Notice: Undefined index

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Anemia ferropénica
121.402
Raquel de Paza, Miguel Canalesa y Fernando Hernándeza,b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
b
El hierro se considera un nutriente esencial requerido por
todas las células del organismo1. Según la Organización
Mundial de la Salud2, la deficiencia de hierro es uno de los
trastornos nutricionales de mayor magnitud en el mundo y
la causa más común de anemia. La anemia ferropénica se
observa en todos los países y en todos los estratos sociales.
Se ha calculado que afecta a uno de cada 3 habitantes.
Afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero su prevalencia es mayor en lactantes y adolescentes, mujeres en
edad fértil, embarazadas y ancianos3,4. En la tabla 1 se describen los principales grupos de riesgo. Es ampliamente conocido que el síndrome anémico secundario a deficiencia
férrica es multifactorial y en él interviene el estado fisiológico
y genético individual, así como el aporte de este mineral en
la dieta. Igualmente conocido es el papel que desempeña el
hierro en determinadas funciones metabólicas esenciales
del organismo: forma parte de la hemoglobina (transporta
oxígeno a todos los tejidos) y de la mioglobina (almacena
oxígeno en el músculo) e interviene en funciones enzimáticas (reacciones de óxido-reducción) formando parte de citocromos, catalasas y peroxidasas5.
Biodisponibilidad y metabolismo férrico
El hierro absorbido es transportado en el organismo por la
transferrina hasta los lugares de depósito, donde se almacena en forma de ferritina y hemosiderina. En forma de ferritina se localiza en su mayoría en la pared intestinal y en el
hígado; este hierro de depósito se encuentra principalmente
en su forma férrica (Fe3+). Si los depósitos férricos de la
pared intestinal o del hígado se agotan, la médula ósea estimulará la síntesis de los transportadores de hierro localizados en el intestino. Su eliminación se produce preferentemente por las heces y solamente una pequeña cantidad se
elimina por orina. La homeostasis del hierro, al contrario de
lo que sucede con la mayoría de los minerales, está regulada por su absorción, no por la excreción; de ahí la importancia de una ingesta dietética adecuada que incluya este
mineral para mantener un buen estado nutricional. En la tabla 2 se hace una breve descripción de la biodisponibilidad
férrica. La vitamina C incrementa la absorción del hierro alimentario al intervenir en la reducción del hierro en su forma
férrica (Fe3+) a su forma ferrosa (Fe2+); forma complejos disociables de fácil absorción, mantiene el hierro de los alimentos en su forma ferrosa y provoca en gran medida la reducción del hierro férrico que poseen. Se estima que
aproximadamente 100 ml de zumo de naranja triplican la
absorción de hierro. Los ácidos cítricos y tartáricos, presentes estos últimos en uvas y fruta madura, atraviesan la pa-
Correspondencia: Dra. R. de Paz.
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: depazraquel@terra.es
Recibido el 11-7-2005; aceptado para su publicación el 30-11-2005.
100
Med Clin (Barc). 2006;127(3):100-3
red intestinal y forman complejos con el hierro. El ácido málico y, sobre todo, las proteínas de la carne y el pescado, en
concreto los aminoácidos lisina, cisteína, histidina y metionina, participan en las propiedades reductoras, aparte de formar complejos disociables con el hierro. Éste posee además
sus propios transportadores de membrana, por lo que, si
aumenta el contenido de hierro en la dieta, aumenta su absorción al estimular dichos transportadores6.
