Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
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1 – Módulohereditarias 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 Bases genéticas de las arritmias cardíacas Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias Dra. Alejandra Guerchicoff1, Dr. Guido D. Pollevick2 y Dra. Marianna Guerchicoff Lemcke3 Contenidos – Canalopatías – Genética molecular de las arritmias cardíacas – Síndrome de QT largo – Genes y mutaciones en el síndrome de QT largo – Síndrome de Brugada – Distribución de genes y mutaciones en el síndrome de Brugada – Síndrome de QT corto – Fibrilación auricular – Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica – Gen de ryanodina (RYR2): TVPC tipo 1 – Gen de calsecuestrina (CASQ2): TVPC tipo 2 – Gen de ankirina B – Gen KCNJ2 – Impacto de la genética en el manejo clínico de las arritmias cardíacas hereditarias – Implicaciones clínicas del estudio genético – Síndrome de QT largo – Síndrome de Brugada – Síndrome de QT corto – Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica – Conclusiones – Referencias Abreviaturas BRD Bloqueo de rama derecha CDAI Cardiodesfibrilador automático implantable DAVD Displasia arritmogénica del ventrículo derecho ECGElectrocardiograma FA Fibrilación auricular FVI Fibrilación ventricular idiopática MCH MS QTc SB SQTL SQTC TVPC Miocardiopatía hipertrófica Muerte súbita Intervalo QT corregido Síndrome de Brugada Síndrome de QT largo Síndrome de QT corto Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica PhD. Adjunct Professor. Mount Sinai School of Medicine Clinical Laboratory Director, Cardiogenomics Program. New York University Clinical Laboratory Director, Cardiac Research Institute. Masonic Medical Research Laboratory Director of Clinical Trial Safety. Cardiovascular Research Foundation. New York 2 Director, Molecular Genetics. GenPath/BioReference Laboratories. New Jersey. USA 3 Médica Cardióloga Pediatra, Servicio de Cardiología Infantil, Hospital Italiano de Buenos Aires Transgenomic Argentina 1 Durante los últimos 15 años los avances en el campo de la cardiología genética tuvieron como resultado fundamental la posibilidad de conocer algunos de los genes involucrados en la génesis de muchos trastornos cardíacos hereditarios. Desde entonces se ha podido identificar el origen genético de más del 50% de las afecciones cardíacas hereditarias capaces de producir muerte súbita (MS) (Figura 1). La mayoría de estas afecciones se consideran monogénicas (producidas por mutaciones en un único gen) y con patrones de herencia mendelianos, de los cuales el autosómico dominante es el más común, es decir que el 50% de los descendientes del caso índice tienen riesgo de heredar la enfermedad, sin importar el sexo. Sin embargo, las enfermedades cardiovasculares “mendelianas” presentan enormes desafíos para el cardiólogo clínico porque, casi siempre, tienen manifestaciones clínicas o “manifestaciones fenotípicas” sumamente variables y casi impredecibles, lo que en términos genéticos se describe como la gran variabilidad de la penetrancia y la expresividad de las enfermedades monogénicas. Esta heterogeneidad clínica se acompaña de una gran heterogeneidad genética con muchos – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 genes y miles de mutaciones encontradas hasta el presente en cada uno de los genes estudiados. Un gran número de dichas mutaciones son reconocidas actualmente como causa de enfermedad, mientras que otras aún conllevan un significado clínico incierto. Un aspecto crítico de estas afecciones es que varias de ellas pueden ser mortales y debutar con MS cardíaca. Por ello, la pronta y correcta identificación de los individuos en riesgo es de gran importancia, no solo para su manejo, sino también para el de los familiares potencialmente afectados. Es en este grupo de enfermedades en donde la genética clásica permite reconocer su patrón de herencia mendeliano y en el que las nuevas técnicas de identificación genética a través de los estudios genéticos suman una nueva