Exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar idiopa´tica

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Med Clin (Barc). 2011;136(9):403–407
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisión
Exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar idiopática
José Manuel Valle Vázquez a, José Manuel Álvarez Dobaño a, Francisco Javier González Barcala b y
Luis Valdés Cuadrado a,*
a
b
Servicio de Neumologı´a, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, A Coruña, España
Servicio de Neumologı´a, Complejo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, España
I N F O R M A T I O N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 19 de noviembre de 2009
Aceptado el 17 de diciembre de 2009
On-line el 15 de marzo de 2010
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad crónica y progresiva. En su evolución puede
presentar episodios de exacerbación aguda, cuya definición más aceptada serı́a aquel episodio de
deterioro agudo, con significado clı́nico, de causa no identificada, en un paciente con una FPI subyacente.
La incidencia de la FPI con exacerbación aguda oscila entre un 5–19% de pacientes por año, y se estima
que un 47% de los pacientes con FPI presentará un deterioro clı́nico agudo antes del fallecimiento.
El signo que invariablemente está presente es la disnea, acompañada de tos, fiebre y sı́ntomas
seudogripales. La presencia de leucocitosis en el hemograma, neutrofilia en el lavado broncoalveolar y
opacidades difusas en vidrio deslustrado superpuestas a las habituales de la FPI en la radiogafı́a de tórax
orientan el diagnóstico. El hallazgo histológico tı́pico es el daño alveolar difuso.
La respuesta al tratamiento es pobre, aunque la metilprednisolona parece ser la mejor opción
terapéutica.
ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Fibrosis pulmonar idiopática
Exacerbación aguda
Pronóstico
Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis
A B S T R A C T
Keywords:
Idiopathic pulmonary fibrosis
Acute exacerbations
Prognosis
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic progressive disease. Its natural history may have episodes
of acute exacerbation (AE-IPF), whose best accepted definition would be a clinically significant acute
worsening, without identified cause, in patients with an underlying IPF.
The incidence of AE-IPF ranges from 5%–19% of patients per year. It is estimated that acute
deterioration of the respiratory status occurred in 47% of these patients before death.
A rapidly progressive dyspnoea is the most prominent symptom, with associated cough, fever and flulike symptoms. The diagnosis is strengthened by the presence of leukocytosis on the blood count,
neutrophilia on the bronchoalveolar lavage, and development of new diffuse bilateral ground-glass
opacities superimposed on the pre-existing radiographic findings.
The major histological finding is diffuse alveolar damage.
Methylprednisolone seems to be the best therapeutic option, although the treatment response is
usually poor.
ß 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), también conocida como
alveolitis fibrosante criptogenética, es una enfermedad de etiologı́a
desconocida y evolución mortal, limitada al pulmón, que se
caracteriza por la presencia del cuadro histológico de neumonı́a
intersticial usual (NIU) en el examen histológico del parénquima
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: luis.valdes.cuadrado@sergas.es (L. Valdés Cuadrado).
pulmonar1. Se observan áreas de fibrosis constituida junto a zonas
de proliferación activa de focos fibroblásticos, con una heterogeneidad temporal de las lesiones2. Suele manifestarse entre la
quinta y la sexta década de la vida y se caracteriza por disnea
progresiva, alteración restrictiva en la exploración funcional
respiratoria y un patrón radiológico con afectación pulmonar
difusa3. Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz y su
pronóstico es malo, con una supervivencia media de 3 años desde
el momento del diagnóstico4,5. Aunque normalmente el curso
clı́nico es crónico, lentamente progresivo6 y lleva a la muerte por
un lento deterioro del intercambio de gases e insuficiencia
0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.12.015
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respiratoria, un 47% de los pacientes presenta un deterioro clı́nico
agudo antes de su fallecimiento7. Esta observación, descrita en los
últimos años por varios autores8–10 y definida como exacerbación
aguda (EA), indica que el curso clı́nico de la enfermedad no es tan
predecible como se pensaba.
