Evaluacio´n de la fibrosis hepa´tica por me´todos no invasivos

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Med Clin (Barc). 2011;137(14):642–644
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Editorial
Evaluación de la fibrosis hepática por métodos no invasivos
Evaluation of liver fibrosis by non-invasive methods
Jordi Tor * y Roberto Muga
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 28 de abril de 2011
Aceptado el 3 de mayo de 2011
La fibrosis hepática constituye una importante causa de
morbimortalidad y la correcta evaluación de su presencia,
extensión y eventual progresión, contribuye significativamente
al manejo clı́nico adecuado de muchos pacientes con hepatopatı́a
crónica1. Además, la cuantificación de la fibrosis se considera
imprescindible actualmente para diseñar algunas estrategias de
tratamiento especı́fico y evaluar la respuesta al mismo2, ası́ como
para intentar minimizar el riesgo de complicaciones de ciertos
tratamientos de conocida hepatotoxicidad3.
Un tema polémico, cuya discusión se inició hace dos décadas y
todavı́a no ha concluido, se centra en qué método de evaluación
de la fibrosis hepática es recomendable para el diagnóstico y
seguimiento de distintas situaciones clı́nicas y si la biopsia
hepática (BH) puede ser sustituida por métodos incruentos.
En el presente número, Barbero-Villares et al4 evalúan la
utilidad de un método no invasivo, la elastografı́a de transición (ET)
o FibroScan1, que cuantifica la rigidez hepática. El grado de rigidez
o elasticidad de la vı́scera, medido en kilopascales (kPa), es
proporcional al grado de fibrosis, y se ha propuesto como una
alternativa a la BH para la cuantificación de fibrosis5,6. Se trata de
un estudio prospectivo realizado en pacientes tratados con
metotrexato (MTX) por artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o psoriasis, y demuestran que la ET es una técnica
útil para monitorizar la fibrosis hepática en los pacientes
sometidos a dicho tratamiento. Sólo una pequeña proporción
(7,5%) presentaba fibrosis avanzada y los autores no apreciaron
diferencias significativas según la duración del tratamiento o la
dosis acumulada.
Durante el tratamiento con MTX la elevación de enzimas
hepáticas es un hecho frecuente y transitorio, pero la presencia de
fibrosis y cirrosis después de tratamientos prolongados es rara y
Véase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2010.12.024
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: Jordi.tor@uab.cat (J. Tor).
probablemente no está directamente relacionada con la dosis total
del fármaco7. En estos pacientes no está suficientemente aclarado
cómo debe ajustarse la dosis en caso de elevación de transaminasas
y en qué grado puede atribuirse al MTX de forma independiente la
toxicidad hepática. De hecho, la hepatopatı́a asociada al MTX se
considera más relacionada con la interacción entre el fármaco y
otros factores, ambientales o del huésped (diabetes, obesidad,
consumo de alcohol o infecciones virales previas), que determinan
la probabilidad y magnitud de la lesión fibrosa3. Por este motivo
actualmente se recomienda, tal como indican también BarberoVillares et al, monitorizar estrechamente a estos enfermos por
medio de métodos no invasivos antes y durante el tratamiento,
reservando la BH para los casos en que se requiera más información
y especialmente en pacientes con otros factores de riesgo de
hepatopatı́a8 o en el entorno de protocolos de investigación. No
obstante, esta forma de proceder puede tropezar con las
limitaciones de interpretación que estos métodos no invasivos
han mostrado en situaciones clı́nicas mucho más frecuentes que
las presentadas en este estudio, como la hepatopatı́a crónica de
origen vı́rico, la provocada por el alcohol o la esteatosis hepática no
alcohólica.