herramienta diagnóstica. Por lo tanto, los cardiólogos deben afrontar y conocer dichas patologías y las técnicas diagnósticas disponibles en este nuevo “milenio orientado cada vez más hacia la medicina genética y molecular”. A través de este capítulo y de los siguientes intentaremos acercar al cardiólogo, que habitualmente no está familiarizado con la terminología molecular, a los más importantes conceptos de la 2 Fig. 1. Variación electrocardiográfica-genética. El 33% de los individuos portadores de mutaciones genéticas, presentaron un intervalo QT que se superpone con el intervalo QT de individuos sanos y sin mutaciones genéticas. Adaptado de: Taggart NW, et al. Diagnostic miscues in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2007;115:2613-20. Cell. 2001;104:569-80. Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias cardiología genética y su aplicación concreta a la clínica desde una perspectiva práctica en términos de cómo todos estos progresos en un campo tan complejo pueden afectar el manejo diario de nuestros pacientes. Las afecciones cardíacas a las que nos referiremos se dividen en dos grandes grupos: las “canalopatías” y las “miocardiopatías” hereditarias. Para las más representativas de cada uno de estos grupos describiremos los conceptos generales de las bases genéticas y moleculares. También comentaremos las pruebas genéticas disponibles comercialmente, sus principios generales, la importancia de una cuidadosa interpretación de los resultados, así como del papel fundamental del asesoramiento genético junto con algunos de los puntos más sobresalientes de sus implicaciones éticas, sociales, económicas y legales. Canalopatías ––––––––––––––– Desde hace muchas décadas se conoce que las arritmias cardíacas hereditarias constituyen la causa más común de MS en la población joven (menores de 35 años). Sin embargo, se podría decir que solo recientemente se ha producido un avance significativo en el conocimiento de la fisiopatología de estos trastornos gracias a la biología celular y la genética molecular. Tanto la diversidad en la electrofisiología como en muchos aspectos de la función cardíaca pueden ser atribuidos a expresiones variables de genes específicos o a variaciones en la función de sus productos proteicos, todo lo cual ha revolucionado nuestra manera de pensar la electrofisiología normal y anormal. ––––––––––––––––––––––––––––––– Las arritmias cardíacas hereditarias constituyen la causa más común de muerte súbita cardíaca en pacientes menores de 35 años. ––––––––––––––––––––––––––––––– Genética molecular de las arritmias cardíacas Las arritmias cardíacas hereditarias como el síndrome de QT largo (SQTL), el síndrome de Brugada (SB), el síndrome de QT corto (SQTC), la taquicardia ventricular polimórfica catecolami- 3 nérgica (TVPC), la fibrilación auricular (FA), la fibrilación ventricular idiopática (FVI), las arritmias vinculadas a la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y a la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) representan la mayoría de los casos de MS cardíaca en los jóvenes.(1-3) De hecho, los trastornos arritmogénicos hereditarios pueden dividirse en “defectos eléctricos primarios” (p. ej., el SQTL en donde no se evidencia enfermedad cardíaca estructural) y en “enfermedades hereditarias estructurales” (como la MCH), en las cuales los eventos arrítmicos ocurren combinados con la presencia de alteraciones cardíacas estructurales. La causa de muerte final común a todas ellas es la taquicardia o la fibrilación ventricular. Diversos estudios poblacionales han revelado que la MS en individuos menores de 35 años ocurre frecuentemente en ausencia de cardiopatía estructural.(4, 5) A su vez, las autopsias moleculares han mostrado que las llamadas “canalopatías” son responsables de casi el 35% de esas muertes.