Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 1. INTRODUCCION -células del sistema inmunitario: leucocitos (glóbulos blancos) -leucocitos proceden de células primordiales pluripotenciales -interacciones de células blancas mediadas por: o Contacto físico o Factores solubles -conjunto de leucocitos: tejidos y organos -conjunto de tejidos y organos: sistema linfoide. -tipos de tejidos y organos linfoides: o Priamarios o centrales o Secundarios o periféricos -L.linfoide -L.mieloide 2. FAGOCITOS PROFESIONALES: -L.mieloide -Fagocitosis: ingerir y digerir MACROFAGOS -vida media: semanas-años -mononucleares -tisulares -precursores: monocitos de la sangre macrófagos maduros -Mf pulmón: macrófagos alveolares - Mf hígado: células de Kupffer - Mf sistema nervioso: células de microglía - Mf huesos: osteoclastos -proceso: o Fagocitan y digieren o Median la inflamación GRANULOCITOS NEUTRÓFILOS -Vida media: días -Núcleo multilobulado -citoplasma con gránulos - viven en la sangre -responden a agentes quimiotácticos - diapédesis -tipos de granulocitos o Neutrófilos: fagocitar, destruir, granular, exocitosis. o Eosinófilos: granular (mucho), fagocitar (poco) o Basófilo 1 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 2. ENCARGADOS DE LA INFLAMACIÓN: Mastocitos: inflamocitos tisulares profesionales 1º.Activacion por patógeno 2ºLiberación mediadores de la inflamación 3ºZona inundada por plasma y leucocitos 4ºPatógeno muerto -Restos en ganglio linfático -Ganglio inflamado -Linfocitos inspeccionan Basófilos -granular -diapédesis -responden a agentes quimiotácticos Plaquetas -inflamación -reparación 3. FAGOCITOS E INFLAMOCITOS TIENEN RECEPTORES INNATOS DE PATÓGENOS -receptores de moléculas de la superficie de patógenos. -Receptores de proteínas del complemento. 4. LINFOCITOS NK - actividad citotóxica. - NO expresan TCR - no maduran en el timo -capaces de detectar la ausencia de MHC - receptor activador reconoce azúcares en las células -receptor inhibidor sondea la membrana -hay MHC. No hay lisis -no hay MHC, hay lisis -reconocen célula infectada gracias a sus receptores FcR 5. CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO PROFESIONALES: CELULAS DENDRÍTICAS, FAGOCITOS MONONUCLEARES Y LB. -células con núcleoMHC ITc -células presentadoras de Ag profesionales (APC)MHC IITh -tipos de APC Captan Ag del medio por: o Células dendríticas -endocitosis o Fagocitos mononucleares: monocitos y macrófagos -fagocitosis innata o LB -LB con receptor BCR reconocido por Ag. Internalizan Ag. Degradan Ag. Procesan Ag. Lo reconoce LTh en su MHC II -localización APC profesionales: tejidos de captación y presentación 2 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. - células dendríticas piel: células de Langerhans. Engullen patógenos y los llevan ganglios para presentarlos a LT 6. RESPONSABLES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA: LB Y LT. -Linfocitos: L.linfoide. Tejidos linfoides primarios. Respuesta específica. -tipos de Linfocitos: LB y LT (receptores específicos en membrana: BCR y TCR) o LB vida fetal: hígado adultos médula ósea. células plasmáticas: Células B que producen Ig producen Ac/Ig, (moléculas del BCR) 5 isotipos de Ig: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. células B expresan 2 isotipos: IgM, IgD. No o LT precursor: origen: médula ósea. Maduración: timo. TCR estructura similar a Ig necesitan modificaciones del Ag 1. degradación de proteínas 2. Péptidos unidos a MHC o HLA tipos de LT 1. Tc citolítico. CD8. MHC I. lisar células con péptidos extraños en su membrana 2. Th cooperadores/helper. CD4. MHC II. Ayudar a L Tc, células B, y fagocitos 3. Linfocito Tϒδ. TCR distinto. Lisis de células infectada por virus o microbacterias. -Tipos de órganos (vista anatómica): con capsula bien definida acumulaciones difusas