El contenido de hierro en el organismo no sólo debe cubrir
las necesidades debidas a las pérdidas fisiológicas, sino que
además debe haber reservas suficientes para las situaciones en que se necesita una mayor cantidad, como el embarazo o durante un crecimiento acelerado, así como ante la
existencia de pérdidas patológicas, por lo que debe mantenerse siempre un remanente de hierro de depósito. Las pérdidas fisiológicas generalmente están restringidas a pequeñas cantidades del hierro contenido en la orina, bilis y el
sudor. Además, hay que tener en cuenta la cantidad de hierro contenido en las células que se descaman diariamente
del tracto gastrointestinal, urinario y la piel, así como mínimas pérdidas gastrointestinales en el varón y periódicas
pérdidas en la mujer con la menstruación y el embarazo. En
condiciones normales, el contenido de hierro en el organismo es de aproximadamente 2 g en la mujer y de 6 g en el
varón; el 80% se encuentra en forma de hemoglobina. Por
otro lado, la mujer dispone de menos hierro de depósito que
el varón, por lo que el balance férrico es mucho más vulneTABLA 1
Grupos de riesgo de desarrollo de anemia ferropénica
Lactantes y niños
Prematuros y nacidos con bajo peso
Entre los 6 meses y los 2 años
Lactantes alimentados por madres estrictamente vegetarianas
sin suplementación
Adolescencia
Mujeres en edad fértil
Embarazadas
Anorexia nerviosa
Malabsorción intestinal
Resección gástrica o intestinal
Dietas vegetarianas estrictas
Dietas macrobióticas en el momento del destete
Ancianos
Otras dietas
TABLA 2
Biodisponibilidad del hierro
Hierro hemínico
Fácil absorción
Alta biodisponibilidad (10-30%)
Absorción no influida por la dieta
De origen animal
Hierro no hemínico
En su forma férrica (Fe3+) debe ser reducido a su forma
ferrosa (Fe2+) para su absorción
Baja biodisponibilidad (1-5%)
De origen vegetal y animal
Absorción influida por otros componentes de la dieta
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DE PAZ R ET AL. ANEMIA FERROPÉNICA
rable a las pérdidas excesivas o al aumento de las demandas. El balance negativo continuado de hierro, y en consecuencia la aparición de síndrome anémico, puede producirse por un bajo aporte dietético o por pérdidas crónicas
sanguíneas. Las pérdidas diarias de hierro se estiman en
aproximadamente 1 mg/día en el varón y 1,5 mg/día en la
mujer con menstruación de cantidad y duración normales.
Durante el embarazo la pérdida total media de hierro es de
aproximadamente 500 mg o casi 2 mg/día durante los 280
días de gestación. Por lo tanto, si no se instaura una suplementación en las mujeres durante el período gestacional,
prácticamente todas llegarían a tener deficiencia férrica, por
lo que, para mantener un balance normal de hierro, debe
absorberse 1 mg de hierro de la dieta cada día. Como sólo
se absorbe entre un 10 y un 15% del hierro ingerido, las
necesidades diarias de hierro en varones adultos son de
aproximadamente 5-10 mg, y en las mujeres, de 7-20 mg.
La ingesta férrica a través de la alimentación puede ser muy
variable en función del origen vegetal o animal de los alimentos y de la cantidad consumida. Hay que tener en
cuenta que la fibra alimentaria interfiere disminuyendo de
manera importante la absorción de hierro, así como con la
presencia de taninos (café, té y chocolate), polifenoles polimerizados, fosfatos y calcio, ácido fítico, oxalatos y proteínas
de huevo y soja. Por lo tanto, para conocer cuánto hierro se
absorbe con la dieta, no basta con saber la cantidad que
contiene cada alimento, sino si el contenido es en forma férrica o ferrosa, si parte de los alimentos de esa dieta interfieren o favorecen su absorción, así como la cantidad de vitamina C que se ingiere con ella. Los fármacos que aportan
hierro ofrecen a menudo cantidades excesivas de este mineral que se eliminan a través de las deposiciones.
Etiopatogenia de la anemia ferropénica
La ferropenia es un proceso secundario que se observa tanto en países subdesarrollados como en los más avanzados.
La infección por helmintos es la principal causa de hemorragia crónica gastrointestinal en todo el mundo. En los países occidentales las causas de anemia ferropénica son bien
distintas y ésta suele deberse a una absorción inadecuada
como consecuencia de un aporte dietético insuficiente, o
bien a una excreción aumentada de hierro orgánico a través
de una amplia serie de potenciales conductos de pérdida.