(6-8) Las canalopatías cardíacas son un grupo de alteraciones que afectan la función de los canales iónicos, lo que se traduce en defectos del movimiento de los iones a través de dichos canales que dan por resultado la alteración del potencial de acción de las células miocárdicas. (Figura 2). ––––––––––––––––––––––––––––––– Las canalopatías son enfermedades donde hay alteración de la función de los canales iónicos de membrana, con alteración del potencial de acción de las células miocárdicas. ––––––––––––––––––––––––––––––– Los mecanismos fisiopatológicos celulares y moleculares de las arritmias vinculadas a las canalopatías, en especial las ventriculares, todavía no se conocen ni se comprenden completamente. Sin embargo, los avances que se han producido en estos años han permitido identificar el origen genético de muchas de estas afecciones.(9) Más de 30 genes se han asociado con los síndromes arritmogénicos hereditarios. La mayoría de estos genes codifican la información para formar canales cardíacos del potasio, el sodio y/o el calcio. Los progresos realizados hasta el presente para correlacionar los hallazgos “genotipo-fenoti- 4 – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 po” (cambio genético relacionado con la expresión de la patología) son enormes. Para algunas patologías puntuales, estas relaciones genotipo-fenotipo demuestran que la identificación de un gen particular en una persona clínicamente afectada puede guiar el diagnóstico y, eventualmente, formar parte de la guía de decisiones terapéuticas. Sin embargo, como hemos mencionado, la mayoría de los síndromes arritmogénicos hereditarios se presentan con una gran variabilidad y heterogeneidad clínica y genética.(10-13) A su vez, las mutaciones asociadas con enfermedad identificadas en los genes que codifican los canales iónicos suelen ser “privadas” o específicas de familia. Es decir que cada mutación es particular para cada familia afectada y pueden estar ubicadas a lo largo de todo el gen, lo cual se denomina heterogeneidad alélica. Más aún, es posible encontrar más de una mutación en una persona o en una familia, con el resultado de múltiples fenotipos. Debido a esta enorme complejidad y antes de considerar algún diagnóstico genético, se requiere el análisis de las mutaciones de todos los genes conocidos hasta el momento, así como una secuenciación (lectura del código genético) completa de los propios genes. ––––––––––––––––––––––––––––––– En las canalopatías es muy frecuente la presencia de mutaciones “específicas de familia” de los genes que codifican los canales iónicos. ––––––––––––––––––––––––––––––– Fig. 2. Potencial de acción cardíaco que muestra la dirección de las corrientes iónicas en cada fase. Además de esta gran heterogeneidad clínica y genética descripta, deben considerarse otros factores que cumplen un papel muy importante y que pueden modificar tanto la presentación como la evolución clínica de una entidad determinada, como, por ejemplo, los factores ambientales, el estilo de vida y los llamados modificadores genéticos (factores transcripcionales, genes que codifican subunidades de anclaje, etc.).(14-16) Elucidar las bases moleculares de los trastornos cardíacos arritmogénicos herediatarios es un camino fascinante del que solo estamos recorriendo los primeros pasos.(17, 18) La identificación de las variantes genéticas asociadas con estos complejos síndromes, así como los estudios poblacionales de mutaciones específicas junto con su caracterización electrofisiológica, llevará a una mayor comprensión de las interacciones genotipo-fenotipo. Sin dudas, esto redundará en estrategias de manejo farmacológico y terapéutico mejores y más específicas, tanto de los pacientes sintomáticos como de los portadores asintomáticos de mutaciones vinculadas a enfermedad.(19) Síndrome de QT largo Mientras que el SQTL fue descripto inicialmente por Jervell-Lange-Nielsen en 1957,(20) sus bases genéticas y moleculares fueron descubiertas hace apenas 15 años por Mark Keating y cols.(21-25) Desde entonces se han llevado a cabo miles de estudios relacionados con la genética del SQTL y se han extendido a campos que van desde la Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias electrofisiología, la biología celular y molecular hasta la farmacogenética.