intestinal Colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn. Enfermedades Neoplásicas Linfoma Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, Leucemia, Sarcoma, Adenocarcinoma de colon, Tumor carcinoide, Ca. de cérvix, de pulmón, de páncreas, de riñon, pélvico. Otras Embarazo, Diverticulosis colónica. Idiopática Adaptado de Requena et al.3 - Cribier et al. 30 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 15 b) EN secundario. Causas: 1) Infecciosas # La más frecuentemente identificada es la infección por Estreptococo β hemolítico del grupo A de las vías aéreas superiores, principalmente faringitis y tonsilitis. Es una causa frecuente de EN en todo el mundo, tanto en países desarrollados como subdesarrollados, especialmente en niños y adultos jóvenes.26 Habitualmente precede en 2 o 3 semanas a la dermatosis, aunque la infección puede cursar en forma asintomática.2,23 Se diagnostica usando tres criterios: 1) altos títulos de antiestreptolisina O (ASTO) (mayor a 400 UI/ml), 2) un aumento significativo de ASTO desde el día 1 al 14 (de al menos 30%) o 3) la presencia de Estreptococo pyogenes en orofaringe (es habitual que el cultivo sea negativo ya que la infección está alejada del brote nodular).30 También puede diagnosticarse en forma rápida con la reacción en cadena de polimerasa (PCR), con una sensibilidad (S) del 93% y especificidad (E) del 98%, pero este método no está fácilmente disponible.23 Con menos frecuencia, los focos sépticos de este germen pueden ubicarse en cavidades paranasales, oído medio o piezas dentales.32 Schwartz y Nervi afirman que esta infección es responsable del 44% de los EN en adultos y del 48% de los EN en niños.23 En las series de casos analizadas su frecuencia varía entre el 6% y el 48% (cuadro nº 3). # La tuberculosis (TBC), especialmente como primoinfección en niños, fue la causa prevalente hasta 1950.2 Clásicamente el Mycobacterium tuberculosis se ha descripto como el agente causal implicado con más frecuencia en la etiología de este proceso, pero en los últimos 30 años hubo una disminución marcada de la incidencia.33 Las comunicaciones de países de Europa, notifican que la TBC ha prácticamente desaparecido.30 Pero no es lo que ocurre en Argentina, donde esta enfermedad es endémica y por lo tanto, aún debe investigarse. En Argentina la incidencia actual es de 31 casos por 100 mil habitantes. Se notifican alrededor de 11 mil nuevos casos por año. Un 17% son menores de 15 años, lo que indica una activa transmisión de la infección.34 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 16 La TBC es un factor etiopatogénico involucrado en dos formas de paniculitis: Vasculitis Nodular y EN. Ambas entidades son consideradas tuberculides facultativas. Representan un alto grado de inmunidad anti-micobacteriana.18,35 Se caracterizan porque en la mayoría de los casos la dermatosis se acompaña de síntomas constitucionales, radiografía de tórax anormal, VES aumentada, hiperergia en la intradermorreacción a la tuberculina (Mantoux) y desaparece cuando se establece tratamiento antituberculoso.36,37 Mert et al. afirman que el EN se relaciona sólo con la forma primaria de TBC, es por eso que se ve en niños y jóvenes, y que la aparición de las lesiones cutáneas es concomitante con la conversión del test de tuberculina, aproximadamente a los 4-8 meses del ingreso del bacilo.6,38 Sin embargo, Kao et al., Monteagudo et al., Gupta et al. y Guarda publicaron casos de TBC secundaria extrapulmonar asociados con EN.39,40,41 Al diagnóstico de TBC se llega por la clínica, radiografía de tórax, examen directo y cultivo de secreciones orgánicas (esputo, lavado gástrico) y Mantoux.31 Tener en cuenta que en áreas endémicas la reactividad de la intradermorreacción (>10 mm) no implica siempre una infección activa.25 También es útil en el diagnóstico, la biopsia del nódulo hipodérmico. Si bien la histopatología no muestra diferencias que orienten a TBC, permite la detección molecular de Ag de Mycobacterium tuberculosis por PCR.29,39 Gocmen en 1997 publicó aparición de EN en el 2% de 937 pacientes pediátricos con TBC pulmonar evaluados en Turquía. Los datos coinciden con el estudio de Monteagudo y García-Rodríguez en España (1991-2005): de 1139 casos de TBC, el 2,3% presentó EN.41 La incidencia de TBC en EN en diferentes series varía ampliamente (1 a 40%), siendo mayor la frecuencia en las que incluyen pacientes pediátricos. Es importante remarcar que de 18 series de casos estudiadas, sólo 3 no registraron ningún caso de TBC (cuadro nº 3). Vinculado a esta enfermedad, también se ha descripto EN por vacunación con BCG y luego de la prueba de la tuberculina (Mantoux).2 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 17 # El EN puede ser desencadenado por micobacteriosis atípicas como el Mycobacterium marinum, que aparece en el agua de natatorios, M. avium y lentiflavum.2,42 Estos pacientes suelen presentar una Mantoux positiva débil.43 # Las gastroenteritis infecciosas suelen asociarse con EN. Pueden o no acompañarse de síntomas digestivos (dolor abdominal, vómitos, diarrea). Las etiologías son diversas: Bacterianas (Salmonella enteritidis o typhimurium, Shigella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica o pseudotuberculosis), Parasitarias (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, áscaris, tenias, Strongyloides), Virales (Coxsackie, echovirus, entre otros).44,45,46 Muchos autores coinciden en que la incidencia de infecciones gastrointestinales está en aumento.23 Sota-Busselo et al. afirman que en la actualidad en pacientes pediátricos de España, la infección gastrointestinal es el factor etiológico predominante de EN (27% en su serie de casos), por lo que resulta imprescindible la realización de estudios de materia fecal, sobre todo si existe clínica digestiva asociada.33 Además del coprocultivo y el parasitológico seriado de materia fecal, existen otros métodos diagnósticos, como por ejemplo, cuantificación de anticuerpos o Test de aglutinación dependiendo del germen buscado. # Capella notificó 2 casos de infección por Helicobacter pylori asociados a EN recurrente crónico. El diagnóstico se realizó a través de la clínica, test de aliento de la urea, serología y prueba de Ag fecal. El tratamiento adecuado contra el H. pylori logró la erradicación de la bacteria y provocó la desaparición del EN, con un seguimiento a 5 años.47 # Las infecciones