de tejido linfoide: -tipos de tejidos y órganos (función): primarios o centrales: medula ósea y timo. generan leucocitos, LT (timo) y LB(hígado fetal, médula ósea fetal y adulta) secundarios o periféricos: bazo, ganglios linfáticos, MALT. -Inmunocompetencia: o linfocitos maduros forman genes para el receptor del Ag reordenando los segmentos génicos V D J C o expresión de moléculas de superficie. de LB: (Igα e Ig β). de LT (CD3, CD4, CD8). -linfocitos maduros órganos linfoides primarios órganos y tejidos linfoides secundarios (por sangre o linfa) 3 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 7. LA MÉDULA ÓSEA CONTIENE LOS PRECURSORES DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO. -medula ósea: células hematopoyéticas interior huesos -Formarán todas las células del S.I con L.mieloide y L.linfoide -edad fetal: medula e hígado -Después de nacer: médula solo. 8. TIMO: ORGANO DE GENERACIÓN DE LT -R. cortical: llegan de la médula ósea. Se dividen y diferencian. -R. medular: maduros. - linfocitos: sufren selección positiva y negativa -se eliminan LT autorreactivos -se promueve la maduración de LT capaces de desarrollar respuesta adecuada. -maduros: migran a órganos secundarios, reconocerán Ag de específicamente. 9.LUGARES DE INTERACCIÓN ENTRE LINFOCITOS Y ANTÍGENOS: TEJIDOS LINFOIDES PERIFÉRICOS (ganglios, bazo, MALT) 10. LOS LEUCOCITOS INTEGRAN EN SU CITOPLASMA SEÑALES NEGATIVAS Y POSITIVAS PARA ELABORAR SUS RESPUESTAS 4 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 0. INTRODUCCIÓN. El Sistema inmunitario de los vertebrados superiores está formado por muchas células: los leucocitos/células blancas. Hay muchos tipos de leucocitos (son un grupo heterogéneo), y todos ellos proceden de células primordiales pluripotenciales. Todo este grupo de células tiene funciones diferentes, e interaccionan entre sí. Las interacciones pueden estar mediadas por: contacto físico factores solubles que hacen su función en células diana con receptores específicos. Algunas células blancas se organizan para formar tejidos y órganos, que a su vez forman en conjunto el sistema linfoide. Los tejidos y órganos linfoides se dividen en: Primarios o centrales: lugar donde se da la leucopoyesis Secundarios o periféricos: lugar donde interaccionan las células. Función: que haya un ambiente favorable para que las interacciones desencadenen respuesta eficaz Las células primordiales pluripotenciales viven en la médula ósea y para diferenciarse siguen dos líneas/linajes: L. mieloide L.linfoide 5 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. Progenitor pluripotencial Progenitor Progenitor mieloide linfoide Fagocitos Granulocitos o fagocitos polimorfonucleares Celulas presentadoras de Ag Linfocito B Neutrófilos Eosinófilos Basófilos 90% 2%-5% >0,2% Macrófagos o (Fagocitos mononucleares) Monocitos (fagocitos mononucleares) Células detríticas (LB También es una célula presentadora de Ag) Fagocitos profesionales Progenitor pluripotencial Progenitor mieloide Linfocito B Células plasmáticas Progenitor linfoide Linfocito Th (cooperador) Linfocito Th1 Linfocito Th2 Linfocito C (citolítico) Linfocito NK o citolítico natural Linfocito C activado Linfocito NK activado Célula dentrítica linfoide 6 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 1. FAGOCITOS PROFESIONALES: MACROFAGOS Y GRANULOCITOS NEUTRÓFILOS En el Sistema Inmunitario hay un grupo de células con actividad fagocítica: macrófagos (Mg) o fagocitos mononucleares y granulocitos neutrófilos MACRÓFAGOS -Los fagocitos para deshacerse de un patógeno: fagocitan: lo ingieren y lo digieren. -TODOS los fagocitos son de la L.mieloide. -Vida media: semanas-años. -núcleo: uno solo (mononucleares) -viven en tejidos (tisulares) -Sus precursores son los monocitos de la sangre. Éstos viajan hacia los tejidos, donde