(26-28) Se considera que el SQTL es responsable de casi 4.000 muertes por año en los Estados Unidos y se ha comunicado su hallazgo en uno de cada 5.000 recién nacidos vivos, lo cual lo convierte en una patología tres veces más frecuente que la leucemia infantil.(29, 30) El SQTL es una enfermedad hereditaria que afecta la repolarización de las células miocárdicas y se asocia con arritmias ventriculares potencialmente mortales.(31, 32) Las manifestaciones clínicas del SQTL incluyen mareos, síncope y MS. Los primeros síntomas ocurren típicamente en la adolescencia(12) y durante la actividad física o el estrés emocional, aunque también pueden presentarse eventos mortales durante el sueño.(33) En los pacientes con SQTL, una gran variedad de estímulos adrenérgicos, incluidos el ejercicio, la emoción, los sonidos fuertes y la natación, pueden desencadenar una arritmia. Sin embargo, debe mencionarse que las arritmias pueden ocurrir sin que ninguno de estos estímulos esté presente.(34) ––––––––––––––––––––––––––––––– El síndrome de QT largo es una patología hereditaria que afecta la repolarización de las células miocárdicas y se asocia con arritmias ventriculares potencialmente mortales, como la torsade de pointes y la fibrilación ventricular, que suelen presentarse a partir de la adolescencia. ––––––––––––––––––––––––––––––– El SQTL se caracteriza por presentar una taquicardia ventricular polimórfica llamada torsade de pointes, que puede, en ocasiones, degenerar en una fibrilación ventricular que clínicamente se expresa como síncope o MS. (35) La presentación fenotípica en el electrocardiograma, característica del síndrome, es la prolongación anormal del intervalo QTc. Sin embargo, cerca del 25% al 30% de los pacientes con SQTL portadores de mutaciones genéticas particulares pueden presentar intervalos QTc dentro de límites normales (véase Figura 1). Esta situación revela la penetrancia incompleta de ciertas mutaciones en el SQTL y, como ya se mencionó, la posibilidad de que otros factores genéticos o ambientales interactúen influenciando el fenotipo.(36, 37) 5 El intervalo QT en el electrocardiograma (ECG) estándar, medido desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T, representa la duración de la despolarización y la repolarización del miocardio ventricular. Un valor de intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca (QTc) mayor de 0,44 segundos en hombres y de 0,46 en mujeres en general se considera anormal. ––––––––––––––––––––––––––––––– En la mayoría de los pacientes con SQTL, de manera característica, en el electrocardiograma se identifica una prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca. Sin embargo, hasta un 30% pueden presentar QT conservado. ––––––––––––––––––––––––––––––– La prolongación del intervalo QT puede ser congénita o adquirida. Las formas adquiridas de SQTL son secundarias en general a la administración de ciertas drogas. Más de 50 drogas están claramente asociadas con una posible prolongación del intervalo QT. Las más conocidas incluyen antibióticos, antidepresivos, antihistamínicos, diuréticos, hipolipemiantes, hipoglucemiantes, así como antipsicóticos y antifúngicos.(29, 38-40) La prolongación del intervalo QT inducida por drogas puede a su vez desencadenar arritmias ventriculares mortales. Asimismo, otras condiciones como desequilibrios electrolíticos, hipotermia o alteraciones tiroideas, entre otras, pueden prolongar el intervalo QT. La prolongación adquirida del intervalo QT está fuera de los alcances de esta revisión. Dentro de las causas congénitas de QT prolongado, la más frecuente es la forma genética de herencia autosómica dominante, también conocida como síndrome de Romano-Ward.(41, 42).Mucho más rara(43) es la forma congénita que presenta un patrón de herencia autosómico recesivo, conocido como síndrome de Jervell-Lange-Nielsen.(20) Esta variedad se asocia con sordera congénita y tiene una evolución clínica muy maligna.