Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. EDITORIAL Crecimiento fetal y glucocorticoides 158.408 Laura Audí Parera Unidad de Investigación en Endocrinología Pediátrica. Grup Patologia del Creixement. Institut de Recerca Hospital Vall d’Hebron. Servei de Pediatria. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España. El desarrollo fetal es la etapa de la vida en que se observa la mayor velocidad en el crecimiento esquelético, superior a la observada durante las diferentes fases del desarrollo posnatal. Su regulación es multifactorial, requiere la expresión local de factores de transcripción, de crecimiento y de proteínas de la matriz intercelular, todo ello modulado por factores sistémicos como nutrientes, minerales, vitaminas y hormonas de origen materno, placentario y fetal1. Modelos animales y trastornos humanos han demostrado el papel primordial de factores genéticos, nutricionales y ambientales maternos, de factores placentarios (transporte de nutrientes y hormonas, producción de hormonas y factores de crecimiento) y de las consecuencias inmediatas y a largo plazo del crecimiento fetal restringido1. Los reguladores sistémicos pueden ser de origen fetal y/o materno, pues el aporte materno suple las deficiencias fetales, como se ha demostrado en el caso de las hormonas tiroideas y de los glucocorticoides. El trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2 aporta los datos recopilados en España sobre el efecto de la administración materna de una o varias dosis de glucocorticoides sobre el crecimiento fetal, tratamiento indicado para evitar o disminuir los efectos negativos de la inmadurez pulmonar en recién nacidos (RN) prematuros. Es el primer trabajo epidemiológico realizado en España y para ello se ha utilizado la Base de Datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), todo ello coordinado desde el Instituto de Salud Carlos III. Para este análisis los autores dispusieron de 29.557 registros de controles aptos, aunque de ellos sólo 48 o 33 resultaron tener madres tratadas con uno o más ciclos de glucocorticoides y disponer del registro de la correspondiente antropometría. En primer lugar, de acuerdo con los comentarios de los autores, sorprende la baja utilización de esta pauta terapéutica en España, aunque pudiera existir un sesgo debido a una posible información deficiente por parte de las madres sobre los tratamientos recibidos; ello redundaría en una subestimación de los resultados obtenidos. Éste es un tema controvertido, pues si los efectos beneficiosos sobre la función pulmonar del RN han sido bien demostrados, los posibles efectos negativos en humanos no están del todo claros. Algunos trabajos han referido una disminución del peso y/o del perímetro cefálico3, y esto es precisamente lo que el trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2 demuestra, mientras que otros cuestionan los posibles efectos a largo plazo de un exceso de glucocorticoides durante la vida fetal sobre la programación de las funciones cerebrales y vías metabólicas, entre ellas la regulación de la respuesta a la insulina4. Varios modelos experimentales han intentado reproducir el período y las pautas de administración de glucocorticoides aplicados en humanos, demostrándose en Correspondencia: Dra. L. Audí Parera. Servicio de Endocrinología-Diabetes. Hospital Infantil Vall D’Hebron. P.º Vall d’Hebron, 119. 08035 Barcelona. España. Recibido el 2-6-2006; aceptado para su publicación el 7-6-2006. 376 Med Clin (Barc). 2006;127(10):376-8 ovinos y murinos que una dosis única podría no producir efectos detectables sobre los parámetros de crecimiento esquelético, mientras que dosis más elevadas y repetidas sí producen de forma progresiva disminución del peso al nacer5,6, así como disminución del peso cerebral y del diámetro biparietal7. Estos modelos animales también han demostrado efectos metabólicos a largo plazo, como son la disminución del crecimiento pulmonar8, hipertensión9, hiperinsulinemia y secreción elevada de glucocorticoides10,11, constituyéndose en modelos de retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) y programación precoz del síndrome metabólico del adulto. En humanos, de acuerdo con el trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2, los efectos adversos sobre el crecimiento sólo se observan en los RN prematuros (edad gestacional inferior a 37 semanas), y se aprecia una disminución significativa del peso y de la talla tras un ciclo único de glucocorticoides, mientras que varios ciclos provocan una disminución adicional del perímetro cefálico. Además, estos efectos están inversamente relacionados con la edad