se diferencian en macrófagos maduros. Su forma, función y nombre dependen del tejido donde se encuentren: macrófagos del pulmón: macrófagos alveolares macrófagos del hígado: células de Kupffer macrófagos del sistema nervioso: células de microglía macrófagos de huesos: osteoclastos No solo están en un tejido, sino que van pululando por todos hasta encontrar patógenos. Cuando los encuentran hacen 2 cosas: 1) Fagocitan y digieren 2) Median la inflamación: Avisan a otras células mediante factores solubles para que les echen una mano con la infección y para reparar los daños que haya ocasionado el patógeno. GRANULOCITOS NEUTRÓFILOS/FAGOCITOS POLIMORFONUCLEARES/POLIMORFOS -Vida media: días -núcleo: multilobulado -citoplasma: con gránulos abundantes -viven en la sangre. Solo salen si alguien les avisa (como un Macrófago o el complemento). -----Responden a agentes quimiotácticos. -capaces de adherirse a las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, luego se deslizan entres éstas células y salen de los vasos hacia el tejido infectado en un proceso llamado: diapédesis Tipos de granulocitos según su reacción frente a colorantes ácidos: Neutrófilos: (solo estos son fagocitos profesionales) responden a una gran variedad de agentes quimiotácticos. Capaces de fagocitar y destruir directamente diferentes tipos de patógenos; (bacterias, virus, hongos…) y liberar su contenido granular al exterior celular causando inflamación. Pero cuando el patógeno es tan grande que no cabe dentro, vierte su contenido citolítico de sus vesículas al exterior por exocitosis. 7 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. Eosinófilos: (profesional de la exocitosis) aunque viven en sangre, principalmente tisulares. Su concentración en sangre aumenta según circunstancias (procesos alérgicos, parásitos…) capaces de: liberan contenido granular a parásitos grandes que no pueden fagocitarse. Aunque tienen un poco capacidad fagocítica. Basófilos 2. MASTOCITOS: INFLAMOCITOS TISULARES PROFESIONALES Hay células que se encargan sobretodo de organizar inflamaciones de emergencia (tardan segundos): Mastocitos (en tejidos). Al estar cerca de los vasos sanguíneos pueden regular la permeabilidad vascular. Su actuación: 1º se activan por patógenos, 2º liberan mediadores de la inflamación (ej. Histamina) 3º la zona se inunda con plasma sanguíneo y leucocitos procedentes de los vasos locales. Resultado: patógeno avasallado. Sus restos acaban en el ganglio más cercano, que también se inflama para su inspección por los linfocitos. Procesos parecidos también los pueden llevar a cabo los macrófagos, pero más lentos. Basófilos (en sangre): citoplasma granular, que pueden expulsar por estímulos. Responden a agentes quimiotácticos (como buen granulocito). Pasan a los tejidos por diapédesis. Plaquetas: también participan en la inflamación y en la reparación posterior del tejido dañado. 3. LOS FAGOCITOS Y LOS INFLAMOCITOS TIENEN RECEPTORES INNATOS PARA DETECTAR A LOS PATÓGENOS El contacto y reconocimiento de patógenos puede ser de forma innata en fagocitos e inflamocitos mediante receptores de moléculas de la superficie de patógenos. No sobre los tejidos propios Receptores de proteínas del complemento. 4. LINFOCITOS NK (NATURAL KILLER): CELULAS CITOLÍTICAS NATURALES -Los linfocitos NK tienen actividad citolítica innata o citotóxica. -Los LT expresan TCR (receptor de células T) -Los LT NO expresan TCR, ni maduran en el timo. Pero tienen receptores innatos capaces de detectar la ausencia de MHC (moléculas de histocompatibilidad. 