Estos mecanismos son el reflejo de un aumento de las demandas, como ocurre en la infancia y en la adolescencia, o
de múltiples causas de pérdidas sanguíneas por la presencia de trastornos digestivos crónicos en el varón, embarazo
y metrorragias en la mujer o en estados críticos7. Otra posible causa es la presencia de la mutación del exón 7 del gen
de la transferrina G277S, que origina una alteración del metabolismo férrico que desencadena deficiencia férrica8. Los
trastornos de absorción suelen estar en relación con síndromes malabsortivos generalizados como el esprue o la enfermedad celíaca, o tras gastrectomías totales o parciales9.
Otras causas menos frecuentes suelen ser hemorragias genitourinarias crónicas, donde se incluyen la hemoglobinuria
crónica o la hemosiderinuria resultante de enfermedades
como la hemoglobinuria paroxística nocturna o hemólisis
crónica intravascular. En la tabla 3 se resumen las principales causas de síndrome anémico de origen ferropénico.
Diagnóstico de la anemia ferropénica
La deficiencia de hierro puede presentar diversos grados de
gravedad en el momento del diagnóstico, desde la depleción de las reservas férricas únicamente hasta el síndrome
TABLA 3
Causas de anemia por déficit de hierro
Extracciones frecuentes de sangre para pruebas de laboratorio
(recién nacidos)
Donación de sangre
Ingesta de hierro disminuida
Dieta insuficiente en hierro biodisponible
Disminución de la absorción o transporte de hierro
Síndromes malabsortivos
Resección gástrica
Alteraciones en el transporte de hierro
Aumento de las necesidades de hierro
Embarazo
Infancia
Hemólisis intravascular
Pérdida hemática gastrointestinal: úlcera péptica, varices, procesos
malignos, helmintiasis, etc.
Pérdidas genitourinarias: pérdida menstrual, fibromas uterinos,
neoplasias malignas
Otras: hemoptisis recurrente, atrapamiento de sangre en el equipo
de diálisis
anémico por deficiencia de dicho mineral. Varios indicadores biológicos marcan la situación del paciente en cada estadio. Entre los métodos directos de diagnóstico destaca el
examen de la médula ósea, que, aunque constituye la prueba definitiva, únicamente estaría indicado ante la coexistencia de deficiencia férrica y otros trastornos como pueden ser
cualquier proceso inflamatorio o tumoral. El estudio morfológico de sangre periférica, así como los valores de hematocrito y hemoglobina, el número de hematíes y otros datos
como el volumen corpuscular medio y la amplitud de la curva de distribución eritrocitaria, son parámetros indirectos
útiles que sirven para diferenciar la anemia por déficit de
hierro de la anemia secundaria a trastornos crónicos o determinadas hemoglobinopatías. Por otro lado, algunos indicadores del metabolismo férrico, como la ferritina, el índice
de saturación, la capacidad de saturación de la transferrina
y las concentraciones basales de hierro, permiten igualmente establecer el diagnóstico diferencial entre ferropenia y
otros tipos de anemias microcíticas e hipocromas. La concentración del receptor soluble de la transferrina es otro indicador indirecto de los valores del hierro disponible en el
organismo y es igualmente útil en el diagnóstico diferencial
de otros trastornos. El descenso de sus concentraciones es
indicativo de hipoplasia eritroide, que se observa fundamentalmente en las situaciones de aplasia medular e insuficiencia renal crónica, mientras que sus valores se incrementan
en situaciones de depleción férrica e hiperplasia eritroide,
generalmente secundaria a hemólisis crónica. En la figura 1
se detallan las orientaciones diagnósticas según la edad y el
sexo en los distintos estados de ferropenia.