gestacional. Otros trabajos han demostrado que una dosis única de glucocorticoides no produce ningún efecto detectable a largo plazo al llegar a la edad adulta12; incluso algún trabajo no ha detectado disminución de peso, longitud o perímetro cefálico al nacer ni a los 4 años en tratamientos con dosis múltiples de glucocorticoides13. Ante estos resultados, la recomendación consensuada es administrar un ciclo único de betametasona entre las semanas 24 y 34 de gestación2,14,15. El efecto de los glucocorticoides sobre el crecimiento esquelético posnatal humano sólo se ha estudiado en cuanto a los efectos nocivos de dosis farmacológicas, como las que se administran en procesos inflamatorios o como dosis inmunodepresoras16. En estas situaciones se ha demostrado que se produce un retraso progresivo del crecimiento, tanto debido a efectos sistémicos –modificaciones de las tasas de secreción de hormona de crecimiento (GH) y otras hormonas– como locales –estudios in vitro han demostrado que las concentraciones elevadas de glucocorticoides disminuyen la proliferación celular de condrocitos del cartílago de crecimiento, así como la expresión del factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF-I)–17. Sin embargo, desconocemos el papel que las concentraciones fisiológicas de glucocorticoides pueden tener sobre la regulación de la biología del cartílago de crecimiento. Nuestros resultados en cultivos de condrocitos humanos obtenidos a partir de cartílago epifiseal fetal han demostrado que la dexametasona provoca, de forma dependiente de la dosis, una disminución progresiva de la expresión de genes del eje de los IGF (IGF-I, su proteína de transporte, IGFBP-3, y el receptor de GH) y de factores de transcripción y proteínas específicas de la matriz intercelular del cartílago de crecimiento (SOX-9, COL2A1 y agrecán)18. Estos resultados demuestran que los glucocorticoides a dosis elevadas provocan efectos inhibitorios sobre la proliferación, expresión y síntesis del IGF-I, IGFBP-3 y el receptor de GH. Éste podría ser, pues, el mecanismo a través del cual dosis elevadas y repetidas de glucocorticoides Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. AUDÍ PARERA L. CRECIMIENTO FETAL Y GLUCOCORTICOIDES pueden conducir a una disminución del peso, la longitud y el perímetro cefálico de los RN prematuros, como demuestra el trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2. Dos cuestiones nos parecen interesantes a la hora de discutir los resultados de Rodríguez-Pinilla et al2 y de otros autores que analizan las posibles repercusiones a largo plazo de la exposición fetal a un exceso de glucocorticoides: una es la dificultad que entraña demostrar la relación causa-efecto entre la administración de glucocorticoides a la madre y los parámetros de crecimiento fetal, y la segunda es la relacionada con la exposición fetal a condiciones restrictivas de crecimiento y de estrés, como acontece en los RCIU, y su conexión con la programación del síndrome metabólico en edades posnatales. En primer lugar, debemos tener en cuenta que los fetos cuyas madres reciben tratamiento prenatal con uno o varios ciclos de glucocorticoides están sometidos a situaciones patológicas, de origen fetal (posible RCIU, aunque este extremo no se menciona en el trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2) o de origen materno (parto prematuro por diversas causas). Por lo tanto, la evaluación de la relación causa-efecto entre la administración de glucocorticoides y el crecimiento fetal es difícil. El trabajo de Rodríguez-Pinilla et al2 ha seleccionado para este análisis los controles «normales», es decir, sin malformaciones, del Registro ECEMC y ha comparado los RN cuyas madres no recibieron glucocorticoides con aquellos cuyas madres sí los habían recibido. Este método les ha permitido demostrar que todos los fetos prematuros que habían recibido glucocorticoides presentaban afectación del peso y de la longitud, y que también se afectaba el perímetro cefálico en los que habían recibido más de un ciclo. Sin embargo, podemos sospechar que la decisión de administrar varios ciclos de glucocorticoides pudiera deberse a una situación previa de mayor riesgo de estos fetos, y por ello la relación causa-efecto puede parecer cuestionable, aunque los modelos animales lo han demostrado. También habría sido interesante que los autores de este trabajo hubieran comparado los parámetros de crecimiento de estos RN con los patrones actuales de la población española en función de las edades gestacionales19. Sin embargo, debido a que estos parámetros presentan diferencias significativas en función del sexo (son