Prof. Dr. René A. Del Castillo Prof. Emérito - Universidad Nacional de Córdoba Prof. Titular de Ginecología - UNLR Fellow of American College of Surgery Unidad terminal ducto-lobulillar R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. ¿Porqué y para que tipificar y/o subtipificar el carcinoma mamario? • Estadio y grado tumoral. • Receptores Hormonales. • IHQ: Her 2 neu, Ki 67, p53, apoptosis, angiogénesis y estromales (tenasina estromal) CD 68, p27. • Terapia adyuvante o neoadyuvante. • Pronóstico y predicción. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Tipificación, Subtipificación y Estratificación • Tipificar: – Separar grupos neoplásicos sobre bases morfológicas sin compromiso clínico. • Subtipificar: – Desagregar de un grupo tipificado, caracteres evolutivos determinados. neoplasias con • Estratificar: – Integrar información morfológica, molecular, clínica, pronóstica y terapéutica para delinear una enfermedad neoplásica con caracteres distintivos. Page DL, Japaze H, Essenfeld. Histopatológía al Servicio de la Patología. Mastología Dinámica; Ed. Díaz de Santos, Madrid 1995;(3):27-36 R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Invasor Mamario Tipo Histológico y Pronóstico a 10 años Pronóstico Excelente* (> 80%) Tubular Cribiforme Mucinoso Tubulo-lobulillar Pronóstico Bueno* (60 – 80 %) Tubular Mixto Complejo: Tipo especial 50 % o más con CDI–NOS CLI subtipo alveolar * Sólo representan entre el 4-30 % Tan Puay Hoon. Pathology of the Breast. Dep of Pathology, Singapore General Hospital 2003 (modificado) R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Invasor Mamario Tipo Histológico y Pronóstico a 10 años Pronóstico Moderado* Pronóstico Desfavorable** (50 – 60%) (< 50%) Papilar Medular CLI Clásico Medular Atípico *Representa entre el 10-12% CDI-NOS (6-9) CLI Sólido–Pleomorfo CLI Mixto (c/CDI) Micropapilar Carcinoma inflamatorio **Representa entre el 60-80% Tan Puay Hoon. Pathology of the Breast. Dep of Pathology, Singapore General Hospital 2003 R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar Clásico Puro N.H.M: 1/3/1= GT I (5) R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Gentileza Dr Japaze Carcinoma Lobulillar Infiltrante • Neoplasia maligna heterogénea altamente subdiagnosticada. – NO Pleomorfo: células no cohesivas, regulares. – Pleomorfo: células cohesivas, no regulares, diferenciación apócrina (si/no). • Fila india – escarapela. • Vacuolización citoplasmática. • CLIS asociado. • Anillo de sello. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Gentileza Dr Japaze R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Clásico Alveolar Sólido Pleomorfo Gentileza Dr Japaze CLI. Focalización Unifocal 39% Multifocal 12% “Tela araña” Difusa 28% R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Combinada 19% Tot T Virchow Arch Dic 2003;443(6):718-724 C.L.I. Factores Pronósticos Desfavorables Asociados • Tamaño Tumoral: más de 40 mm. • Axila Positiva: más de 3 ganglios. • Subtipo Pleomorfo. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Tot T Virchow Arch Dic 2003;443(6):718-724 Carcinoma lobulillar: incidencia Tamaño Tumoral % T1 55 T2 a T4 20 Tis 25 R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Instituto Europeo de Oncología 2005 Carcinoma lobulillar: incidencia 1 pt 6 pt 8 pt Li Ci, Anderson BO. JAMA 20036; 289: 1421-1424. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Cáncer de Mama Edad y riesgo según tipo histológico ductal Li Ci, Anderson BO. JAMA 20036; 289: 1421-1424. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567. Incremento del Cáncer Lobulillar de Mama y prescripción de Hormonoterapia En millones de usuarias (EEUU) Wysowski DK, Gobernale LA. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005; 14: 171-176. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar Asintomático No se identifica No se traduce radiológicamente Sólo, a veces, un hallazgo histológico R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Dificultad ecográfica Carcinoma Lobulillar • EXAMEN CLÍNICO: – Hallazgo vagos y difusos. – Induraciones inespecíficas. – Se esconde… R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • MAMOGRAFÍA: – Baja sensibilidad (60% al 80%). Falsos negativos. – – Distorsiones, asimetrías. – Microcalcificaciones infrecuentes (salvo en polimorfos) asociadas a adenosis esclerosante. – Suelen verse en una sola proyección (cráneo-caudal). Confort BJR 2005 R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • ECOGRAFÍA: – Mejora el diagnóstico. – Clarifica las dudas clínico-mamográficas. – El tamaño tumoral es más fácil de definir en los ductales que en los lobulillares. – Descubre nuevos tumores. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • RESONANCIA MAGNÉTICA: – De gran utilidad en carcinomas multifocales multicéntricos (Sincrónicos y metacrónicos contralaterales). – Diagnóstico que combina imágenes con lo funcional (Gadolinio). – Correlación con anatomía patológica ~90%. – VP(-) alto; VP(+) bajo. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. y Carcinoma Lobulillar • RESONANCIA MAGNÉTICA: Impacto de la RM en el índice RE y MRM R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Mann et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 415-422. Carcinoma Lobulillar • PAAF y Core Biopsy: 1. Clínica (No Palpable) 2. Imagenología 3. Bx Abierta Quirúrgica (BAQ) 2 1 3 R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • PAAF y Core Biopsy: – Alta especificidad. – Falsos negativos: • Dificultad en ubicar la lesión. • Células esparcidas y escasas (caso contrario investigar otra lesión). • Baja atipia y pequeñas células. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • Clínica y características biológicas*: –Añosas. –Tumores más grandes • Por baja proliferación • Dificultades diagnósticas –Axila frecuentemente negativa • Pese al tamaño tumoral * EN COMPARACIÓN CON EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar • Patología y características biológicas*: –Receptores (+) –Her2Neu (-) –p53 (-) –Ki67 bajo –Bajo grado histológico * EN COMPARACIÓN CON EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Carcinoma Lobulillar Expresión de los receptores para estrógenos y progesterona en carcinomas Lobulillares y Ductales R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567. Carcinoma Lobulillar Expresión biológica de los carcinomas lobulillares y ductales R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567. Carcinoma Lobulillar ¿MEJOR PRONÓSTICO? CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS y BIOLÓGICAS R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Manejo quirúrgico (CLI) • CIR. CONSERVADORA vs MASTECTOMÍA: – Por las características clínicas, multicentricidad, compromiso de márgenes ( recidiva según viejas series). Tabla de Recurrencias locales Cir Conserv R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Manejo quirúrgico (CLI) • CIR. CONSERVADORA vs MASTECTOMÍA: – Por las características clínicas, multicentricidad, compromiso de márgenes ( recidiva según viejas series). Tabla de Recurrencias locales R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Manejo quirúrgico (CLI) • GANGLIO CENTINELA - DIFICULTADES: – Multifocalidad – multicentricidad. – Bilateralidad. – Apariencia uniforme del tumor. – Diferencia entre células lobulillares y linfáticas. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Drenaje de la mama y del tumor es coincidente Tuttle TM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9(1): 77-81 Vía Subareolar INDICACIÓN PRECISA CARCINOMAS MÚLTIPLES Lesiones infraclínicas R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Borgstein PJ et al. JACS 1999; 6: 450-54. Klimberg VS et al. Ann Surg 1999; 229: 860-64. Newman L et al. ACS 2004; 199 (5): 804-16. Tuttle TM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9(1): 77-81 Cody HS (3rd). Breast Cancer Res 2001; 3: 104-8 Veronesi U et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 368-73. Cox C, Giuliano R, Reintgen D. Cancer J 2002; 8 (Suppl 1): S15-S21. Kenneth Kern JA. Am. Coll Surg 2001; 601-608.. Dérmicos Linfáticos Plexo subareolar Parenquimatosos 1-2 Gl. Centinela R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Así como los ganglios axilares son la caja de resonancia de la mama… La región subareolar sería el “espejo” de la red linfática mamaria. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. A pesar de todas las dificultades y desafíos… R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Llegó para quedarse!!! R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Quimioterapia (CLI) • PREOPERATORIA: – Ampliamente aceptada • Disminuye tamaño tumoral CLA. posibilita cirugía conservadora. – Respuestas clínicas y patológicas • Predicen sobrevida – Permite valorar respuesta in vivo. – Provee oportunidad de una terapia personalizada (tailoor). R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Quimioterapia (CLI) • Respuesta clínica y patológica (CLI vs CDI) R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Quimioterapia (CLI) • PREOPERATORIA - COMENTARIOS: – Respuesta clínica y patológica CLI (~2%), comparado con CDI (~15%). – ~3 veces más alta R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. CDI. Quimioterapia (CLI) • PREOPERATORIA - COMENTARIOS: – La expresión de los marcadores biológicos explican la pobre respuesta (RH(+), Her2Neu(-), Ki67 bajo, grado histológico bajo.) de los CLI a la quimioterapia primaria. – Carencia de quimiosensibilidad del CLI no resulta en peor pronóstico, sí en los CDI. • (Cristofanilli J Oncol 2005; 23:41-48). R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. • CLI responde menos que CDI a la neoadyuvancia. • En cirugía conservadora retumorectomías que en CDI. • Por las características biológicas CLI responde mejor a la hormonoterapia que CDI. • En la era de la terapia taillor RH(+), Her2Neu(-) y clásico CLI. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. hormonoterapia en Quimioterapia (CLI) • PREOPERATORIA - COMENTARIOS: – La falta de respuesta del CLI residual bordes comprometidos recidiva local mastectomías de rescate; en relación al CDI. • (Tubuina-Hulin y cols. Ann Oncol 2006; 17: 1228-33). R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. tumor R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Pronóstico (CLI) • Sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad a 5 años, 68% al 87% y 73% al 90% respectivamente. • Esta variabilidad se debería a: – Discrepancia en los criterios histológicos. – Relativo número de pacientes. – Diferencias en las terapias utilizadas en las series de estudio – Utilización de Tamoxifeno. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Pronóstico (CLI y CDI) R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Pronóstico (CLI) Intuitivamente los carcinomas lobulillares ¿tendrían mejor pronóstico? NO ES ASÍ !!! • LA SOBREVIDA DEL CLI DIFERENCIA DE LA DEL CDI. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. NO SE Comportamiento metastásico (CLI y CDI) • Es un cáncer raro!!! • Metástasis en órganos no comunes. • Hipótesis: – Forma y tamaño de las células. – Microambiente peritoneal y ovárico favorecería las células lobulillares. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Comportamiento metastásico (CLI y CDI) • Hipótesis: – Diferencias moleculares o biológicas: • Pérdida de la E-Caderina Dehiscencia del tumor fácil migración de las células en los vasos. – Arpino y cols. 2004. – Gupta y col. 2003. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. CONCLUYEN: – CLI 2º cáncer mamario más frecuente. – Concuerdan con muchas otras series, sin embargo muestra pequeñas diferencias cuantitativas entre CLI y CDI. 1. 2. 3. 4. 5. 6. CLI más añosas. CLI mayor tamaño tumoral. Compromiso axilar comparable (CLI vs CDI). CLI RH (+). CLI menor invasión vascular. Grado tumoral 3 11,7% vs 41,7% (CLI vs CDI). 7. CLI mayor dificultad para la estadificación del grado tumoral. PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. CONCLUYEN: – CLI 2º cáncer mamario más frecuente. – Concuerdan con muchas otras series, sin embargo muestra pequeñas diferencias cuantitativas entre CLI y CDI. 8. CLI cirugía conservadora menos frecuente – mastectomías (bordes comprometidos). 9. CLI no hubo recurrencia local respecto CDI. 10.CLI cáncer contralateral (otra serie 20,9% vs esta serie 8,1%). 11.CLI no hubo diferencia de Ax (+) con otros estudios. 12.CLI recidivas regionales que en CDI. PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. CONCLUYEN: – CLI 2º cáncer mamario más frecuente. – Concuerdan con muchas otras series, sin embargo muestra pequeñas diferencias cuantitativas entre CLI y CDI. 13.CLI mejor pronóstico que CDI durante los primeros años, aunque a los 6 años se invierte la relación. 14.CLI propagación metastásica objetivable (raro tracto G-I, meninges, tracto genital). Alta frecuencia de metástasis ósea y baja en pulmón. Se debería a la pérdida de adhesión molecular de la ECaderina como resultado CHD1 gen del cromosoma 16q22. PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • El CLI es un carcinoma peculiar. • Existe evidencia del aumento de incidencia del CLI con el uso de TH. • Dificultades clínica e imagenológicas para su diagnóstico. • La RM mejora la estadificación preoperatoria y puede mastectomías y margen para la rescisión local. • Las biopsias percutáneas tienen un porcentaje de falsos negativos. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • La biopsia a cielo abierto debe ser amplia con marcación de márgenes rigurosa. • Biológicamente el CLI se caracteriza por: baja proliferación, Her2Neu (-), p53 (-), E (+) y Pg (+), bajo grado histológico, baja probabilidad de invasión linfática. • Pese al buen perfil biológico no se refleja en sobrevida global (CLI vs CDI). R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • El CLI se asocia a márgenes frecuentemente (+), por ello se sugiere la rescisión y/o mastectomía. • La frecuencia de respuesta patológica a la QTX primaria es marcadamente menor que en CDI. • El subtipo lobulillar pleomórfico tiene un comportamiento más agresivo y biología distinta al CLI clásico. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • La hormonoterapia es una indicación para el CLI por su perfil biológico (receptores positivos). • Posee un estadio clínico mayor que el CDI. • La sobrevida es mayor a corto y mediano plazo que para el CDI, pero menor a largo plazo (>10 años). R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • La sobrevida luego de la aparición de metástasis es mayor en CLI; y el control local es importante aún con metástasis a distancia. • Las metástasis ocurren en sitios poco habituales (gastrointestinales, pelvianos, meníngeos, …). • Es frecuente metástasis óseas y en menor escala las pulmonares. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. Finalmente … • En el Tratamiento conservador la escisión tumoral es a menudo incompleta, pero no lo contraindica. • Considerar la Rtx postoperatoria luego de MRM en CLI (factor de riesgo independiente para RL). • La radioterapia parcial terapéutica en desarrollo. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. es una • En el mundo de la Oncología Quirúrgica la BIOLOGÍA es el REY. • La SELECCIÓN la REINA … • Y las MANIOBRAS técnicas quirúrgicas los PRÍNCIPES. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L. R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.