Prevención de la anemia ferropénica
La anemia ferropénica está directamente relacionada con
trastornos del desarrollo, alteraciones en la conducta, disminución de la capacidad y rendimiento físico, laboral y deportivo, y en la gestante se triplica el riesgo de parto prematuro y feto con bajo peso al nacer. Aun cuando el hierro está
ampliamente presente en una gran cantidad de alimentos
(tabla 4), sobre todo en las carnes, la administración suplementaria de este mineral, aunque muy discutida, ha significado una importante ayuda para reducir la incidencia de
falta de hierro. Una dieta equilibrada, que incluya una alimentación variada, cubre las necesidades de hierro siempre
y cuando se asegure el consumo de alimentos de origen
animal (carnes rojas y pescados en general)10. Se recomienda asimismo el consumo de alimentos de origen vegetal por
Med Clin (Barc). 2006;127(3):100-3
101
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DE PAZ R ET AL. ANEMIA FERROPÉNICA
Ferropenia
Varón < 45 años
Mujer en edad fértil
Varón > 45 años
o mujer posmenopáusica
Hemorragia digestiva
Hemorragia ginecológica
Sangre oculta en heces (3)
Enema opaco,
colonoscopia, gastroscopia
Estudio digestivo
Sangre oculta en heces (3)
Enema opaco,
colonoscopia, gastroscopia
Estudio ginecológico
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico.
ser ricos en este mineral (judías, soja, trigo, lechuga, maíz,
legumbres en general, espinacas). Las dietas vegetarianas
estrictas carecen de hierro, pero no las lactoovovegetarianas11. En el caso del recién nacido, es fundamental la prevención de la aparición de anemia ferropénica. La lactancia
materna cubre las necesidades de hierro, dado que el que
contiene la leche materna se absorbe mejor que el de las
fórmulas artificiales. Por otro lado, la lactancia materna protege al recién nacido de infecciones, que aumentarían el
riesgo de padecer anemia12. Si se recurre a la lactancia artificial, serán necesarios suplementos de hierro de una o más
fuentes alimentarias (leche, cereales infantiles fortificados) y
se precisará un aporte de 1-2 mg de Fe2+/kg/día. De lo contrario, las reservas de hierro se utilizarían y agotarían al cabo
de 10 a 14 semanas en prematuros, y después de 5 meses
en niños recién nacidos a término13.
Tratamiento
La primera medida antes de iniciar el tratamiento consistirá
en la corrección de la causa etiológica14.
Corrección de la dieta y ferroterapia oral
En la mayoría de los pacientes la ferroterapia oral es el tratamiento de elección. La respuesta suele ser excelente, objetivándose una mejoría subjetiva y clínica en los días sucesiTABLA 4
El hierro de los alimentos
Alimento
Cereales y derivados
Galletas
Harina de maíz
Pan integral
Carnes
Carne magra
Perdiz y codorniz
Caballo
Hamburguesas
Pescados y mariscos
Almejas
Mejillones
Ostras
Sardinas
Verduras
Acelgas
Espinacas
Puré de patatas
102
Med Clin (Barc). 2006;127(3):100-3
Hierro (mg/100 g)
2
2
2,5
2,1
7,7
7
2,5
24
4,5
6,5
3,2
3
4
2,4
vos. A los 3-5 días del inicio del tratamiento se puede observar analíticamente una crisis reticulocitaria, que alcanza sus
valores máximos al cabo de 8-10 días. Las dosis recomendadas son de 3 mg/kg/día en niños y de 100-200 mg/día de
sal ferrosa en el adulto. La duración suele ser entre 3 y 5
meses en función de la gravedad de la deficiencia, la tolerancia y la respuesta clínica. Se administrará en varias tomas, separado de las principales comidas entre 15 y 30
min, y se asociará vitamina C. Se debe evitar la administración concomitante de antiácidos, antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones.