superiores en el sexo masculino), sospechamos que abordar este cálculo dejaría los grupos demasiado disminuidos; ahora bien, desconocemos si el azar puede haber hecho que en los grupos con parámetros inferiores hubiera un mayor número de niñas, lo cual podría haber influido en los cálculos de los RN que han recibido glucocorticoides y no los otros, al ser su número muy superior. La segunda cuestión de interés a debatir se refiere a las conexiones entre las situaciones de estrés, de restricción del crecimiento fetal y de supuesta sobreexposición fetal a glucocorticoides y la programación fetal del síndrome metabólico en edades ulteriores de la vida1. Varios modelos animales de tratamiento prenatal con glucocorticoides han demostrado que, además de la reducción del crecimiento fetal, se manifiestan en el adulto algunas programaciones como son hipertensión permanente4,9, hiperglucemia e hiperinsulinemia10,11, aumento de actividad del eje hipotálamo-hipofisaria-suprarrenal y alteraciones en el comportamiento4. Estos resultados entroncan con las interrelaciones demostradas en algunos trabajos entre ser RCIU y ulterior aumento de la incidencia de hiperinsulinismo, hiperlipemia, hipertensión arterial y riesgo de síndrome metabólico1. Es probable que uno o varios ciclos de glucocorticoides administrados a la madre gestante de un feto normal no produzcan ninguno de estos efectos12,13, y que las relaciones causa-efecto sólo se den en fetos patológicos en situación de RCIU. Conocer qué proporción de RN del estudio de Rodríguez-Pinilla et al2 estuvieron en esta situación es algo que convendría aclarar. Existe otra situación en que algunos equipos de ginecólogos y endocrinólogos pediatras administran dexametasona con biopotencia equivalente a la de la betametasona, esta vez no al final de la gestación, sino durante su totalidad, aunque a una dosis diaria muy inferior a la utilizada en la prevención del distrés respiratorio: se trata de la prevención de la virilización de los genitales externos en los fetos femeninos portadores de hiperplasia suprarrenal congénita en su forma clásica por déficit de 21-hidroxilasa o de 11-betahidroxilasa (por mutaciones de los genes CYP21B o CYP11B1). Aunque la dosis de dexametasona es baja (1-2 mg o 20 µg/kg diarios repartidos en 2 dosis, que equivale a la dosis utilizada en las pruebas de supresión suprarrenal con dosis bajas), se observan efectos secundarios en las madres, tales como aumento de peso, retención hídrica e hipertensión, aunque son muy variables individualmente porque esta dosis es unas 4 veces superior a la necesaria para alcanzar una sustitución fisiológica de glucocorticoides. El efecto deseado sobre el feto es la inhibición de la hiperproducción de hormona adrenocorticotropa y de precursores suprarrenales androgénicos para evitar la virilización de los genitales externos. No ha podido estudiarse si en esta situación las concentraciones de glucocorticoides que circulan en el feto son próximas a las fisiológicas o superiores, aunque se ha descrito que el feto se desarrolla en presencia de concentraciones bajas de cortisol, alrededor de los 3,6 µg/dl, concentraciones inferiores a las maternas, y cabe suponer que las concentraciones de dexametasona alcanzadas en el feto pueden equivaler a unas 60 veces las concentraciones normales de cortisol para el feto. Forest et al20 en Europa y New21 en EE.UU. comenzaron a aplicar esos tratamientos en 1985, y se han publicado sus efectos beneficiosos para disminuir o evitar la virilización de las niñas y así evitar la necesidad de una cirugía reconstructora. Los trabajos hasta ahora publicados descartan efectos negativos sobre el crecimiento fetal y posnatal22, pero se ha consensuado la necesidad de que estos tratamientos sólo se realicen en el marco de estudios prospectivos controlados, con el fin de conseguir un seguimiento a largo plazo de estos pacientes y poder analizar posibles repercusiones23,24. Este modelo de tratamiento prenatal ha sido y es controvertido25 por la falta de información sobre posibles efectos a largo plazo frente a los inmediatos efectos beneficiosos de tipo fenotípico. La polémica es actual y los consensos más recientes recomiendan que estos tratamientos sólo se realicen en el marco de ensayos controlados que obliguen a efectuar un seguimiento posnatal hasta edades adultas para analizar parámetros de funciones cerebrales y metabólicas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Murphy VE, Smith R, Giles WB, Clifton VL. Endocrine regulation of human fetal growth: the role of the mother, placenta and fetus. 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