fúngicas, tanto superficiales como invasoras, también pueden vincularse con EN. Son causas poco comunes. Entre éstas se encuentran: histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, aspergilosis, blastomicosis, esporotricosis e infecciones por dermatofitos. Algunos consideran que el EN asociado a infecciones micóticas es una dermatofitide, lo cual se explica como una respuesta inmunológica local a un D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 18 Ag del hongo absorbido sistémicamente. Las dermatofitides se consideran reacciones a distancia y ocurren en 4 a 5% de los pacientes con infecciones micóticas. En la literatura mundial hasta ahora sólo se han informados 14 casos de infecciones por dermatofitos, entre los cuales se encuentran T. mentagrophytes (nueve casos), T.rubrum (tres casos), Trichophyton spp. (un caso) y un caso donde no se pudo identificar el hongo. La manifestación clínica más común fue el querion de Celso (siete casos), tiña barbae (un caso), cinco casos de tiña pedis y onicomicosis y un caso de tiña pedis, tiña cruris y onicomicosis combinados. Se ha visto que las infecciones cutáneas producidas por dermatofitos de origen zoofílico como T. mentagrophytes, presentan una respuesta inmune celular de tipo Th1 que sería la responsable del EN concomitante. Las infecciones por dermatofitos antropofílicos como T. rubrum causarían menos frecuentemente EN debido a que desencadenan una respuesta inmune de tipo humoral.49 La Histoplasmosis es una infección micótica endémica en Latinoamérica. La gran mayoría de los casos ocurre en forma subclínica. A lo largo de la historia se ha demostrado la asociación de EN e histoplasmosis pulmonar, en epidemias como las ocurridas en Carolina del Sur en 1962, Mason City e Indianápolis en los años 70´s. En todas se presentaron pacientes con EN asociado a síntomas respiratorios y reumatológicos como artralgias y artritis, los cuales precedieron, en casi todos los casos, a los síntomas cutáneos.8 Se cree que la histoplasmosis resulta menos severa cuando se presenta conjuntamente con EN, ya que sugeriría el desarrollo de una respuesta de hipersensibilidad y una inmunidad celular adecuada.49 En zonas endémicas de Coccidioidomicosis (zonas áridas y semiáridas del continente Americano), la presencia clínica de EN puede indicar una buena respuesta a esta infección, similar a lo que ocurre con la Histoplasmosis. Según las observaciones de Arsura et al. las mujeres embarazadas que viven en zonas endémicas, presentan esta enfermedad y desarrollan EN, tienen menos D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 19 riesgo de una infección micótica severa, diseminada y crónica, aunque ello aún no ha sido confirmado.48 En el oeste y suroeste de Estados Unidos hay alta incidencia de EN causado por Coccidioides immitis y se le conoce como Fiebre del Valle de San Joaquín. El EN se describe en el 5% de todos los infectados y aumenta al 15 a 40% en los pacientes con coccidioidomicosis aguda sintomática, manifestándose posteriormente a los síntomas respiratorios y antes de que sean positivos los anticuerpos IgM anti-Coccidioides.29 El diagnóstico definitivo en todas las micosis se efectúa por medio de la identificación del hongo en tejidos o secreciones con estudio micológico y/o anatomopatológico.49 # La sífilis como etiología de EN es rara, pero dada la reemergencia de esta patología asociada a la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se debe tener en cuenta como causa.50 # Las infecciones por virus de la hepatitis C (VHC) y VIH son nuevas causas de EN, descriptas en los últimos 20 años. Debido a que ambas son enfermedades virales crónicas con permanente multiplicación viral, es extremadamente difícil establecer un vínculo con EN. 51,52 La infección por virus de la hepatitis B (VHB) también ha sido involucrada con EN. La aparición de brotes de EN asociado con la vacuna anti-VHB pudo ser comprobada por recurrencias luego de la segunda dosis. 53 # Otras causas infecciosas de EN poco comunes (menores del 1%) son: infecciones Citomegalovirus54, pneumoniae catarrhalis, y Enf. virales Epstein-Barr), trachomatis arañazo 29,71 , de (Herpes simple, infecciones Mycoplasma, gato: Varicela bacterianas zoster28, (Chlamydia Leptospirosis, Moraxella 29 Neisseria Bartonella henselae , gonorrhoeae28) e infecciones parasitarias (Toxoplasmosis). Debe tenerse en cuenta que en su conjunto, las infecciones de vías aéreas superiores virales y bacterianas no estreptocócicas suman un porcentaje para nada despreciable. Cribier et al.: 14%; Tay: 17% de sus series de casos.28,30 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 20 2) No infecciosas # Los medicamentos son responsables de 3 a 10 % de los casos de EN. Se incluye en las reacciones tipo B, no predecibles, no relacionadas con la dosis ni con la respuesta farmacológica esperada. Son más de 80 fármacos los involucrados, los más comúnmente asociados son los antibióticos (ATB) como la penicilina, amoxicilina, tetraciclinas y las sulfonamidas; anticonceptivos orales (ACO), terapia de reemplazo hormonal29; bromuros; yoduros; isotretinoína;29 como así también vacunas de hepatitis B y BCG. En un estudio realizado por García-Porrúa et al. se observó que los antiinflamatorios no esteroides (AINES) y los analgésicos como el paracetamol, fueron precursores frecuentes de EN.2,23,55 Recientemente, se ha reducido la incidencia de EN asociado a ACO, debido a una disminución marcada en la cantidad de hormonas con los nuevos medicamentos. Sí se ha visto asociado a anillo vaginal, que es una manera diferente de anticoncepción, de reciente introducción, que contiene hormonas (estradiol, etonogestrel, etinilestradiol).56 Descartar coincidencias es difícil ya que los pacientes con frecuencia reciben ATB y antipiréticos por los síntomas que acompañan al EN. Es importante el análisis de los siguientes puntos para facilitar el diagnóstico: 1) la relación temporal o intervalo de latencia entre la exposición y los síntomas, que suele ser de unos días a semanas; 2) la supresión del medicamento va seguida de regresión espontánea de las lesiones; 3) si existiera el antecedente de recidiva de la reacción por la reingesta de la medicación en cuestión.57 Papagrigoraki et al. enfatizan que cuando un paciente continúa recibiendo la misma droga, el EN invariablemente recurre.21 En las series de casos evaluadas en el cuadro nº 3, la