Incidencia y mortalidad
Kondoh et al8 publicaron la primera serie de 3 pacientes con una
FPI, que presentaron un deterioro clı́nico agudo con sı́ntomas
seudogripales, tos, fiebre, leucocitosis e hipoxia progresiva en
ausencia de una infección claramente identificada. Los cambios
histológicos de la biopsia pulmonar abierta revelaban una NIU y un
patrón de daño pulmonar agudo organizado. A este cuadro clı́nico
lo llamaron EA de la FPI (EA-FPI) y, desde entonces, varios autores
han publicado distintas series de la enfermedad7,9–23. Es difı́cil
establecer la incidencia y la mortalidad de la EA-FPI debido a la
heterogeneidad de estos estudios (retrospectivos/prospectivos,
diagnósticos clı́nicos/biopsia, pacientes no seleccionados/ingresados en unidades de cuidados intensivos). Martı́nez et al siguieron
durante 48 semanas7 el curso clı́nico de los 168 pacientes con FPI
incluidos en el grupo placebo del ensayo con interferón-g-1b24. En
este estudio no se incluyeron pacientes con enfermedad en estadio
final. Entre las 32 muertes relacionadas con la FPI, el deterioro
agudo estuvo presente en 8 casos (el 4,8% del total). En una revisión
retrospectiva de una cohorte de 147 pacientes con FPI seguidos
durante 2 años, Kim et al9 identificaron 11 pacientes que cumplı́an
los criterios de EA. La incidencia al año fue del 8,5% y a los 2 años fue
del 9,6%. La mortalidad entre los 9 pacientes ventilados mecánicamente fue del 78%. Cuatro pacientes sobrevivieron al episodio
inicial, pero 2 de éstos fallecieron en los 3 meses siguientes
(mortalidad global del 81,8%). En un ensayo aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo de pirfenidona para el tratamiento
de la FPI, se realizó un seguimiento durante 6 meses a 107
pacientes13. Cinco enfermos desarrollaron una EA y de éstos uno
murió. Todos los casos eran del grupo placebo, lo que indica que la
incidencia de EA en pacientes con FPI puede llegar a ser del 14%. En
otra serie, Kubo et al, en un ensayo controlado y aleatorizado para
el tratamiento anticoagulante en pacientes con FPI, hicieron un
seguimiento de 56 enfermos durante 3 años; a 32 pacientes (57%)
se los hospitalizó por una EA, el 53% de éstos falleció. Aunque la
incidencia actual de EA-FPI es desconocida, lo más probable es que
esté en un intervalo que oscila entre un 5–19% de pacientes por
año25.
Clı́nica
esta enfermedad26. Mukae et al encuentran valores elevados de los
péptidos de neutrófilos humanos 1, 2 y 3 en la sangre pero no en el
BAL de los pacientes con FPI. Los valores de estos péptidos se
correlacionaron con los valores de IL-8, ası́ como con el curso
clı́nico de los pacientes que presentaron una EA27. Estos hallazgos
indican que los péptidos de neutrófilos humanos desempeñan un
importante papel en la patogénesis de la FPI y que pueden ser útiles
como marcadores de gravedad y actividad. Tanto la IL-8 como los
péptidos de neutrófilos humanos han presentado una correlación
negativa con los parámetros de función pulmonar. Tajima et al
observan que la proteı́na ST2 está elevada en el suero de los
pacientes con FPI y que esto puede ser un reflejo de la gravedad del
proceso inflamatorio y de la respuesta inmunitaria de las células
Th228, ya que la proteı́na ST2 es inducida por estı́mulos
proinflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral alfa y
la IL-1b. Yokoyama et al indican que la monitorización del KL-6
(una glucoproteı́na circulante de alto peso molecular) puede
contribuir a la toma temprana de decisiones clı́nicas en el
tratamiento de la FPI rápidamente progresiva29. Estos pacientes
fallecen por un deterioro progresivo del intercambio de gases.
Como marcadores del deterioro gasométrico se han propuesto una
disminución de la PaO2 de 10 mmHg o más o un cociente PaO2/FiO2
menor de 225 mmHg30.
Radiologı́a
En la primera serie publicada de EA-FPI, Kondoh et al describen
las imágenes radiológicas de las EA como nuevas opacidades
difusas en vidrio deslustrado (groung-glass) superpuestas a las
densidades reticulares subpleurales, bronquiectasias de tracción y
pulmón en panal, habituales de los pacientes con FPI8. La
distribución radiológica de estas nuevas opacidades en vidrio
deslustrado (periférica, multifocal o difusa) puede tener valor
pronóstico, ya que los pacientes con una afectación multifocal o
difusa tienen menor supervivencia que aquéllos con afectación
sólo periférica9,11. Esta distribución radiológica observada en la
tomografı́a computarizada de alta resolución (TCAR) no parece
relacionarse con factores de riesgo o demográficos subyacentes.
