Receptores de las células T

IV. Mecanismos efectores de la
inmunidad adaptativa
• Los distintos ciclos vitales de patógenos requieren distintos
mecanismos de reconocimiento y respuesta.
• Dos clases diferentes de receptores de antígeno.
– Inmunoglobulinas de membrana (BCR) reconocen antígenos
situados fuera de las células.
– Receptores de las células T (TCR) reconocen antígenos
transportados desde el interior celular como por ejemplo
antígenos virales .
• Los mecanismos efectores de respuesta especifica son los
mismos de la inmunidad innata
• Pero van a ser dirigidos por los receptores específicos del
antígeno ya sea en forma de moléculas secretadas
(anticuerpos) o receptores celulares de células T
Distribución y estructura de
anticuerpos
• Los anticuerpos se encuentran en los líquidos
corporales (humores) ergo inmunidad humoral =
mediada por anticuerpos.
• Anticuerpo forma de Y con dos sitios de unión
responsables de reconocimiento y un tronco
responsable de la función.
Estructura de los anticuerpos
• Anticuerpos son la forma
secretada del receptor del
antígeno de las células B.
• Región constante (4 o 5
formas) y región variable.
• Dos cadenas pesadas y dos
ligeras.
• Sitio de unión al antígeno esta
formado por región variable de
ambas moléculas.
Los anticuerpos se unen a moléculas de
patógenos extracelulares y a sus toxinas
• Unión a toxinas bacterianas las neutraliza.
• Unión a patógenos (virus) les recubre y bloquea su
acceso a las células pero a bacterias no las para.
• Recubrimiento bacterias estimula:
– 1. Activación del complemento (vía clásica) forma poros
y estimula fagocitosis (C3R)
– 2. Estimula directamente fagocitosis (FcR) opsonización
Linfocitos T atacan a células infectadas por
patógenos intracelulares y activan respuestas de
células B y macrófagos
• Los patógenos que se multiplican
en el interior de las células son
inaccesibles a los anticuerpos.
•
Los linfocitos T les detectan en la
superficie de las células infectadas
gracias a sistemas de transporte de
péptidos antigénicos destinados a
sus receptores
T
Y
MHC
Ag.
Las células T reconocen fragmentos
peptídicos antigénicos unidos a
moléculas de histocompatibilidad
• Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células
que contienen proteínas extrañas
• Las células T reconocen sus dianas detectando fragmentos peptídicos
derivados de esas proteínas que han sido capturados y transportados a
la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad
• El reconocimiento estimula en los linfocitos T la liberación de
distintos conjuntos de moléculas efectoras (Tc citotóxinas (perforinas)
y Th citocinas)
¿Por qué se llaman moléculas de
histocompatibilidad?
• En la IIWW se intentó trasplantar piel a los
quemados y se observo que el rechazo se debía a
diferencias
denominaron
genéticas
de
en
loci
únicos
histocompatibilidad
que
por
se
que
controlan la compatibilidad de los injertos.
• Estos genes codifican las proteínas que transportan
los péptidos antigénicos para que sean sometidos al
escrutinio por los receptores de los linfocitos T
¿Por qué las moléculas de
histocompatibilidad provocan rechazo?
• Los linfocitos T han sido seleccionados
para
tolerar
las
moléculas
de
histocompatibilidad propias.
• Sus receptores reconocen el conjunto
formado
por
la
molécula
de
histocompatibilidad propia y el péptido
extraño.
• Si embargo, reaccionan frente a las
moléculas de histocompatibilidad distintas
de las células injertadas pues no han sido
seleccionadas para tolerarlas.