(44) Hasta el presente se han descripto más de 10 formas distintas de SQTL congénito (Cuadro 1), cada una producida por cientos de mutaciones en más de 10 genes diferentes. Cada subtipo está caracterizado por el gen que se encuentra afectado. El SQT1, SQT2 y el SQT3 representan la mayoría 6 – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 Tipo de QTL Localización cromosómica Genes Proteínas Corriente iónica involucradosinvolucradas afectada Frecuencia (%) OMIM* Romano-Ward (autosómica dominante) LQT111p15.5 KCNQ1 KVLQT1 Potasio (IKs)30-35 192500 LQT27q35-36 KCNH2 HERG Potasio (IKr)25-30 152427 LQT33p21-24 SCN5ANav1.5 Sodio (INa)5-10 603830 LQT44q25-27 ANK2 Sodio, potasio y calcio menos de 1 600919 LQT521q22.1-22.2 KCNE1 Mink Potasio (IKs) menos de 1 176261 LQT621q22.1-22.2 KNCE2 MiRP1 Potasio (IKr) menos de 1 603796 LQT7 (síndrome de Anderson) 17q23.1-q24.2 KCNJ2 Potasio (IK1) menos de 1 170390 LQT8 (síndrome de Timothy) 12q13.3 CACNA1CCav1.2Calcio(ICa-Lα) menos de 1 601005 menos de 1 611818 LQT93p25.3 CAV3 ANKB Kir 2.1 Caveolin-3 Sodio (INa) LQT1011q23.3 SCN4BNavβ4Sodio(INa) menos de 1 611819 LQT117q21-q22 AKAP9 menos de 1 611820 A1-syntrophin Sodio (INa) menos de 1 601017 KVLQT1 Potasio (IKs) menos de 1 607542 Potasio (IKs) menos de 1 607542 LQT12 20q11.2 SNTAI Yotiao Potasio (IKs) Jervell-Lange-Nielsen (autosómica recesiva) JLN111p15.5 KCNQ1 JLN221q22.1-22.2 KCNE1 Mink * Online Mendelian Inheritance in Man (Herencia mendeliana en el hombre -versión online-) Cuadro 1. Genes y proteínas en el Lsíndrome de QT largo de los casos de SQTL. En conjunto, estos tres tipos contienen cerca del 75% al 80% de todos los subtipos. La prolongación del intervalo QT se debe a la sobrecarga intracelular de los cardiomiocitos con iones cargados positivamente durante la fase de repolarización ventricular. Por ejemplo, en el SQTL1, SQTL2, SQTL5, SQTL6 y SQTL7 las mutaciones en los genes que codifican los canales del potasio hacen que estos sean bloqueados o abiertos con retraso, o bien que se abran durante un tiempo menor del que lo hacen los canales del potasio que funcionan normalmente. Estos cambios producen una disminución en la corriente de potasio desde el interior al exterior (outward current) de las células miocárdicas y, por lo tanto, una prolongación en la repolarización ventricular. Genes y mutaciones en el síndrome de QT largo SQTL tipo 1 Es el subtipo más frecuente (casi el 30-35% de todos los casos). En el SQTL1 se describieron más de 170 mutaciones en el gen KCNQ1 que codifica la información para formar el canal de potasio KVLQT1, cuya función consiste en formar parte de la generación de la corriente rectificadora lenta de potasio o IKs. La mayoría de estas mutaciones son mutaciones con sentido erróneo o missense mutations. El efecto neto de estas mutaciones es la disminución de la corriente de potasio hacia el exterior del cardiomiocito (pérdida de función del canal); por lo tanto, los canales del potasio permanecen abiertos más tiempo que lo usual, produciendo una demora en la repolarización ventricular cuya expresión electrocardiográfica es la prolongación del intervalo QT y QTc. ––––––––––––––––––––––––––––––– El SQTL1 es el tipo más frecuente del síndrome de QT largo, producido por mutaciones en el gen que codifica el canal del potasio KVLQT1. ––––––––––––––––––––––––––––––– SQTL tipo 2 Es la segunda forma más frecuente del SQTL congénito (aproximadamente el 25% de todos los casos). El gen vinculado al SQTL2 es el conocido como “human ether-a-go-go” HERG o KCNH2, Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias que está ubicado en el cromosoma 7 y codifica la información para una proteína que es una parte fundamental del canal del potasio responsable de la corriente rectificadora tardía de potasio o IKr. Se han identificado alrededor de 200 mutaciones vinculadas al SQTL2 en este gen. La mayoría de ellas causan un cierre prematuro de estos canales del potasio y, por lo tanto, una disminución del flujo neto de la corriente IKr. Estas alteraciones funcionales de los canales del potasio codificados por el gen HERG se han vinculado con la presencia de posdespolarizaciones tempranas. SQTL tipo 3 Este subtipo