Anatomı́a patológica
El hallazgo histopatológico descrito en la mayorı́a de las
biopsias pulmonares quirúrgicas obtenidas, junto con el patrón
tı́pico de NIU, es el de daño alveolar difuso (DAD)8,21,23. En algunos
casos se ha descrito un patrón histológico de neumonı́a organizativa, sin otra evidencia de DAD23. La extensión de este DAD es
variable y no se ha encontrado ninguna correlación con factores
pronósticos.
Es difı́cil predecir qué pacientes con FPI van a presentar una EA.
En un estudio retrospectivo sobre 147 pacientes con FPI
demostrada por biopsia, Kim et al9 identifican 11 casos de EAFPI. En su serie no encontraron diferencias entre los pacientes con y
sin EA-FPI en cuanto a la edad, el hábito tabáquico, la presión
arterial de oxı́geno (PaO2) y la función pulmonar en el momento
del diagnóstico. El aumento de la disnea es el signo que
invariablemente está presente en la EA-FPI, y la tos, la fiebre y
los sı́ntomas seudogripales son hallazgos adicionales9,10,12. El
tiempo transcurrido entre el diagnóstico de FPI hasta la aparición
de un episodio de EA es muy variable y oscila entre los 3–60 meses.
El riesgo de una EA no parece estar unido al deterioro de la
función pulmonar9 aunque, en alguna serie, los pacientes con
menor capacidad vital forzada tenı́an mayor número de hospitalizaciones7. Algunos autores indican que la biopsia pulmonar
quirúrgica puede ser un factor de riesgo, aunque es difı́cil de
distinguir este caso del sı́ndrome de distress respiratorio agudo
posquirúrgico31,32.
Laboratorio
Definición y criterios diagnósticos
En el suero de estos pacientes suele existir leucocitosis, con un
aumento de los neutrófilos en el lavado broncoalveolar (BAL)9,10,12.
Algunos autores han demostrado valores elevados en sangre y BAL
de interleucina (IL) 8 en pacientes con FPI y, en su opinión, este
incremento refleja el grado de alveolitis neutrofı́lica existente en
Collard et al proponen definir la EA-FPI como aquel episodio de
deterioro agudo, con significado clı́nico, de causa no identificada,
en un paciente con una FPI subyacente30. Los criterios establecidos
para el diagnóstico de la EA-FPI se resumen en la tabla 125,30. Dos
puntos de estos criterios diagnósticos merecen una explicación. La
Factores de riesgo
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Tabla 1
Criterios diagnósticos de la exacerbación aguda de la fibrosis pulmonar idiopática
Diagnóstico previo o concurrente de fibrosis pulmonar idiopática*
Empeoramiento o desarrollo de disnea en los últimos 30 dı́as
Tomografı́a computarizada de alta resolución con nuevas opacidades
bilaterales en vidrio deslustrado o consolidación sobreañadida, con un
patrón reticular, o en panal, de fondo caracterı́stico de la neumonı́a
intersticial usual**
Falta de evidencia de infección pulmonar por aspirado endotraqueal o lavado
broncoalveolar***
Exclusión de causas alternativas, incluidas las siguientes:
Insuficiencia cardı́aca congestiva
Embolia pulmonar
Causa identificable de daño pulmonar agudo****
* Si no está establecido el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática, de acuerdo
con el consenso de la American Thoracic Society y de la European Respiratory
Society1, estos criterios pueden sustituirse por la presencia de cambios radiológicos
o histológicos compatibles con el patrón actualmente conocido de neumonı́a
intersticial usual.
** Se acepta la tomografı́a computarizada de alta resolución actual, sin
comparación con la previa, si no se dispone de ésta.
*** Las muestras deberı́an incluir estudios para microorganismos bacterianos de
rutina, patógenos oportunistas y virus comunes.
**** Las causas de daño pulmonar incluyen sepsis, aspiración, trauma, contusión
pulmonar, embolia grasa, daño inhalatorio, by-pass cardiopumonar, toxicidad por
fármacos, pancreatitis aguda y transfusión de productos sanguı́neos.
elección de 30 dı́as o menos como tiempo para definir una EA es
arbitraria, ya que se han visto episodios de deterioro clı́nico en
perı́odos de tiempo más prolongados. Se cree que este perı́odo
relativamente corto de tiempo es importante para separar el
deterioro agudo de la progresión más gradual que tienen muchos
pacientes con FPI. El criterio, utilizado en un principio, de un
deterioro del intercambio de gases no se utiliza en la actualidad, ya
que la especificidad que se ganaba al incluirlo ocasionaba un
descenso de la sensibilidad (aquellos casos con una clara
exacerbación pero sin datos previos tendrı́an que excluirse).