Desde su introducción, la BH se ha mantenido como el estándar
de referencia para la evaluación de las hepatopatı́as, aunque se
trata de una técnica invasiva y no exenta de complicaciones. El
dolor posbiopsia afecta a una tercera parte de los pacientes, y las
complicaciones graves como el neumotórax, la hemorragia
peritoneal y la peritonitis biliar ocurren en el 0,5% de los casos,
ocasionalmente asociadas a mortalidad, especialmente en pacientes con hepatopatı́a avanzada o con elevada comorbilidad por otros
procesos9,10. Por otro lado adolece de cierto error de muestreo y
está sujeta a una cierta variabilidad en la interpretación
histológica, tanto intra como interobservador. Ası́, la muestra
obtenida por punción representa únicamente una mı́nima
proporción del hı́gado que puede no ser demostrativa del grado
de compromiso del órgano o de una lesión distribuida heterogéneamente, y una muestra de BH inadecuada puede llevar a
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.05.002
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subestimar el grado de fibrosis. Aunque la experiencia del patólogo
que observa la muestra puede tener mayor impacto en la
interpretación de la biopsia que el tamaño de la misma,
actualmente se considera óptimo para la disminución del error
de muestreo un cilindro hepático > 25 mm, conteniendo al menos
11 espacios porta9,11,12.
Tampoco existe unanimidad entre los clı́nicos sobre cuándo y a
qué pacientes se debe proponer una BH, y un buen número de ellos
la rechazan por sus potenciales riesgos o por la ausencia de un
coste-beneficio claro13, además de tratarse de una prueba poco
aceptada por el enfermo, a la vez que costosa, pues requiere
hospitalización durante unas horas14.
Si a estos hechos se añade que la práctica de biopsias repetidas
en un corto periodo de tiempo tiene difı́cil justificación para la
evaluación de cambios en el grado de afectación hepática, es
comprensible la búsqueda insistente de alternativas no invasivas a
la BH. En los últimos años, además de la ET, se han evaluado
también multitud de pruebas de laboratorio para dicho propósito,
con resultados dispares en cuanto a precisión diagnóstica entre los
distintos estudios y según la etiologı́a de la hepatopatı́a.
La ET, también llamada elastografı́a por pulso unidimensional,
se basa en la emisión de un pulso mecánico de vibración que se
transmite a través de los tejidos, seguido de una onda de
ultrasonidos que mide la velocidad de propagación tisular de la
primera onda elástica. Dicha velocidad es proporcional a la rigidez
del tejido, de forma que cuanto más duro sea más rápida se
propagará la onda. La onda mecánica se introduce hasta 65 mm a
partir de la superficie cutánea y el volumen de parénquima
hepático evaluado es 100 veces superior al de la biopsia15. El método,
que ha sido estudiado especialmente en pacientes con hepatopatı́a
crónica de origen vı́rico, consigue una correcta clasificación de la
mayorı́a de los pacientes con escasa o nula fibrosis y los que tienen
fibrosis avanzada o cirrosis, clasificando con mayor dificultad los
estados intermedios5,6. No obstante, entre el 4-9% de los pacientes
explorados la penetración de la onda exploradora está disminuida o
ausente y no es posible obtener una medición de la rigidez hepática,
en relación a escasa experiencia del explorador, obesidad, espacios
intercostales estrechos o ascitis5,6,15. Por otra parte, pueden
obtenerse falsos positivos en pacientes con congestión venosa por
fallo cardı́aco16, con hipertensión biliar secundaria a colestasis
extrahepática17 o con elevación de transaminasas asociada a una
hepatitis aguda o crónica18.
Las limitaciones señaladas constituyen un inconveniente para
la utilización sistemática de dicha técnica en la práctica clı́nica5, y
para algunos expertos su aplicabilidad puede ser incluso inferior a
la de algunos marcadores biológicos6. De hecho, a excepción del
diagnóstico de cirrosis, en la que la ET muestra su máxima
precisión, de alrededor del 90%, varios estudios han mostrado una
precisión diagnóstica similar de la ET y los marcadores biológicos
más consolidados, aunque siempre con valores cercanos al
80%5,15,19.
Entre las pruebas de laboratorio evaluadas en distintos tipos de
hepatopatı́a, especialmente en relación con el consumo de alcohol,
la infección por VHB y VHC y más recientemente en pacientes
coinfectados por VHC y VIH, se incluyen desde ı́ndices de tipo
bioquı́mico más o menos sencillos, basados en determinaciones
habituales para la mayorı́a de laboratorios, hasta marcadores o
perfiles proteicos especı́ficos al alcance únicamente de laboratorios
preparados para ello20–22.