de SQTL es causado por mutaciones en el gen SCN5A que codifica la subunidad alfa del canal del sodio cardíaco y que se encuentra en el cromosoma 3. Se han comunicado más de 50 mutaciones en este gen, cuyo resultado origina un aumento o “ganancia de función” del canal, produciendo un aumento de la corriente de sodio hacia el interior de la célula durante el plateau de la fase 2 o de meseta del potencial de acción, lo cual contribuye entonces a la prolongación de la repolarización. Cabe mencionar que las mutaciones en este gen que producen pérdida de función del canal del sodio en lugar de ganancia también pueden producir el efecto opuesto en su actividad y están vinculadas, por ejemplo, a la producción del síndrome de Brugada y de algunas formas de miocardiopatía dilatada. SQTL tipo 4 Este subtipo, mucho menos frecuente que los anteriores, se ha asociado con mutaciones en el gen ANK2 o ANKB que codifica una proteína conocida como ankirina B. Las ankirinas son un grupo de proteínas “de anclaje” que se unen o anclan a ciertas proteínas de los canales iónicos, como la adenosín-trifosfatasa (ATPasa) de la bomba de intercambio sodio-potasio, proteínas del canal del sodio dependiente del voltaje (INa), las proteínas de intercambio sodio-calcio (NCX o INa-Ca) y de los canales liberadores de calcio (incluidos los mediados por receptores como el inositol trifosfato [IP3] o de ryanodina). 7 Se han identificado al menos cinco mutaciones en este gen. Como consecuencia de ellas se produce un aumento en la concentración intracelular de calcio con el riesgo de desencadenar arritmias mortales. SQTL tipo 5 Esta variedad autosómica dominante es un subtipo muy raro del SQTL congénito. El gen responsable es el llamado KCNE1 y codifica la subunidad beta MinK del canal del potasio. De manera similar a lo que ocurre en el SQTL tipo 1, las mutaciones vinculadas al tipo 5 producen una disminución de la corriente rectificadora lenta de potasio o IKs. El síndrome de Jervell-Lange-Nielsen, ya mencionado, está causado por mutaciones en los genes KCNE1 y KCNQ1. SQTL tipo 6 También muestra un patrón de herencia autosómico dominante y se asocia con mutaciones en el gen MiRP1 o KCNE2. Este gen también codifica una proteína que forma parte de la subunidad beta del canal del potasio conocida como MinKrelated protein 1 (MiRP1). Esta proteína participa de la corriente rápida rectificadora tardía (IKr) de potasio del potencial de acción. SQTL tipo 7 El SQTL tipo 7 es responsable del síndrome de Andersen-Tawil. Esta forma autosómica dominante de SQTL se asocia con malformaciones esqueléticas (clindactilia, micrognatia, implantación baja de los pabellones auriculares), arritmias ventriculares y parálisis periódica. Se presume que las manifestaciones clínicas son secundarias a la expresión alterada del gen y son altamente variables. El gen responsable, KCNJ2, codifica una proteína del canal del potasio conocida como Kir2.1, que tiene un papel preponderante en la corriente repolarizante de entrada de potasio (IKi), especialmente importante durante la fase 3 del potencial de acción. SQTL tipo 8 El SQTL tipo 8 se asocia con el síndrome de Timothy y se debe a mutaciones en el gen 8 CACNA1C. Este gen codifica la subunidad Cav1.2 del canal del calcio cardíaco y las mutaciones observadas se traducen en una ganancia de función del canal del calcio tipo L. De manera similar a lo que ocurre en el SQTL tipo 7, el canal del calcio Cav1.2 se encuentra en muchos otros tejidos y por lo tanto en estos pacientes también se asocian manifestaciones clínicas diversas, como cardiopatías congénitas, trastornos de la conducta, autismo, enfermedades musculoesqueléticas y deficiencias inmunológicas. SQTL tipo 9 Esta forma de SQTL recientemente descubierta se debe a mutaciones en el gen que codifica la caveolina-3 (CAV3). Las caveolinas son proteínas que forman dominios específicos en la membrana celular llamados cavéolas dentro de los cuales se ubican varios canales específicos, entre ellos el canal del sodio dependiente del voltaje NaV1.5. Como en el SQTL