A pesar de todo, el diagnóstico de EA-FPI es difı́cil de establecer
por varias razones. Las opacidades en vidrio deslustrado, tı́picas de
los pacientes con una EA-FPI, son inespecı́ficas y pueden deberse a
una infección. La realización de una fibrobroncoscopia con un BAL a
un paciente con una FPI en el que aparecen nuevos infiltrados,
pulmonares le aumenta la disnea y empeora su hipoxemia, no es
sencilla. El riesgo de realizar a estos enfermos una biopsia
pulmonar abierta es muy elevado debido a su estado clı́nico.
Como consecuencia de todo esto, el paciente, por una parte, puede
continuar recibiendo tratamiento antibiótico por sospecha de una
neumonı́a bacteriana a pesar de que no se hayan identificado
gérmenes patógenos y, por otra parte, los enfermos tienen un
deterioro subclı́nico, con empeoramiento de los sı́ntomas de más
de un mes desde su presentación y sin diagnóstico histopatológico.
Además, los pacientes pueden debutar con un fallo respiratorio
agudo, sin diagnóstico previo de FPI, y la NIU junto con el DAD se
descubren en la biopsia pulmonar abierta9,10.
Etiologı́a
El origen de las EA-FPI es desconocido, si bien el hallazgo
histológico de DAD indica una lesión aguda. La aparición en
muchos pacientes de fiebre, de sı́ntomas seudogripales y de
neutrofilia en el BAL implica una posible etiologı́a infecciosa no
reconocida. En este sentido, algunas infecciones vı́ricas, especialmente por herpesvirus, se han asociado con FPI y pueden producir
deterioro agudo33,34, si bien no se ha encontrado relación con otros
virus. El reflujo gastroesofágico es frecuente en pacientes con FPI y
puede llevar a la aspiración de contenido gástrico (una causa
conocida de DAD) y empeoramiento agudo35. Otros autores
piensan que las EA-FPI pueden ser la secuela de un daño directo
405
agudo al pulmón, con una aceleración posterior de un proceso
fibroproliferativo anormal intrı́nseco a la FPI36. Algunos artı́culos
han indicado que la fibrobroncoscopia o la biopsia pulmonar
quirúrgica pueden contribuir al inicio de las EA-FPI. Un estudio
retrospectivo identificó 5 de 236 pacientes en los que se desarrolló
una EA tras una biopsia pulmonar quirúrgica por una enfermedad
pulmonar intersticial difusa20. El tiempo transcurrido entre la
biopsia y la aparición de la EA varió entre 2–18 dı́as. No se han
encontrado razones para explicar una posible asociación entre una
biopsia o una resección pulmonar y el desarrollo de una EA. No
existen estudios que en esta situación hayan valorado la posible
implicación como factores de riesgo de la ventilación mecánica
postoperatoria, de la duración de la intervención o la anestesia o
del uso de oxı́geno al 100% durante o después de la biopsia.
También se han registrado EA tras la resección pulmonar por
cáncer de pulmón con una incidencia que puede llegar al 20%37.
Tratamiento
Debido al mal pronóstico de los pacientes con una EA-FPI, se han
utilizado varias pautas de tratamiento. Algunos autores han
utilizado pautas elevadas y cortas de glucocorticoides y, aunque
los pacientes descritos por Kondoh et al mostraron alguna
mejorı́a8, series posteriores han obtenido una alta mortalidad a
pesar de su uso9,10,12. La mayor supervivencia obtenida en la serie
de Akira et al puede deberse, más que al tratamiento con
glucocorticoides, a la distribución radiológica de las opacidades
pulmonares. En aquéllos con una distribución periférica, la
mortalidad fue menor (17%) que la de los casos con afectación
multifocal (50%) o difusa (100%)11. Por último, Meduri et al38
demuestran que, en pacientes con un sı́ndrome de distress
respiratorio del adulto, el uso de metilprednisolona durante 14
dı́as en dosis de 1 mg/kg/dı́a, seguidos de otro perı́odo del mismo
tiempo con una reducción progresiva de la dosis, consigue una
reducción de la mortalidad38. Aunque no se ha probado en
pacientes con EA-FPI, este tratamiento tiene una potencial utilidad
en estos enfermos.