frecuencia del EN asociado a drogas varía entre 0 y 40%. Tal como lo describe la literatura, los principales fármacos vinculados fueron ATB, AINES y ACO. # En Europa y Estados Unidos la sarcoidosis tiene una alta prevalencia, y por lo tanto es una causa común de EN.2 Esta enfermedad es D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 21 más frecuente en mujeres jóvenes, particularmente en países desarrollados, de latitudes altas como Suecia (incidencia: 64/100.000) y EEUU (10,9/100.000).29,58 Se cree que es menos frecuente en Latinoamérica, aunque no se cuenta con estudios poblacionales.59 Es infrecuente en Asia, Medio Oriente y Africa.21 Coinciden con estos datos las series de casos analizadas en el cuadro nº 3: la sarcoidosis representa entre 0 y 28% de las etiologías de EN, siendo la frecuencia alta en los estudios europeos y baja en los estudios sudamericanos, asiáticos y en los pediátricos.60 Entre el 25 y el 65% de las sarcoidosis presentan compromiso cutáneo, siendo el EN la manifestación cutánea inespecífica más frecuente (17-48%).26, Casi siempre ocurre en la forma aguda de la enfermedad, asociada con linfadenopatía hiliar bilateral y artritis, tríada conocida como Síndrome de Löfgren (SL). La artritis o periartritis suele ser de tobillos. Puede acompañarse también de fiebre y uveítis. Esta presentación tiene buen pronóstico, resolviendo espontáneamente en pocos meses a 2 años. Está descripto que el EN es el factor predictivo de más fuerza, que indica buen pronóstico de la enfermedad. En los pacientes con sarcoidosis es frecuente la anergia cutánea, que se traduce en la práctica clínica por una negatividad de la Mantoux. 61 En una serie de 186 pacientes con SL, 97% presentaron alteraciones características en la radiografía de tórax. Se infiere pues, que el hallazgo de linfadenopatía hiliar bilateral en el estudio de EN, particularmente con una reacción de Mantoux negativa, es altamente sospechoso de SL. El diagnóstico entonces, es fundamentalmente clínico ayudado por la radiografía de tórax. Otros exámenes complementarios que pueden auxiliar: tomografía, biopsia con la presencia de granulomas epiteliodes no caseificantes, el dosaje de enzima convertidora de angiotensina tiene baja S y E, siendo de mayor utilidad para seguimiento de la enfermedad.25,62 # La Enfermedad de Behçet (EB) es una vasculitis multisistémica, de etiología autoinmune. Su prevalencia alcanza sus cifras más elevadas en Turquía, 80 a 370 casos por 100.000 habitantes, mientras, que en los países occidentales la prevalencia es significativamente menor; alrededor D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 22 de 0,12 por 100.000 habitantes. Las series de casos de Europa la informan como etiología de EN en el 1 al 3% de los pacientes (cuadro nº 3). El International Study Group (1990) define que el EN es una de las lesiones cutáneas típicas que constituye un criterio diagnóstico para EB, junto a aftas orales, úlceras genitales, compromiso ocular y test de patergia positivo.63 En los datos recopilados por Ricart et al., el EN se presentó en el 30% de los casos de EB. Otros autores han reportado la asociación hasta en un 50%.64,65 Requena L y Requena C sostienen que los pacientes con EB desarrollan lesiones símiles-EN, pero que histológicamente muestran una paniculitis lobular asociada frecuentemente con vasculitis leucocitoclástica o linfocítica.6 Hasta el momento es controvertido si las lesiones en EB constituyen o no un verdadero EN.66 # El Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en ocasiones se asocia con EN, en el 15 al 30% de los casos según Ginarte y Toribio. Estas dos entidades parecen ser diferentes manifestaciones clínicas de un mismo mecanismo patógeno subyacente, con diferentes localizaciones anatómicas: dermis o TCS. Las condiciones asociadas con ambas son similares: enfermedades inflamatorias, embarazo, neoplasias, siendo la más frecuente la infección estreptocócica.67,15 # La Enfermedad Celíaca es otra patología que puede desencadenar EN. Durand et al. sugieren que el EN resultaría de una permeabilidad intestinal alterada para antígenos endógenos y exógenos, situación que provoca la respuesta inmunológica. Por otro lado, se encontró que la reexposición no intencionada de pacientes al gluten reproduce las lesiones. Esto significa que el gluten pudiera quizás ser responsable directo del EN. La frecuencia de la asociación debe aún determinarse. Los test serológicos para el diagnóstico de esta enteropatía se justifican cuando las lesiones se hacen recurrentes o persistentes.68,69 # Las Enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son patologías frecuentes en países industrializados, y las incidencias más altas se D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 23 encuentran en Europa y Norteamérica. A nivel mundial, la prevalencia parece ubicarse alrededor de los 396/100.000 habitantes.70 En general, la presentación inicial típica para sospechar EII combina dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Entre el 5 y el 15% de las EII se asocian a manifestaciones cutáneas, pudiendo éstas en algunos casos, anunciar la enfermedad digestiva o las reactivaciones. Dentro de las lesiones cutáneas, el EN es el que se presenta con mayor frecuencia, preferentemente en el sexo femenino y en la Enfermedad de Crohn (EC). La presencia de EN no está asociada a una enfermedad intestinal más agresiva, como se creía anteriormente.71,72 Farhi et al. realizaron un estudio descriptivo en Francia, entre los años 2000 y 2005, que incluyó 2402 pacientes con EII. 140 pacientes (5,8%) desarrollaron manifestaciones cutáneas y de ellos 97 (4%) presentaron EN. La gran mayoría (87%) de los enfermos con EN, tenían diagnóstico de EC y el resto de Colitis Ulcerosa (CU). La aparición de EN precedió (entre 3 meses a 21 años) a las manifestaciones digestivas en el 6% de los casos, los diagnósticos de ambas patologías fueron simultáneos en 9,3%, en el resto de los casos el EN fue posterior a la presentación de la EII. Algunos autores como Barreiro de Acosta y Manguso encontraron una relación positiva entre el hábito de fumar en pacientes con diagnóstico de EII y la aparición de EN. Farhi no pudo demostrar dicha relación.73 En otro estudio prospectivo (Veloso et al.) con 792 pacientes, también se observó que la prevalencia de EN fue mayor en EC que en CU. El EN estuvo frecuentemente acompañado de