Ejemplos de los más reproducidos y consolidados por su
sencillez, disponibilidad y elevada precisión son el ı́ndice APRI (AST
to Platelet Ratio Index), que relaciona el valor de AST y el número
de plaquetas23, el FORNS, que incluye edad, GGT, colesterol,
número de plaquetas y tiempo de protrombina24, el conocido
como FIB-4, que incluye la edad, AST, ALT y plaquetas25,26, o la
determinación del ácido hialurónico27.
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Otros ejemplos que combinan varios parámetros bioquı́micos a
la vez, también de elevada precisión diagnóstica pero protegidos
por una patente y de disponibilidad más limitada, son el
FibroTest28, el Hepascore29 o el Fibrometer30.
En un reciente análisis de más de 200 estudios sobre pruebas
invasivas y no invasivas utilizadas para evaluar el daño hepático
asociado a la infección por VHC22, y en base a su sensibilidad,
especificidad, valor predictivo positivo y negativo y área bajo la
curva ROC (Receiver Operating Characteristics), se observa que los
marcadores séricos más consolidados (FibroTest, ı́ndice de FORNS,
Fibrometer y Hepascore) presentan áreas bajo la curva ROC
(AUROC) entre 0,60 y 0,85, inferiores al valor de la BH (AUROC de
0,97). La ET mostró mejores resultados (AUROC > 0,90) en todos
los estudios, pero ningún marcador no invasivo aislado fue capaz
de diferenciar todos los estadios de fibrosis del estadio final o
cirrosis.
Debe destacarse también que la BH no es un estándar de
referencia perfecto, y su inexactitud puede ser responsable de la
imperfección diagnóstica de métodos no invasivos cuando se
intenta validar a través de estudios transversales. Las pequeñas
diferencias en el AUROC no indican necesariamente que un modelo
no invasivo tenga un rendimiento inferior al de los demás modelos,
porque no puede saberse si esta diferencia en el AUROC se debe al
modelo no invasivo, a la BH como método de referencia, o a los dos,
de modo que tratar de mejorar el AUROC hasta 1 (concordancia
perfecta con la BH) de un determinado modelo no tiene sentido. Los
rendimientos de estos métodos no invasivos en última instancia
deben ser comparados y evaluados mediante estudios de
seguimiento longitudinal a largo plazo, en base a desenlaces
clı́nicos relacionados con la fibrosis hepática, tales como descompensación hepática, aparición de carcinoma hepatocelular o
muerte de causa hepática.
En definitiva, la reproducibilidad de los distintos tests se ha
mostrado satisfactoria para su uso en la práctica clı́nica y, en
general, la combinación secuencial de biomarcadores séricos y de
otros procedimientos no invasivos como la ET consiguen una
correcta clasificación de los pacientes sin fibrosis o con escasa
fibrosis y los que tienen fibrosis avanzada y especialmente cirrosis
hepática. Únicamente podrı́an requerir una evaluación más precisa
aquellos pacientes situados en el grupo intermedio. Este último
grupo puede ser el objetivo preferente para la BH, reduciendo ası́
entre un 50 y 70% el número de BH necesarias31, especialmente en
situaciones en las que es necesario un control prolongado.
Además, debe tenerse en cuenta que a pesar de sus limitaciones,
la BH proporciona información adicional que ninguna de las
técnicas y procedimientos no invasivos pueden aportar. Además de
evaluar el grado de fibrosis, la BH valora simultáneamente el grado
de inflamación y/o necrosis portal o lobulillar y puede determinar
la presencia de lesiones como la esteatosis, esteatohepatitis,
granulomas, sobrecarga de hierro u otros aspectos útiles para el
diagnóstico, valoración de la actividad del proceso, pronóstico o
seguimiento de los pacientes. En última instancia, el balance costebeneficio en términos de manejo clı́nico del paciente es el
indicador que debe valorarse cuidadosamente antes de decidir
una biopsia hepática por punción.
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