Linfocitos CD4 y CD8 reconocen
péptidos unidos a dos clases de
moléculas de histocompatibilidad
α1,2,3
• Las moléculas de histocompatibilidad
presentan una grieta en la que queda atrapado
un péptido antigénico
• Hay
dos
tipos
de
moléculas
de
histocompatibilidad MHC
• Las de clase I recogen péptidos procedentes
de proteínas citoplásmicas y son reconocidas
por linfocitos T CD8
• Las de clase II recogen péptidos residentes en
vesículas y son reconocidas por linfocitos β 1,2
CD4
β 2μ
α 1,2
Especialización funcional en linfocitos
T CD4
• Linfocitos CD4 productores de IFNγ (TH1) son muy
importantes para activar macrófagos contra bacterias
intracelulares Microbacterium.
– Estas viven en vesículas intracelulares evitando que los lisosomas
se fusionen con ellas.
– Los linfocitos Th1 estimulan los mecanismos antibacterianos del
fagocito y producen citocinas que atraen a otras células.
Linfocitos productores de otras citocinas cooperan con
células B en la producción de anticuerpos
– Linfocitos Th1 producen IFNγ estimulan
producción IgG1 e IgG3
– Linfocitos TH2 producen IL-4 estimulan
producción IgE
– Linfocitos TH3 producen TGFβ estimulan
producción IgA
• Linfocitos reguladores negativos
producen IL-10 suprime todo.
TReg
Respuesta Innata vs Adaptativa
Respuesta
Innata
Adaptativa
velocidad
moléculas diana
Repertorio
Distribución de
receptores
Codificación de
receptores
Reconocimiento
molecular
Memoria
Células
Rápida
invariantes
limitado
No clonal
Lenta (la primera vez)
patógeno específicas
amplio
clonal
Línea germinal
Se originan por reordenamiento
Perfecto un receptor
para un ligando
Imperfecto (distintos grados de
perfección)
No
Granulocitos y
macrófagos
Si
Linfocitos T y B
Inmunopatología
• Las enfermedades inmunes no son locales aunque
muestren focalidad en la manifestación.
• Quien causa la enfermedad esta en recirculación.
• Las células memoria antígeno-especificas
y sus
productos producen la enfermedad.
• Existen mecanismos reguladores negativos que
provocan su remisión intermitente.
Sistema inmune y enfermedades
infecciosas
• La mejor comprensión de las interacciones entre los
patógenos y las células del SI puede aportar claves para
manipular las respuestas inmunes y triunfar sobre la
malaria, la infección por HIV y cuadros diarreicos que son
causas de mortalidad muy importantes en los países menos
desarrollados.
Inmunodeficiencia
• Cuando el sistema inmune no funciona el
organismo se vuelve susceptible a la infección.
• Inmunodeficiencias congénitas:
– Severas muerte en periodo neonatal o infancia SCID
– Defectos menos graves infecciones de repetición
• Inmunodeficiencias adquiridas
– Secundarias a infección
– Secundarias a tratamiento inmunosupresor
El sistema inmune participa en
autoinmunidad, alergia y rechazo de
órganos
• Respuesta inmunitaria normal dirigida contra antígenos
inapropiados:
• Contra antígenos no infecciosos
– Enfermedad autoinmune antígeno propio
– Rechazo de trasplante contra antígeno de células trasplantadas
– Alergia contra antígenos ambientales inocuos
• La inmunosupresión farmacológica es inespecífica y
afecta colateralmente a respuestas inmunes beneficiosas
• Desarrollo inmunosupresores más específicos
Inmunoregulación antígeno especifica
• Fundamento molecular de la supresión antígeno
especifica no es bien conocido células CD4+CD25+
• Inmunoregulación antígeno especifica positiva fue
útil antes de conocer su fundamento para diseñar
vacunas frente a agentes infecciosos
• Estimulación inmunidad especifica puede ser una
nueva aproximación a la terapia del cáncer
La vacunación ha sido la medida de salud