artritis. Las lesiones en piel se correlacionaron con enfermedad activa y las recurrencias fueron simultáneas con las reagudizaciones de EII.74 El diagnóstico se basa en la clínica y en la endoscopía digestiva con toma de biopsia. La mayoría de las series de casos de EN presentan entre 0 y 4% de asociación con EII (cuadro nº 3). D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 24 # En ancianos, el EN que se presenta junto a síntomas abdominales debe hacer sospechar una diverticulitis, aunque esta asociación es infrecuente.17 # El EN puede representar un marcador cutáneo de tumores malignos, indicando el inicio o empeoramiento de la enfermedad. Característicamente la dermatosis sigue un curso paralelo al cáncer. Bonci et al. alertan sobre la posibilidad de un cáncer oculto asociado a EN, principalmente cuando las lesiones cutáneas persisten por más de 6 meses.75 Se ha descripto con carcinomas de riñón, páncreas, colon, recto y tumor carcinoide, pero en especial con las neoplasias de origen hematológico: linfomas y leucemias.2,49,76 Al revisar la literatura médica, los linfomas representan una causa rara de EN y en general no se dispone de datos estadísticos, más que comunicaciones de casos aislados. La asociación es más frecuente con el Linfoma Hodgkin (LH), particularmente el tipo esclero-nodular. En una publicación reciente se estudiaron las manifestaciones cutáneas asociadas a LH en 1049 pacientes. Sólo hubo 3 casos de EN, todos con aparición previa al diagnóstico de LH y con resolución completa luego del tratamiento quimioterápico. En la mayoría de las comunicaciones, el EN precede a la aparición del linfoma entre 1 a 12 meses. También se han evidenciado recurrencias de EN en forma sincrónica o previa a la recidiva del LH, por lo cual es considerado como marcador de recidiva de enfermedad neoplásica. 77 Por otro lado, el médico debe estar alerta, para no posponer el diagnóstico del linfoma, ya que comparten manifestaciones clínicas, como decaimiento, fiebre, artralgias, que pueden en principio atribuirse al EN sin pensar en otras enfermedades.78 El compromiso cutáneo en las leucemias puede ser consecuencia de la infiltración específica o más frecuentemente, lesiones secundarias no específicas, donde se encuentra el EN junto a púrpuras, eritrodermia, etc. EN ha sido asociado tanto a leucemias agudas como crónicas.79,80 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 25 En las series de casos del cuadro nº3, las neoplasias asociadas fueron en su mayoría LH. # En el embarazo se cree que la causa es el aumento de estrógenos y progestágenos. Aparece en el primer o segundo trimestre de la gestación y está descripta la recurrencia con embarazos posteriores.2 Se publica como la causa de EN en el 2 a 5% de los casos (cuadro nº 3).29,62 # Otras causas de EN no infecciosas poco comunes (menores del 1%) son: LES81, Síndrome de Sjögren82, Vasculitis, Síndrome de Reiter, disendocrinias sexuales, disfunciones tiroideas, Acné Fulminans.9,83 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 26 Perú 1990-01 87 Psychos 88 Puavulai 30 Cribier Hassink Picco 89 43 60 García-Porrúa Tay 28 Kakorou 90 Sota-Busselo 33 Bülent31 Cengiz 91 Mert Sang 27 21 Papagrigoraki Rep. Dominica na Grecia 1984-90 Tailandia Francia 1982-92 Suiza 1977-96 Italia 1991-96 España 1988-97 Singapur 1994-97 Grecia 1992-98 España 1985-03 Turquía 2000-04 Turquía 1993-04 Corea 2000-05 Italia 1997-07 1960-95 - - 2,8% - - - - 12,4% 31% 21,8% 47% 37,5% 8% - - 3% 15,5% 10,5% 40,6% - 2,6% - 7,9% 3% 2,6% - 2,6% 28% 53.8% 17,3% 11,5% - - 2,9% 9,6% - - 1% 1% 3% 10 (pediátricos) 20% 20% 40% - - - - - - - - 20% 132 (18-79 años) 100 35% 6% 1,5% 28% - 1,5% 7,6% 3,8% - 6% - 10.6% 72% 55% 6% 28% 12% 0,8% 11% 1,5% 0,8% 7% - 3% - - 3;8% - 3% 22% 28% - 2,8% 17% 8% - 2,8% - - - 19% 27% 22,7% - - 13,6% 9% - 9% - - - 18% 37% 8% 5% 22% - - 3% - - - - - 75 (4-70 años) 35 (pediátricos) 45 (pediátricos) 10 (pediátricos) 60% 9% 3% - - - - 3% - 4% - 19% 23% 48,5% 5,7% - 2,5% 2,8% - - - - 2,8% - 33% 6,7% 22,2% - - 26,7% 4% - - - - 6% 50% 30% 20% - - - - - - - - - 100 >16 años 47 (1-69 años) 124 (4-90 años) 53% 11% 10% 10% 3% - 5% 6% - 2% - - 81% 8,5% 2% - - - 6% - - 2% - - 41,2% 24% 1,6% 5,6% 1,6% - 15,3% 0.8% - 6,5% 3,2% - 32 (10-69 años) 104 (>10 años) 129 (9-70 años) 36 (pediátricos) 22 (pediátricos) 106 Otros - Drogas 4% Infecc. GI 11% EII 69,7% Sarcoid 72 (8-79 años) 38 TBC Neoplasia Chavez Paz 86 Villanueva 93 Castillo-Ariza 1990-93 Embarazo 1990-01 Sweet Argentina Brasil 85 Behçet Blaustein 20 Fernandez Streptoc 1978-88 Idiopático Brasil Wanke N° Pacientes 84 Período País Estudio Cuadro n° 3: Series de casos de EN en los últimos 5 0 años. ABORDAJE CLÍNICO El interés por el eritema nudoso no sólo reside en obtener una correcta aproximación diagnóstica a la lesión cutánea, ya que ésta en la mayoría de las ocasiones tiene un pronóstico excelente. El verdadero reto radica en alcanzar el diagnóstico de los posibles procesos extracutáneos y sistémicos asociados para poder establecer un tratamiento específico. Varios estudios intentaron encontrar los factores que anuncian un EN secundario. Pocos lograron resultados estadísticamente significativos. GarcíaPorrúa et al. encontraron que las siguientes variables favorecen al EN secundario: historia de infección de vía aérea superior, diarrea, presencia de sinovitis, ASTO elevada, Mantoux positiva y radiografía de tórax alterada.60 Mert et al. revelaron en otro estudio que la fiebre prolongada (>7 días), presencia de tos, odinofagia, diarrea, artritis, leucocitosis, Proteína C Reactiva (PCR) 6 veces o más por encima del valor normal, VES >50 mm/h y radiografía de tórax alterada fueron marcadores de EN secundario. En este estudio, la combinación de fiebre y de EN no recurrente fueron los parámetros más significativos de EN secundario.91 Sin embargo, otros autores como Ríos-Blanco et al., Pshycos et al., GonzálezGay et al. y Sang et al. insisten que no hay ningún dato que indique en qué pacientes con EN es probable la existencia de una enfermedad subyacente asociada.25,27,87,92 Considerar las variaciones geográficas es importante a la hora de determinar la causa de EN, adaptando el estudio del paciente según la prevalencia local de las distintas enfermedades. En este punto existe una limitación, la mayor parte de las publicaciones provienen de Europa y son pocas las latinoamericanas. Entre los estudios prospectivos o