Se ha investigado la utilización de ciclosporina junto con los
glucocorticoides, tanto para el tratamiento agudo como para el
tratamiento preventivo de los pacientes con EA-FPI. En un estudio,
4 de los 7 pacientes tratados con ciclosporina A presentan una
respuesta a esta y 3 pacientes consiguen una supervivencia
prolongada comparada con los 6 casos control que fallecieron en
semanas tras su EA39, aunque hay que tener en cuenta que en el
grupo tratado con ciclosporina se describieron importantes efectos
adversos, como tuberculosis pulmonar o encefalitis vı́rica. Otro
estudio retrospectivo indica una supervivencia ligeramente
superior cuando se trata a los pacientes con ciclosporina A,
aunque las tasas de supervivencia son muy pobres17.
En un ensayo clı́nico controlado con placebo, aleatorizado y
doble ciego, la pirfenidona ha obtenido una disminución importante de las EA-FPI (el 13% en el grupo placebo frente al 0% en el
grupo de pirfenidona)13. Kubo et al estudian de forma prospectiva
56 pacientes y encuentran que las curvas de supervivencia y las
tasas de mortalidad relacionadas con EA-FPI (18%) fueron
significativamente mejores en el grupo tratado con glucocorticoides y anticoagulación que las que presentó el grupo tratado
únicamente con glucocorticoides (71%)15. Se piensa que este
potencial beneficio reside en la prevención de trombosis in situ o
del depósito de fibrina en el espacio alveolar después del daño
pulmonar agudo. Sin embargo, hay que interpretar estos resultados
con precaución, ya que el estudio no fue «ciego», con pocos
enfermos en el grupo de placebo y con un alto número de EA en
ambos grupos.
Se asume que los pacientes con una FPI que están en fallo
respiratorio y que reciben ventilación invasiva tienen, en general,
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un pronóstico pobre. Se desconoce si el rápido reconocimiento de
una EA en estos pacientes, junto con una estrategia de protección
pulmonar de la ventilación mecánica y al inicio de un tratamiento
con antiinflamatorios o anticoagulantes, puede mejorar este
pronóstico18.
Enfoque diganóstico y terapéutico
A los pacientes con FPI que presentan un deterioro agudo se les
deberı́a de realizar una TCAR para documentar el intervalo de
desarrollo de opacidades en vidrio deslustrado significativas, que
son indicativas de EA-FPI, seguidas de un BAL para examinar la
posibilidad de una etiologı́a infecciosa. Para tratar la hipoxemia se
deberı́a utilizar oxı́geno y, si se necesita ventilación mecánica, no
pasar de una presión en la vı́a aérea de 30 cm de H2O si es posible. Si
se descarta razonablemente una infección, deberı́amos iniciar
tratamiento con metilprednisolona (2 mg/kg/dı́a durante 2 semanas), seguida de una disminución de dosis lentamente progresiva.
Un estrecho control de la glucemia, manteniendo cifras de entre
80–110 mg/dl, puede ayudar a disminuir la posibilidad de
aparición de una miopatı́a40.
Conclusiones
La EA-FPI, definida como un episodio de deterioro agudo con
significado clı́nico en un paciente con una FPI subyacente, es una
entidad de origen desconocido, aunque se han barajado algunas
opciones, como infecciones vı́ricas, presencia de reflujo gastroesofágico y biopsia o resección pulmonar previas. Su incidencia es
difı́cil de calcular, pero oscila entre un 5–19% de pacientes por año,
y se estima que un 47% de los que presentan una FPI tiene un
deterioro clı́nico agudo antes del fallecimiento. Éste suele ocurrir
por un lento deterioro del intercambio de gases e insuficiencia
respiratoria. El signo que invariablemente está presente es la
disnea, que se acompaña de tos, fiebre y sı́ntomas seudogripales.
Suelen presentar leucocitosis con un aumento de los neutrófilos en
el BAL. Algunos parámetros, como la IL-8, los péptidos de
neutrófilos humanos, la proteı́na ST2 y la glucoproteı́na KL-6, se
han propuesto como marcadores de actividad. El patrón radiológico caracterı́stico es la aparición de nuevas opacidades difusas en
vidrio deslustrado superpuestas a las habituales de la FPI, con una
distribución variable. El hallazgo histológico tı́pico es el DAD. Ante
la sospecha de una EA está indicada la realización de una TCAR y, si
se observan nuevas opacidades en vidrio deslustrado, se debe
practicar un BAL. La metilprednisolona parece ser la mejor opción
terapéutica, a la que habrá que añadir oxı́geno si hay hipoxemia y,
en caso de necesitar ventilación mecánica, no sobrepasar la presión
de 30 cm de H20 en la vı́a aérea.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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