publica más eficaz contra enfermedades
infecciosas
• A costes muy bajos (1$ por persona) estimula al sistema
inmune y protege durante toda la vida contra un patógeno
• En España la inmunización es obligatoria y gratuita
• Hay enfermedades para las que hay vacunas eficaces en
países desarrollados pero que no se administran
universalmente por problemas políticos y económicos
• Hay agentes infecciosos frente a los que no hay vacunas
eficaces tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV y malaria
• Los procedimientos de la inmunología y la biología
molecular modernas se aplican al desarrollo de nuevas
vacunas
Monocito
Macrófago
C. dendrítica
Tipo Mecanismo
Células
Leucocitos
polimorfonucleares
Neutrófilo Basófilo
Eosinófilo
Mastocito
FcIgGR
C3dR
Receptores
para LPS y
manosa
Linfocitos
NK T
citotóxico cooperador
FcIgER FcIgGR
Fc
Ig
AR
no antígeno
específico
T
B
Receptores
clonales
para el antígeno
antígeno
específico
Reconocimiento
Monocito
Macrófago
C. dendrítica
Respuestas
y
dianas
Leucocitos
Linfocitos
Polimorfonucleares
NK
Eosinófilo
NeutrófiloBasófilo
Neutrófilo
Mastocito
Células
T
T
citotóxico cooperador
B
Respuesta
Fagocitosis y
exocitosis
Exocitosis
explosiva
Productos principales
Radicales
oxidantes
ComunicacióIL
n -12, TNF,
IL-1 IL-6
Dianas
Anti
parasit
arios
Mediadores
proinflamatorios
Virus y bacterias
extracelulares
Exocitosis polarizada
parasitos
Perforinas CD40L
Citoquinas
FasL
IFNγ
IL-2,IL-4,
IL-10
IFNγ
Células tumorales
Virus y bacterias
intracelulares
Exocitosis
mantenida
Anticuerpos
receptores
solubles
para el
Antígeno.
Virus bacterias y
parasitos
extracelulares
Reflexión final
• la meningitis, amenaza a 300 millones de personas en la
franja que va de Senegal a Etiopía
• Una nueva cepa de la bacteria que causa la meningitis,
la W135, que han llevado consigo los peregrinos que
vuelven de La Meca
• Mata al 10 % de los afectados y deja con secuelas (sordera o
retraso mental) al 20%
• Se necesitarán entre 20 millones y 50 millones de dosis de
vacuna entre 2005 y 2007 para prevenir la catástrofe en los
próximos años.
Familias estructurales de citoquinas
Familia estructural
Citoquinas que incluye
Citoquinas de tipo 1
Receptores
HeteroMultiméricos
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL11, IL-12, IL-13, IL-15; y varios factores
de crecimiento hematopoyético.
Citoquinas de tipo 2
Interferones IFN (α, β, γ) e IL-10.
Familia del TNF
TNF y LT algunos miembros de esta
familia son moléculas de membrana
Receptores homo Triméricos
Miembros de la
superfamilía de
inmunoglobulinas
IL-1 y Quimioquinas.
Campeones del proyecto genoma
El negocio de las vacunas
• El remedio se conoce pero sólo se vende en los países
ricos de Europa, América del Norte y del Golfo Pérsico.
• El suministro se lo reparten dos multinacionales, Aventis
Pasteur (Europa) y GlaxoSmithKline (GSK) (USA).
• ¿Precios de cada dosis ?
• El precio es de 4 euros en Europa, donde la vende GSK, y
llega a los 50 en EE UU, el mercado de Aventis.
• Estos precios son inasequibles para los países africanos
• El coste de producción está entre 40 y 80 céntimos de
euro
• MSF ha tenido que negociar la compra de millones de
dosis
La ética de las vacunas
• Las vacunas son tan eficaces que hacen
desaparecer el problema y crean otros.
• Al desaparecer el riesgo se altera la relación
riesgo beneficio
• Al dejar de vacunar el riesgo reaparece
• Libertad individual vs bien colectivo.
Los enemigos de las vacunas
• Las asociaciones de paranoides
• Los periodistas irresponsables
• Los abogados buscapleitos
Bibliografía
• Janeway Inmunobiología
• www2.uah.es/problembasedlearning