retrospectivos de Latinoamérica se encuentran: Wanke et al. (Brasil), Fernandez et al. (Brasil), Chávez de Paz Villanueva (Perú), Castillo-Ariza et al. (República Dominicana), Saponaro y Rossi (Argentina) y Blaustein et al. (Argentina). Todos coinciden en que las causas más frecuentes son: EN idiopático, estreptococo B hemolítico, drogas y TBC. Por lo tanto, estas entidades son las primeras que deben excluirse en estos países.20,24,84,85,86,93 Asimismo, como la lista de posibles etiologías es extensa, es necesario definir qué estudios adicionales se deben realizar a los pacientes con EN, para así conseguir una aproximación diagnóstica que sea costo-eficaz. De acuerdo a estas premisas, se ha propuesto realizar a todo paciente con EN los siguientes estudios (recomendación de expertos): 1. Historia clínica (HC) y exploración física completa, donde especialmente se considerarán los datos siguientes: a) enfermedades previas; b) lugar de residencia actual y previo; c) viajes y hobbies; d) episodios previos similares que indiquen nódulos recurrentes; e) consumo de fármacos, en especial ACO, ATB, AINES o inmunización reciente; f) gestación; g) síntomas y signos compatibles con infección del tracto respiratorio superior; h) diarrea aguda que oriente hacia una infección intestinal o historia de diarrea crónica que indique una posible EII; i) síntomas y signos compatibles con enfermedades autoinmunes: úlceras orales, genitales o uveítis en el caso de EB, signos de artritis o tumefacción periarticular en tobillos que orienten a sarcoidosis; j) pérdida de peso y/o presencia de adenopatías o visceromegalias que indiquen linfomas o neoplasias sólidas. k) signosintomatología cutánea y/o neurológica (lesiones cutáneas disestésicas, infiltración cutánea, lepromas, alopecia de cola de cejas, alteración de la sensibilidad o sus secuelas tróficas, engrosamiento de nervios periféricos, etc.) que orienten a lepra y conduzcan a descartar eritema nudoso leproso (ENL). D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 29 2. Pruebas complementarias, que deberán incluir: a) Hemograma con fórmula leucocitaria. La presencia de anemia puede indicar ciertas etiologías, como EII, enfermedad celíaca u otros procesos crónicos. El hallazgo de leucocitosis puede orientar a infección, particularmente la eosinofilia a parasitosis. El hemograma también puede hacernos sospechar linfomas o leucemias; b) bioquímica elemental; c) VES o PCR; d) cultivo faríngeo, ASTO (dos determinaciones separadas entre 2 y 4 semanas) o PCR en tiempo real; e) radiografía de tórax, donde se pueden observar adenopatías hiliares bilaterales que indiquen SL u otros signos que apoyen el diagnóstico de TBC o micosis sistémicas; f) reacción de Mantoux.25,92 Sota-Busselo et al., Torrelo y Hernandez (España) agregan al estudio básico en los niños: cultivo y parasitológico de materia fecal y test serológico para Yersinia.33,94 En general, una anamnesis y una exploración correctamente dirigidas, junto a unas pocas pruebas complementarias, permiten establecer la sospecha de enfermedad subyacente al EN. En cada caso se agregarán, de ser necesario, exámenes complementarios para confirmar la etiología sospechada.60,92 Por ejemplo, si se sospecha ENL, se solicitará baciloscopía, biopsia de lesiones cutáneas asociadas y coloración de Ziehl-Neelsen o Fite-Faraco para objetivar los bacilos ácido-alcohol resistentes en la biopsia del nódulo hipodérmico. Si con el método de estudio descripto aún no se determinó el factor desencadenante o enfermedad asociada y el brote de EN persiste más de 3-6 semanas, otros exámenes complementarios serán necesarios. La persistencia de un EN indica que el estímulo antigénico se mantiene. La única manera eficiente de tratarlo es eliminando la causa subyacente, lo que justifica en esos casos una investigación exhaustiva.68 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 30 Picco et al. recomiendan en esta instancia la reevaluación de la HC y un cuidadoso examen físico, con lo que pueden descubrirse datos antes ignorados, que sean claves para el diagnóstico.43 Luego los estudios se orientarán en función de las sospechas etiológicas, según región geográfica, edad, HC y examen físico: VDRL, colagenograma, TSH y T4, anticuerpos antitransglutaminasa, análisis de orina, coprocultivo, parasitológico, serología para yersinia, salmonella, virus, chlamydia, mycoplasma, cultivos micológicos, estudios por imágenes, colonoscopía, etc.17 El seguimiento clínico de estos pacientes debe continuar en el tiempo, ya que el EN puede preceder a enfermedades crónicas o neoplasias en meses a años. Picco et al. compararon los parámetros de laboratorio útiles para diferenciar EN relacionado a causas infecciosas versus EN asociado a causas no infecciosas. VES y PCR aceleradas, hipergammaglobulinemia y leucocitosis neutrofílica estuvieron presentes en ambos grupos por igual sin diferencias estadísticas. En cambio, si se hallan hiper IgA en suero (que refleja la sobreestimulación crónica del sistema inmune secretor intestinal) o aumento de alfa-1-antitripsina en heces (parámetro de pérdida intestinal de proteínas) orientan a EN de causa no infecciosa.43 A pesar de lo enunciado en este trabajo, éstas no son valoraciones que estén indicadas de rutina. No hay acuerdo si el EN recurrente es indicativo de EN idiopático como proponen varios estudios (Mert et al., Cribier et al., García-Porrúa et al.).26,30,60 Por su lado, Papagrigoraki et al. lograron atribuir la etiología de las recurrencias en 75,8% de los casos, siendo más frecuentes las postinfecciosas, seguido por drogas, enfermedades sistémicas y embarazo. Incluso, en muchos casos la etiología del primer episodio de EN fue diferente.21 Como no hay evidencia suficiente, no debe catalogarse al EN recurrente como idiopático hasta que no se excluyan las demás etiologías, siendo fundamental el seguimiento cercano de estos pacientes. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 31 APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Paciente con lesiones cutáneas sospechosas de EN Biopsia de lesión nueva Otros diagnósticos Diagnóstico de EN (paniculitis septal sin vasculitis) Hallazgos patológicos: EN Secundario HC / Ex. Físico completos y Estudios complementarios Infección VAS/ ASTO/ Cultivo Estreptococo Rx tórax/ Mantoux TBC Fármacos Diarrea Sin identificación etiológica y el EN persiste Infección/ EII Adenopatías Neoplasia Visceromegalia s Reevaluación HC y Ex. Físico Ampliar estudios según sospecha Otros EN Primario Tratamiento sintomático y seguimiento EN Secundario Tratamiento sintomático y de la enfermedad subyacente Adaptado de: González-Gay et al.25 y Ríos-Blanco et al.92 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 32 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Vasculitis Nodular - Eritema indurado de Bazin: Las lesiones típicas de esta patología aparecen en cara posterior de piernas de mujeres adultas, frecuentemente se ulceran y son más persistentes. Resuelven dejando una cicatriz atrófica. En el estudio histopatológico es una paniculitis predominantemente lobular.22 Tromboflebitis superficial: las lesiones cutáneas de esta entidad pueden semejar EN. Sin embargo, se localizan a los lados de las piernas y consisten en cordones duros, irregulares y fibrosos. En la anatomía patológica se observa trombosis de la luz de la vena afectada e infiltrado inflamatorio en su pared. Panarteritis Nudosa cutánea: puede a veces presentarse con nódulos eritematosos bilaterales en piernas. A diferencia del EN, el área muestra livedo reticularis, los nódulos se localizan en las pantorrillas y frecuentemente se ulceran. Dejan cicatriz. En la histopatología se demuestra vasculitis de pequeñas y medianas arterias. Sarcoidosis subcutánea: puede simular EN por el componente granulomatoso en la anatomía patológica. Sin embargo, esta entidad compromete predominantemente los lóbulos del tejido graso en lugar de los septos. Linfoma B cutáneo: se diferencia por el estudio histológico, donde se constatan linfocitos atípicos con núcleos hipercromáticos y figuras mitóticas en lóbulos y septos.6 El EN puede simular condiciones como infecciones de tejidos blandos (celulitis, erisipelas), picaduras de insectos y trauma. Otras entidades menos comunes: Deficiencia de α1-antitripsina, paniculitis histiocítica citofágica, paniculitis lúpica, granuloma anular subcutáneo, paniculitis facticia.49 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 33 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON ERITEMA NUDOSO LEPROSO (ENL) El ENL constituye la manifestación clínica más frecuente de la reacción tipo II de Ridley y Jopling. Ocurre en pacientes con lepra lepromatosa (LL) o borderline lepromatosa (BL).2 Es un cuadro inmunológico, agudo o subagudo, que ocurre en el curso crónico de la enfermedad y puede condicionar importantes complicaciones y secuelas.95 La incidencia de ENL varía entre 24 y 31% de los pacientes con lepra multibacilar. Puede poliquimioterapia presentarse antes, (PQT), ocurriendo con durante o después de la mayor frecuencia durante el tratamiento.96,97 Existen casos en los que la lepra se diagnostica a partir del cuadro de ENL, pero no es la situación más común (alrededor del 6% de los casos según los estudios de Nery et al. y Van Brakel et al.).98,99 Los factores de riesgo para contraer ENL son: el tipo de lepra lepromatosa, las cargas bacterianas altas y la edad mayor a 40 años.97,100 Pandhy et al. agregan afectación nerviosa múltiple (>5), gran número de lesiones cutáneas nodulares, infiltración difusa, más de un año de enfermedad sin tratamiento y presencia de IgM anti-PGL-1 (glicolípido fenólico 1, polisacárido de la membrana celular).101 Han sido propuestos otros factores de riesgo como embarazo, lactancia, pubertad, infecciones intercurrentes, vacunación y estrés, pero no han sido confirmados en estudios prospectivos.100 Se manifiesta generalmente como EN atípico.24 A diferencia del EN clásico es menos inflamatorio32, no presenta evolución tipo dermatitis contusiforme, puede ulcerarse dejando cicatriz.102,103 Suele presentar mayor número de lesiones y extenderse a miembros inferiores, cara, miembros superiores y tronco. Tiende a recurrir y puede desarrollar un cuadro crónico, que persiste a veces meses o años (la mayoría dura entre 12 y 24 meses).96,97 Es rara la presentación como episodio agudo único.96,99 Generalmente cursa con mayor compromiso general que el EN y puede asociarse a edema de cara, manos y pies, proteinuria secundaria a D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 34 glomerulonefritis, neuritis, iritis, epiescleritis, artritis, artralgia, dactilitis, linfadenopatías, organomegalias y orquitis.100 Cuando el episodio reaccional es el primer motivo de consulta del paciente, se debe estar alerta, "pensar en lepra" y entonces, buscar aquellas pistas que sugieren el diagnóstico: signosintomatología cutánea (lesiones cutáneas disestésicas, infiltración cutánea, lepromas, alteración de la sensibilidad o sus secuelas tróficas, engrosamiento de nervios periféricos), presencia de otras lesiones asociadas en mucosas y faneras, afectación de otros órganos (adenomegalias, hepatoesplenomegalia), lugar de residencia actual y previo, antecedentes personales y familiares.2,104,105 Al diagnóstico de lepra se arriba mediante el examen clínico, la histopatología y la baciloscopía. Cuando había disponibilidad de Lepromina se realizaban las intradermorreacciones: Reacción de Fernández y Reacción tardía de Mitsuda que complementaban el diagnóstico valorando el grado de defensa del individuo.102 Es de importancia mencionar las principales características de la inmunología y de la histología del ENL: Inmunopatología El ENL se origina por fenómenos de inestabilidad e hiperreactividad inmunológica, en respuesta a la presencia de antígenos del Bacilo de Hansen.106 Tradicionalmente se lo ha considerado la expresión de una reacción mediada por IC. Siguiendo a un detonante, como puede ser la PQT, se produce la liberación de gran cantidad de antígenos bacilares que activan las células B produciendo anticuerpos. Se forman ICC que se depositan en el endotelio, activando al complemento. IL-1β e IFN-y, producidos por macrófagos, inducen la expresión de E-selectina que favorece el reclutamiento de neutrófilos, cuyas enzimas y productos intermediarios del oxígeno son responsables de la vasculitis y la destrucción tisular.103,107,108,109 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 35 Recientes trabajos evidenciaron que la inmunidad celular (IMC) también juega un importante rol en la patogénesis del ENL. Éste se precipita por un desequilibrio de subpoblaciones de Linfocitos T, con disminución de células supresoras (disminución de CD8+) e hiperreactividad de las células T helper, que