8 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. -Sistema: Receptor innato activador reconoce azúcares en las células Otro receptor innato inhibidor sondea la membrana. (KIR) Si hay MHC no hay lisis porque KIR sondea lo prohíbe. Si no hay MHC el KIR no puede salvar a la célula. -la Opsonización de la célula infectada permite su reconocimiento por los Linfocitos NK a través de sus receptores: FcR 5. CELULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENO PROFESIONALES: CELULAS DENDRÍTICAS, FAGOCITOS MONONUCLEARES Y LB. -todas las células con núcleo expresan MHC I en su membranasusceptibles de presentar péptidos a los Linfocitos Tc cuando son infectadas por virus. -solo unas cuantas presentan MHC II en su membranaúnicas que presentaran péptidos a los Linfocitos Th. Éstas células son: células presentadoras de antígeno profesionales. (APC). -las APC profesionales más importantes; Células dendríticas Fagocitos mononucleares: monocitos y macrófagos Linfocitos B -Característica común: captar antígenos del medio que las rodea mediante: Endocitosis Fagocitosis innata -los LB presentan mejor los Ag que reconocen su receptor: BCR. Internalizan el Ag, lo degradan y lo procesan para que puedan ser reconocidos por los LTh al exponerlos con su MHC II -las APC profesionales por lo tanto se localizan en tejidos de captación (piel y mucosas) y de presentación (ganglios, bazo y timo) de Ag. -células dendríticas de la piel: células de Langerhans. Función: engullir patógenos y llevarlos a los ganglios para presentarlos a los LT. RECEPTOR CÉLULA DE LA CÉLULA RECEPTOR LIGANDO DIANA I.INNATA MR -fagocito LPSR -Ig Patógeno SR -célula TLR complemento (toxina) LPSR dendrítica FcR NKRP1 L NK KIR MHC I nucleada FcR KIR LT TCRϒδ MHC I nucleada Tablas pág. 21 9 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. RECEPTOR DE LA CÉLULA RECEPTOR LIGANDO I.ADAPTATIVA MR LTc CD8 MHC I SR TCRϒδ LPSR NKRP1 LTh CD4 MHC II TCRϒδ KIR LB BCR FcR CÉLULA DIANA nucleada cel.Dendrítica Mf LB Ig Patógeno complemento cel.Dendrítica 6. RESPONSABLES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA: LB Y LT. -Linfocitos: L.linfoide. Se diferencian en los tejidos linfoides primarios. Desencadenan respuesta específica. -2 tipos principales de Linfocitos LB y LT: ambos poseen en su membrana receptores específicos que reconocen el Ag (BCR y TCR) LB en mamíferos se diferencian en el hígado durante la vida fetal y en la médula ósea en adultos. Células B que producen Ig: células plasmáticas. Localización: medula ósea, ganglios, bazo. Apenas circulan. principal característica: producen Ac/Ig, (moléculas que forman parte del BCR) 5 formas/isotipos de Ig con estructura parecida. (Hacen lo mismo: reconocer Ag); IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. La mayoría de células B humanas que van por la sangre expresan 2 isotipos en su membrana: IgM, IgD. No necesitan que el Ag sufra modificaciones antes de reconocerlo LT Su precursor: de origen en médula ósea y maduración en timo. TCR: receptor de membrana específico de estructura similar a las Ig necesitan que el Ag sufra modificaciones antes de reconocerlo: 1. degradación de proteínas antigénicas. (TCR reconocen péptidos cortos). 2. Péptidos unidos a MHC o HLA para que el TCR de LT pueda reconocerlo. tipos de LT (2 principales): 10 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 1. Tc citoliticos. Portan en su membrana CD8. Detectan los péptidos presentados por MHC I. función: lisar células que presentan en su membrana péptidos extraños. (ej. péptido de virus) 2. Th cooperadores/helper. Portan en su membrana CD4. Detectan los péptidos presentado por MHC II. Función: ayudar a que L Tc, células B, y fagocitos funcionen correctamente 3. Linfocito Tϒδ. Su TCR es distinto a los de Tc y Th. Función: lisis de células infectada por virus o microbacterias. -Tipos de órganos linfoides desde el punto de vista anatómico: con capsula bien definida: bazo, timo, ganglios linfáticos y médula ósea acumulaciones difusas de tejido linfoide: no encapsulado asociado a mucosas: MALT. -tipos de tejidos y órganos linfoides desde el punto funcional: primarios o centrales: medula ósea y timo. Lugar de leucopoyesis: se generan leucocitos, LT (timo) y LB(hígado fetal, médula ósea fetal y adulta) secundarios o periféricos: bazo, ganglios linfáticos, MALT. -Inmunocompetencia: se adquiere cuando los linfocitos maduros forman los genes para el receptor del Ag, reordenando los segmentos génicos V(variable), D(diversidad), J(unión) y C(constante). Se originan genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de las Ig, que son el receptor para Ag de la célula B, o las proteínas `α´ y` β´ o `ϒ´ y `δ´ del receptor para Ag del LT (TCR). Este proceso tiene una naturaleza estocástica: depende del azar, por lo tanto se formaran tanto receptores para Ag extraños que son seleccionados positivamente, como receptores para componentes propios del organismo. Por ello tiene que haber mecanismos capaces de eliminar los LB y LT autoagresivos (selección negativa). también implica la expresión de moléculas de la superficie de LB (Igα e Ig β) y del LT (CD3, CD4, CD8), todas necesarias para la correcta transmisión de señales de activación celular. -los linfocitos maduros recién formados migran de los órganos linfoides primarios a los órganos y tejidos linfoides secundarios, por la vía sanguínea o linfática. 11 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 7. LA MÉDULA ÓSEA CONTIENE LOS PRECURSORES DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO. -tejido esponjoso y rojizo donde se produce la hematopoyesis: formación de células sanguíneas. -La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situadas en el interior de los huesos largos y planos -Todas las células del S.I se originan a partir de las células hematopoyéticas primordiales pluripotenciales de la médula ósea, a través de las líneas mieloide y linfoide. -Edad fetal: estas funciones realizadas por médula e hígado (sobretodo) -Después de nacer: médula solo. -tanto médula como hígado realizan la linfopoyesis B: formación de LB) -Las células van hacia órganos donde sufren diferenciaciones para convertirse en plenamente funcionales. 8. TIMO: ORGANO DE GENERACIÓN DE LT -Órgano linfoide primario -malla de células epiteliales con timocitos. -enorme -en el tórax (parte superior del mediastisimo anterior) -de 0-4 años: maduran los LT que llegan de la médula ósea. (Tamaño grande) -de 4 años en adelante: tamaño disminuye -2 regiones: R. cortical: (corteza) llegan de la médula ósea los precursores de los LT en sus primeros estadios. Aquí se dividen y se diferencian. R. medular: Al llegar a la médula son maduros. -en el timo los linfocitos sufren selección positiva y negativa bajo influencia de células epiteliales, células dendríticas, y macrófagos residentes del timo. -en estos procesos que participan las moléculas de histocompatibilidad, se eliminan los LT autorreactivos y se promueve la maduración de LT capaces de desarrollar respuesta adecuada. Los maduros migran a los órganos linfoides secundarios, donde reconocerán a los Ag de forma específica. 12 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. 9. LUGARES DE INTERACCIÓN ENTRE LINFOCITOS Y ANTÍGENOS: TEJIDOS LINFOIDES PERIFÉRICOS (ganglios, bazo, MALT) -En los órganos y tejidos linfoides secundarios o periféricos se dan las condiciones ambientales para que los LB y LT recién formados interaccionen entre sí y los Ag. Condiciones: Presencia de macrófagos Fagocitos APCs -Así se generará una respuesta inmunitaria adaptativa celular y/o humoral específica. -cada órgano linfoide secundario se encarga de controlar una región del organismo: Bazo: Ag por vía sanguínea Ganglios: Ag por linfa absorbidos a través de la piel (ganglios superficiales) o de vísceras internas (ganglios profundos) MALT: Ag que atraviesan mucosas. (entrada