Los preparados con mayor eficacia clínica son los que contienen sales ferrosas, especialmente sulfato ferroso, pero
también los de mayor intolerancia digestiva. Les siguen los
preparados que contienen hierro trivalente y, por último, los
compuestos de ferritina. Los efectos adversos se presentan
sobre todo con las sales ferrosas, y entre ellos pueden observarse molestias digestivas, diarrea y pigmentación dentaria transitoria. La tolerancia a las sales ferrosas es dependiente de la dosis, y se toleran mejor si se administran de
forma progresiva. Si no se toleran bien, pueden darse mezcladas con las comidas, aunque la absorción es mucho menor. Las sales férricas se toleran mejor y son los preparados
con menores efectos adversos, aunque también son los de
menor eficacia, al igual que los compuestos de ferritina. La
respuesta global al tratamiento puede determinarse por la
mejoría de los indicadores biológicos hemoglobina, hematocrito y proporción de reticulocitos, así como por la mejora
de los síntomas clínicos a partir de la segunda semana. Un
incremento de la cifra de hemoglobina de al menos 2 g/dl al
cabo de 3 semanas de iniciado el tratamiento se considera
un criterio de adecuada respuesta terapéutica. Una vez corregida la anemia, el tratamiento con hierro debe continuarse empíricamente durante 4-6 semanas más, hasta la reposición completa de los depósitos. Una vez finalizado el
tratamiento, es igualmente conveniente realizar un estudio
de los parámetros hematológicos para confirmar su normalización, así como que la reserva férrica es adecuada15.
Ferroterapia parenteral
El empleo de hierro parenteral está restringido a las situaciones en que se considere imprescindible, como son los
estados de malabsorción intestinal, incumplimiento reiterado del tratamiento, intolerancia gastrointestinal a todos los
preparados orales y nutrición parenteral, ya que no induce
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DE PAZ R ET AL. ANEMIA FERROPÉNICA
una respuesta más rápida y sus efectos adversos son importantes. Sin embargo, en la actualidad disponemos del
complejo hierro-sacarosa, cuya magnífica tolerancia permite
un mayor uso. La dosis total a administrar se calcula según
la deficiencia estimada con la fórmula siguiente: 2,5 mg/kg
de peso por cada gramo de hemoglobina a incrementar,
más 10 mg para rellenar los depósitos. La dosis se fracciona
procurando no superar en cada administración los 200 mg
por vía intravenosa en 30 min. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia son dolor en el punto de inyección
cuando la administración se realiza por vía intramuscular,
diarrea, cefalea, fiebre, urticaria, dolor abdominal, malestar
general, artralgias y reacción anafiláctica ocasionalmente
grave.
Transfusión de concentrado de hematíes
La transfusión muy rara vez está indicada, sólo cuando hay
anemia grave con estrecho margen para la descompensación cardiovascular (valores de hemoglobina < 5 g/dl), dependiendo de la situación clínica del paciente. El ritmo de la
transfusión debe ser lento (aproximadamente 3 h) y no es
necesario buscar la corrección total de los valores de hemoglobina, sino mejorar los síntomas del paciente.
Deficiencia combinada de hierro y otras vitaminas
Es posible encontrar anemia vinculada a déficit vitamínico,
a pesar de una ingesta adecuada de hierro y ácido ascórbico16. Estudios realizados en animales de experimentación
han demostrado el papel que la vitamina A cumple en la
hematopoyesis17. Estudios clínicos y comunitarios han documentado la asociación entre la deficiencia de vitamina A
y la anemia por deficiencia de hierro. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual esta vitamina modifica el
metabolismo férrico. Se sabe únicamente que la deficiencia
de vitamina A no disminuye la absorción de hierro, aunque
sí deteriora el mecanismo de movilización de los depósitos.
Además, la síntesis de hemoglobina se reduce, probablemente por la inhibición de la hematopoyesis.
La vitamina B2 o riboflavina es una vitamina hidrosoluble,
esencial para el crecimiento e importante en la reproducción celular, así como en la eritropoyesis. Su deficiencia se
relaciona siempre con la deficiencia de hierro, ya que la riboflavina aumenta su absorción, además de mejorar la utilización de las vitaminas A y B1.