tipo 3, estas mutaciones particulares aumentan la llamada corriente “tardía” de sodio, la cual altera la repolarización ventricular. Estudios electrofisiológicos funcionales han demostrado que las mutaciones en CVA3 están asociadas con el síndrome de muerte súbita del lactante. Tanto el SQTL tipo 9 como el tipo 4 sirven como ejemplos de que el SQTL puede producirse también por mutaciones en genes que no codifican canales iónicos. SQTL tipo 10 En el gen SCN4B se encuentra codificada la información para formar la proteína Na Vβ4 que funciona como una subunidad auxiliar del canal del sodio cardíaco dependiente del voltaje Nav1.5. Solamente se ha comunicado una mutación en este gen en un solo paciente; daría por resultado un incremento en el tiempo de inactivación de la corriente que, por lo tanto, produce un aumento de esta. SQTL tipo 11 El SQTL tipo 11 es causado por una mutación en el gen que codifica la proteína de anclaje A-kinasa (AKAP9). – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 En el corazón humano, la regulación de la duración del potencial de acción mediada por el sistema nervioso autónomo a través del estímulo simpático está mediada por los receptores betaadrenérgicos. La activación de estos receptores requiere la unión de la AKAP9 con la subunidad alfa del canal del potasio de la que depende la IKs y que está codificada por el gen KCNQ1, mutado en este síndrome. SQTL tipo 12 La mutación más reciente asociada con el SQTL tipo 12 se describió en el gen alpha-1-syntrophin y produce una ganancia de función del canal del sodio cardíaco similar a la que se observa en el SQTL tipo 3. Síndrome de Brugada El síndrome de Brugada (SB) es un trastorno genético hereditario que en la mayoría de los casos se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. La incidencia estimada a nivel mundial es de 5:10.000 individuos. Ocurre con más frecuencia en personas de origen asiático o en sus descendientes, particularmente de poblaciones del sudeste asiático y de Japón.45) Las manifestaciones clínicas son sumamente variables y van desde individuos afectados que permanecen asintomáticos durante toda su vida hasta la MS, incluso durante el primer año de vida. Sin embargo, las manifestaciones clínicas predominantes ocurren típicamente hacia los 40 años.(46, 47) Se considera que el SB es responsable de más del 4% de todas las MS cardíacas y del 20% de las MS de origen desconocido en pacientes sin cardiopatía estructural demostrable.(48, 49) ––––––––––––––––––––––––––––––– El síndrome de Brugada es un trastorno responsable de más del 4% de todas las muertes súbitas cardíacas. ––––––––––––––––––––––––––––––– Como en todas las enfermedades autosómicas dominantes, la enfermedad se transmite con igual probabilidad (50%) a la descendencia, sin importar el sexo. Sin embargo, las manifestaciones clínicas son 8 a 10 veces más frecuentes en hombres. Las razones de esta diferencia aún son motivo de estudio y de debate. Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias Como veremos más adelante, las mutaciones vinculadas a este síndrome afectan la corriente transitoria rápida de entrada de iones Na+ (INa) hacia el interior celular, lo que inicia la fase 0 de despolarización rápida de la membrana del cardiomiocito. Se ha demostrado que esta corriente es más prominente en hombres que en mujeres, lo cual permite explicar en parte por qué, como ya se refirió, a pesar de su transmisión autosómica dominante, los fenotipos sintomáticos son casi 10 veces más comunes en hombres. También hay otra hipótesis para explicar esta diferencia de género en el SB basada en un posible papel de la testosterona.(50-53) El ECG característico del SB presenta una morfología típica que se asemeja a la imagen del bloqueo de rama derecha (BRD) con elevación del segmento ST y del punto J (es por esto que muchos investigadores lo consideran parte del llamado grupo de “síndromes del punto J”) en las derivaciones precordiales derechas.(54-56) En resumen, se podría decir que el SB es una entidad clínico-electrocardiográfica en pacientes con síncope, paro cardíaco recuperado o MS, con corazones estructuralmente normales.