de microbios muy importante) Órganos linfoides periféricos más importantes: BAZO -el más grande de los periféricos -localización: hipocondrio izquierdo. Alrededor de vasos sanguíneos: arteria, LT, LT, Mf y cels.dendríticas. -función: especialista en capturar Ag de la sangre -hay todos los tipos celulares necesarios para que se dé respuesta inmunitaria celular/humoral además del entramado celular para la interacción mutua. -2 regiones: pulpa roja: destrucción glóbulos rojos/eritrocitos deteriorados y reserva de eritrocitos, plaquetas, granulocitos. Pulpa blanca: tejido linfoide, generación de respuestas inmunitarias frente a Ag de vía sanguínea. GANGLIO LINFÁTICO -más de 100. Forman parte de una red: sistema linfático, que filtra por zonas los Ag procedentes de líquido intersticial y de linfa -específicos -los Ag se quedan en los ganglios y la linfa sale limpia y se vierte en la sangre. -Vasos linfáticos aferentes: van a los ganglios (muchos). -Vasos linfáticos eferentes: sale de los ganglios (uno solo) Área cortical: con LB. Tipo peculiar de células presentadoras de Ag: células dendríticas foliculares (FDC). No derivan de medula ósea. Área paracortical: con LT. Muchas células dendríticas presentadoras de Ag que emigran de la piel o de las zonas de contacto con el Ag para presentar el Ag a los LT del ganglio linfático regional. 13 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. Médula central: con LB, LT, Mf, células productoras de Ac -Centros germinales: lugares de proliferación activa de LB, estimulados por el Ag presentado por las FDC. Ahí tiene lugar la hipermutación de los segmentos VDJ de las Ig y la generación de la memoria de los LB -CPA, LT, LB MALT -agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado -localización: lamina propia y áreas submucosas del tubo gastrointestinal (GALT), vías respiratorias (NALT y BALT) y tracto genito urinario. (ej: amígdalas), (placas de peyer que es MALT del intestino) -las respuestas humorales desencadenadas en la mucosa: isotipo IgA. Éstas atraviesan el epitelio e impiden la entrada de microbios infecciosos. 7 -también hay linfocitos Tϒδ intraepiteliales. Función: defensa de células epiteliales infectadas. Existe una recirculación de los linfocitos antígeno específicos por todo el cuerpo, a través de los sistemas linfático y sanguíneo, para tomar contacto con los Ag en los órganos linfoides secundarios. La expresión de unas moléculas en la superficie de las células endoteliales que las delimitan, que son reconocidas por otras moléculas en la superficie de linfocitos (moléculas de adhesión y sus ligandos), y su interacción mutua, controla el tránsito celular. MEDULA ÓSEA -Actúa como órgano linfoide primario, dando lugar a los LB. Es también secundario ya que tiene LT maduros, células secretoras de Ac (células plasmáticas) y células presentadoras de Ag. -Es el lugar donde se sintetizan más Ac 10. LOS LEUCOCITOS INTEGRAN EN SU CITOPLASMA SEÑALES NEGATIVAS Y POSITIVAS PARA ELABORAR SUS RESPUESTAS los leucocitos reciben, a través de sus moléculas de membrana, señales activadoras e inhibidoras. Cada leucocito sopesa en el citoplasma las señales + y -, antes de elaborar su respuesta final. Algunas moléculas de membrana llevan en su región intracitoplasmática secuencias conservadoras: ITIM, que se contraponen a las ITAM (secuencias de activación) que llevan otras moléculas. 14 Cap. 2 Células y tejidos del sistema inmunitario. Señalización. Las moléculas de membrana se agregan tras reconocer a su ligando. Como consecuencia sus ITAM o ITIM se fosforilan, Las tirosina-cinasas reclutadas por los fosfo-ITAM y las tirosina-fosfatasas reclutadas por los fosfo-ITIM compiten por los mismos sustratos. Si prevalecen las cinasas, la célula se activará. Si prevalecen las fosfatasas, se inhibirá. 15