producen citoquinas activadoras de la respuesta inmune. Esta mejoría transitoria en la IMC favorecería la muerte bacilar.106,110 Está demostrado que coexisten los dos tipos de respuesta, Th1 y Th2.105 Participando el TNF-α como una de las moléculas proinflamatorias más importante en la iniciación y/o amplificación del daño tisular. Tanto el M. leprae, como sus fracciones antigénicas, inducen la liberación del TNF-α por parte de monocitos y linfocitos. Quizás otras células no inmunes (células endoteliales, fibroblastos, queratinocitos, mastocitos) participen también en la producción del TNF-α en el ENL.105,106 Histología En el ENL el compromiso de la dermis es el evento primario y el hallazgo histopatológico predominante.2 En ella se observa, edema e infiltrado inflamatorio. En lesiones agudas de menos de 72 hs de evolución, las células dominantes son los PMN, con predominio de neutrófilos y en ocasiones formación de microabscesos. Con la evolución, se van reemplazando por linfocitos, mastocitos, células plasmáticas e histiocitos. Los cambios vasculares son frecuentes en ENL, hallándose una vasculitis de pequeños vasos. Se ha hipotetizado que es el evento patológico fundamental de esta entidad. En sus trabajos, Reyes-Flores, Morand et al., Soter, Cuevas et al. y Fleury afirman que el ENL se caracteriza básicamente por ser una vasculitis leucocitoclástica neutrofílica.107,111,112,113,114,115 El infiltrado inflamatorio del ENL puede extenderse al TCS desde la dermis profunda, generando paniculitis con necrosis, formación de abscesos y vasculitis.116 Morad et al. clasifican al ENL como una paniculitis mixta lobular y D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 36 septal, en cambio, Requena y Sánchez-Yus, Soter, Rea y Modlin en Fitzpatrick como paniculitis predominantemente lobular con vasculitis.111,112,116,117 Gomez-Guerra et al. observaron que los hallazgos histopatológicos característicos de ENL son: infiltrado neutrofílico, paniculitis, agresión neural y vasculitis.114 Superpuesto a estos eventos, se constatan las alteraciones propias de la lepra. Consisten en gran número de macrófagos con citoplasma granular o espumoso, escasos linfocitos en dermis, distribuídos alrededor de vasos sanguíneos, anexos pilosebáceos y sudoríparos. Abundantes bacilos. Banda de Unna respetada. Sin formación de granulomas.107 Morand et al. proponen que ante la combinación de macrófagos espumosos y polimorfonucleares neutrófilos en la histología se debe pensar en el diagnóstico de ENL y realizar coloración de Ziehl-Neelsen o Fite-Faraco para objetivar los bacilos ácido-alcohol resistentes.111 La inmunofluorescencia directa muestra: C3 e IgG en la pared de los vasos sanguíneos dérmicos. Por microscopía electrónica se pueden demostrar daños vasculares, necrosis, depósitos de fibrina y material electrón denso semejando complejos inmunes en la pared de los vasos.107 Sintetizando, los puntos principales que diferencian al ENL del EN en la histopatología son: 1) el compromiso de la dermis es el evento primario 2) el infiltrado de neutrófilos es más importante 3) la paniculitis es lobular o mixta 4) vasculitis de pequeños vasos 5) se suman las alteraciones propias de la lepra. Más allá de las diferencias enunciadas, existen controversias en la literatura, planteándose principalmente dos corrientes: • aquellos autores que consideran la lepra dentro de las etiologías de EN (Wanke et al.84, Gonzalez-Gay et al.25, Saponaro y Rossi24, Bodo y Porta Guardia32, Jareño-Sánchez17, Saldaña et al.118) • aquellos que piensan que el ENL es una entidad diferente, lo incluyen entre los diagnósticos diferenciales de EN y proponen incluso, utilizar sólo el término de reacción tipo II para evitar confusiones (Sang et al.27, D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 37 González-Álvarez y Cardona-Castro49, Roustan-Gullón11, Ochoa- Guzmán y Cueva-Figueroa119, Rea y Modlin116, Castillo-Ariza et al.93, Shojania29, Azteni et al.9, Vega-Memije et al.5, Muñoz-Avila et al.120, Cuevas et al.113, Morand et al.111, Requena y Sánchez-Yus117). Para concluir con ENL, la lepra en Argentina es un problema endémico, con una tasa de detección constante, en promedio de 400 a 500 casos nuevos por año y aproximadamente 700 casos en tratamiento.121 En este contexto, pensar en lepra y tener presente a la reacción tipo II en la evaluación de un paciente con EN, evitará retraso en el diagnóstico y permitirá implementar el tratamiento tempranamente, paso fundamental para evitar secuelas. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 38 PRONÓSTICO ERITEMA NUDOSO Es una enfermedad benigna autoresolutiva, de buen pronóstico en la mayoría de los casos, aunque dependiendo a veces de la enfermedad asociada.2 La mayoría regresa espontáneamente en 3 a 6 semanas. Las recurrencias son más comunes en pacientes con EN idiopático o asociado a infecciones del tracto respiratorio superior. Se describen hasta en el 40% de los casos.22 En ancianos, especialmente en aquellos con insuficiencia venosa severa y edema de extremidades inferiores, el episodio agudo de EN puede continuarse con edema y eritema persistentes en los tobillos.6 TRATAMIENTO El tratamiento es el correspondiente al de la causa desencadenante o suspensión de la droga asociada. No existe en la actualidad un tratamiento estándar o protocolo terapéutico, ya que la mayoría de los datos proceden de estudios observacionales sobre series de casos.26 Con carácter sintomático, se indica reposo con las piernas elevadas, compresas frías o calientes sobre las lesiones y AINES, como ácido acetil salicílico 0,5 a 1 g cada 6 hs, indometacina 50 a 150 mg/día o naproxeno 0,5 a 1 g/día.2,6,10 Siempre que se tenga sospecha de Enfermedad de Crohn se deben evitar los AINES, ya que pueden desencadenar crisis de la enfermedad.49 Otra opción es el manejo con yoduro de potasio. Es un fármaco eficaz, cuanto más temprana su administración, mejor respuesta. Se utiliza a una dosis de 300 a 900 mg/día o la solución saturada de 2 a 10 gotas, 3 veces por día, por un mes.10,11 Su mecanismo de acción se desconoce, aparentemente inhibe la quimiotaxis de neutrófilos y provoca una fuga de heparina de los mastocitos, sustancia que suprime las reacciones de hipersensibilidad retardada.10 No debe ser usado en el embarazo por el riesgo de bocio e hipotiroidismo en el feto. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 39 Puede producir reacciones adversas como iododerma, hipersecreción salival y lacrimal, trastornos gastrointestinales, ansiedad, depresión o hipotiroidismo.11 En el EN recurrente, extenso, crónico o con sintomatología general importante puede indicarse corticoides sistémicos (0,5 a 1 mg/Kg/día de prednisona). Su uso aún es debatido; debe tenerse el recaudo de descartar infecciones subyacentes y enfermedades malignas.2,11,26 Otra opción terapéutica es la colchicina a una dosis entre 0,6 y 1,2 mg dos veces al día, especialmente en EN asociado a EB.49 Triamcinolona intralesional en el centro de los nódulos, en dosis de 5 mg/ml, acelera la resolución de éstos. Pero no es un tratamiento recomendado.6 Otras drogas usadas menos comúnmente son dapsona 100 mg/día y talidomida 100 a 200 mg/día, con resultados poco conocidos.9 Los antimaláricos (hidroxicloroquina 200-600 mg/día) han sido mencionados como tratamiento para el EN crónico con buena respuesta. La base de su efecto antiinflamatorio es desconocida, pero una interferencia con la presentación de Ag a los macrófagos es el mecanismo propuesto.122 Existe un caso informado con buen resultado al aporte de vitamina B12, en un paciente con EN crónico y déficit de esta vitamina.123 En recientes publicaciones, se señala buena respuesta a los biológicos antiTNF, como etarnecept, infliximab y adalimumab. Podrían ser útiles en casos recalcitrantes que no respondan a terapias convencionales.2,6,26,124 Se ha propuesto como profilaxis para EN recurrentes, la penicilina benzatínica, especialmente en casos asociados a infecciones estreptocócicas a repetición. Aun no está clara la dosis, el tiempo de duración ni la efectividad de la terapia.49 Un aspecto de especial interés y controversia es el tratamiento de los pacientes con EN y prueba de la tuberculina positiva. Algunos autores defienden instaurar tratamiento antituberculoso a todo paciente con EN y Mantoux positiva, independiente de la existencia o no de foco de infección evidente.23 Un trabajo realizado por Kumar y Sandhu entre 1988 y 2001, en la India evaluó de forma D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 40 retrospectiva la utilidad del tratamiento antituberculoso en los pacientes con EN sin causa identificada y Mantoux superior a 15 mm de induración. De los 47 pacientes que recibieron tratamiento antituberculoso, en 45 no aparecieron nuevas lesiones de EN y en los otros 2 las lesiones fueron menos numerosas y menos sintomáticas. Para estos autores, la existencia de una Mantoux fuertemente reactiva indica la existencia de un foco de infección no detectado con las técnicas habituales de diagnóstico y el tratamiento evitaría la progresión de la infección a otros órganos.125 A la hora de interpretar estos resultados, debe tenerse en cuenta que el estudio se realizó en la India, donde hay una incidencia aproximada de 170 casos de TBC/100.000 habitantes, mucho mayor a la de Argentina. Asimismo, todos los pacientes incluídos presentaban lesiones de más de 3 meses de evolución y con recurrencias frecuentes. Los resultados no pueden extrapolarse fácilmente a todas las áreas geográficas, ni a todos los tipos de EN. Por tanto, el verdadero papel del tratamiento antituberculoso en el EN, donde se observa infección tuberculosa mediante prueba de Mantoux, está aún por establecerse.92 D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 41 CONCLUSIONES 1- El EN es la paniculitis aguda más frecuente. 2- Presenta mayor incidencia en mujeres, entre la segunda y cuarta décadas de la vida. 3- Muestra rasgos clínicos e histológicos bien definidos. 4- El diagnóstico es fundamentalmente clínico corroborado de ser menester con la anatomía patológica. 5- El EN primario o idiopático es el más frecuente. 6- El EN secundario se asocia con un gran espectro de enfermedades y probablemente no hayan sido detectadas aún todas las patologías subyacentes (catalogando esos casos en la actualidad como primarios). 7- En varias de las enfermedades a las que se asocia, como TBC, sarcoidosis y micosis sistémicas, la presencia de EN indica buen pronóstico de la patología de base. Ya que revela una respuesta inmune celular adecuada. 8- Si bien generalmente se trata de una entidad benigna y autolimitada, se debe intentar descartar que no esté vinculada con alguna enfermedad sistémica. 9- Las recomendaciones para esta búsqueda se basan en evidencia grado C (consenso, opinión de expertos o serie de casos). Se basa en una detallada historia clínica, examen físico y estudios complementarios básicos, investigando las enfermedades que más se asocian a EN en cada medio. 10- Es recomendable seguir protocolos específicos para cada región. Para esto se precisa que cada centro determine sus etiologías más frecuentes, con estudios prospectivos que incluyan gran cantidad de pacientes. Esto acortaría el tiempo y la morbilidad necesarios para el diagnóstico y permitiría alcanzar el objetivo de costo-efectividad ideal. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 42 11- Por el momento se cuenta con series limitadas de casos en Latinoamérica que sugieren que las infecciones por estreptococo, TBC o drogas, son las primeras entidades que se deben descartar. 12- Si el EN persiste más allá de 6 semanas y aún no se determinó el factor desencadenante, es oportuno pensar en enfermedades crónicas o cáncer oculto, por lo que está justificada en esta instancia una investigación exhaustiva. El seguimiento clínico de estos pacientes debe continuar en el tiempo, ya que el EN puede preceder a estas entidades en meses a años. 13- Por ser Argentina un país endémico, se debe tener presente a la reacción tipo II de la lepra al evaluar un paciente con EN. 14- La terapéutica se basa en el control de la enfermedad de base o suspensión de la droga asociada y en el tratamiento sintomático. 15- Finalmente, de acuerdo a lo revisado, es fundamental la realización de más estudios de investigación para mejorar el abordaje y la terapéutica de estos pacientes. D Ferrini “Eritema nudoso y su asociación con enfermedades sistémicas” 43 BIBLIOGRAFÍA 1 Camilleri M J y Su D W P. Paniculitis. En: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, editores. Dermatología en Medicina General. 6ª Edición. Buenos Aires: Médica Panamericana, 2005:1175-1205. 2 Saponaro A, Casas J, Rossi G. Paniculitis. Sociedad Argentina de Dermatología. 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