Igualmente, el cobre ayuda en la conversión de hierro de su
forma Fe3+ a Fe2+, además de ayudar en el transporte de
éste hacia y desde los tejidos. Por lo tanto, su deficiencia
puede producir anemia y sobrecarga de hierro en los tejidos. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que situa-
ciones agudas de sepsis o traumatismo elevan las concentraciones plasmáticas de cobre en fases iniciales y que posteriormente estos pacientes pueden precisar soporte enteral
suplementado con 2-3 mg/día de cobre para evitar complicaciones asociadas18.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Brittenham GM. Disorders of iron metabolism: iron deficiency and overload. En: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein
LE, et al, editors. Hematology. Basic principles and practice. 4th ed. New
York: Churchill Livingstone; 2005. p. 481-97.
2. World Health Organization. Consultation on iron deficiency: indicators
and strategies for iron deficiency control programmes. Ginebra: WHO;
1999.
3. García-Arias MT, Villarino Rodríguez A, García-Linares MC, Rocandio
AM, García-Fernández MC. Iron, folate and vitamins B12 & C dietary intake of an elderly institutionalized population in Leon, Spain. Nutr Hosp.
2003;18:222-5.
4. Arbonés, G, Carbajal A, Gonzalvo B, González-Gross M, Joyanes M, Marques-Lopes I, et al. Nutrición y recomendaciones dietéticas para personas mayores. Grupo de trabajo «Salud Pública» de la Sociedad Española
de Nutrición SEN. Nutr Hosp. 2003;18:109-37.
5. Andrews NC. Iron defiency and related disorders. Disorders of iron metabolism and heme synthesis. En: Wintrobe’s clinical hematology. 11th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 979-1009.
6. Vives JL. Anemia ferropénica y otros trastornos hematológicos del metabolismo del hierro. En: Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives JL, editores.
Hematología clínica. 4.ª ed. Madrid: Harcourt; 2001. p. 105-30.
7. Muñoz M, Romero A, Morales M, Campos A, García-Erce JA, Ramírez G.
Metabolismo del hierro, inflamación y anemia en pacientes en estado
crítico. Un estudio transversal. Nutr Hosp. 2005;20:115-20.
8. Navas S, López Parra AM, Sarriá B, Pérez-Granados AM, Arroyo Pardo
E, Vaquero MP. Deficiencia de hierro y anemia ferropénica. ¿Existe correlación con la mutación del gen G277S de la transferrina? Nutr Hosp.
2005;20 Supl 1:97.
9. Hershko C, Hoffbrand A, Keret D, Souroujon M, Maschler I, Monselise Y,
et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia. Haematol. 2005;
990:585-95.
10. Ortiz-Leyba C, Gómez-Tello V, Serón Arbeloa. Requerimientos de macronutrientes y micronutrientes. Nutr Hosp. 2005;20 Supl 2:13-7.
11. Cabetas Hernández I. Malnutrición en anorexia nerviosa: enfoque psicosomático y tratamiento multidisciplinar. Nutr Hosp. 2004;19:225-8.
12. Ekiz C, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. J Hematol. 2005;
5:579-83.
13. De Paz R, Hernández-Navarro F. Manejo, prevención y control del síndrome anémico secundaria a deficiencia férrica. Nutr Hosp. 2005;20:
364-7.
14. WHO/UNICEF/UNU Iron deficiency anaemia assessment, prevention
and control – a guide for programme managers. Ginebra: Organización
Mundial de la Salud; 2001. (WHO/NHD/01.3). 2001.
15. Cook JD. Newer aspects of the diagnosis and treatment of iron defieciency. Iron deficiency and overload. American Society of Hematology
Education Program Book. Hematology. 2003;40-61.
16. Rivero Urgell M, Arauz F, Olivares S, Pí M, Blasi M, Quer J, et al. Complementos vitamínicos y minerales presentes en el mercado español.
Nutr Hosp. 2004;19:314.
17. Kelleher SL, Lönnerdal B. Low vitamin a intake affects milk iron level and
iron transporters in rat mammary gland and liver. J Nutr. 2005;135:27-32.
18. Taylor AB, Stoj CS, Ziegler L, Kosman DJ, Hart PJ. The copper-iron connection in biology: structure of the metallo-oxidase Fet3p. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2005;102:15459-64.
Med Clin (Barc). 2006;127(3):100-3
103