(54, 57) Se han descripto tres patrones electrocardiográficos del SB basados en la morfología del segmento ST en las derivaciones precordiales derechas (V1 a V3) en un ECG de 12 derivaciones (Figura 3). Para cualquiera de estos patrones la elevación del punto J y del segmento ST de V1 a V3 se acompaña frecuentemente de imagen de Fig. 3. Patrón electrocardiográfico en el síndrome de Brugada 9 BRD con o sin ondas S en la porción terminal del QRS en las derivaciones laterales. También suele observarse prolongación del intervalo PR. Estos diferentes hallazgos pueden verse en un mismo paciente en momentos distintos, lo cual le otorga al SB un carácter electrocardiográfico sumamente dinámico. El patrón tipo 1 en el ECG estándar se considera diagnóstico, mientras los patrones 2 y 3 no lo son y suelen requerir otras pruebas para confirmar o descartar el síndrome. Distribución de genes y mutaciones en el síndrome de Brugada Desde la descripción por primera vez de este síndrome en 1992 por Pedro y Josep Brugada(54) se identificaron 7 genes y cerca de 100 mutaciones. (58). Basado en el sustrato genético se reconocen 7 tipos diferentes (Cuadro 2) que no deben confundirse con los tipos descriptos basados en los patrones electrocardiográficos. Síndrome de Brugada tipo 1: SB1 Aproximadamente el 25-30% de los casos de SB presentan un genotipo que se asocia con mutaciones en el gen SCN5A que codifica el canal del sodio NaV1.5, de la membrana celular de los cardiomiocitos.(58, 59).Estas mutaciones producen pérdida de función del canal del sodio y representan el genotipo más comúnmente encontrado en el síndrome clasificado como SB tipo 1.(60-62) 10 Localización cromosómica Gen involucrado Corriente iónica afectada Proteína afectada Tipo de síndrome de Brugada – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 Cuadro 2. Genes y proteínas en el síndrome de Brugada SB13p21-23 SCN5AINaNaV 1.5 SB23p24 GPD1LINaG3PD1L SB312p13.3 CACNA1CICaCaV 1.2 SB410p12.33 CACNB2ICaCaV β2 SB519q13.1 SCN1BINaNaV β1 SB611q13-q14 KCNE3IKs/ItoMiRP2 SB711q23.3 SCN3BINaNaV β3 Otras mutaciones en el gen SCN5A, como ya se comentó, producen otras alteraciones en la función del canal y se asocian con SQTL3,(63) fibrilación auricular,(64) miocardiopatía dilatada(65) y muerte súbita del lactante.(66-68) Síndrome de Brugada tipo 2: SB2 Este tipo, recientemente descripto, es producto de mutaciones en el gen GPD1L. Este gen codifica una proteína llamada glicerol 3-fosfato deshidrogenasa 1 (G3PD1L).(69) La función que cumple esta proteína es motivo de investigación y no se ha establecido todavía. Esta mutación en el gen GPD1L se encontró en muchos miembros afectados de una familia con la técnica de análisis genético de ligamiento y secuenciación de ADN. Estudios in vitro demostraron que la mutación produce una reducción en el flujo de la corriente de sodio INa, lo cual sugiere que el mecanismo fisiopatológico básico que podría explicar el SB2 se asocia con la pérdida de función del canal del sodio cardíaco NaV1.5.(69, 70) Síndrome de Brugada tipo 3: SB3 El SB tipo 3 se asocia con mutaciones en el gen CACNA1C que codifica las diferentes isoformas de la subunidad que forma el poro del canal de calcio tipo L dependiente del voltaje, CaV1.2.(71, 72) Estos canales tipo L se abren en respuesta a grandes diferencias de voltaje a través de la membrana del cardiomiocito. El CaV1.2 es activado mediante la despolarización y es el responsable de aportar la mayor fuente de calcio intracelular de las células miocárdicas. Se han identificado dos mutaciones con sentido erróneo o “missense mutation” en el gen CACNA1C relacionadas con el SB3.(73) Ambas mutaciones en estudios electrofisiológicos in vitro no presentaron evidencias de defectos del tráfico de calcio por microscopia confocal pero han probado que reducen la corriente de calcio II,Ca del canal del calcio tipo L, Cav 1.2. En base a las investigaciones llevadas a cabo por Antzelevitch y cols., mutaciones en el gen CACNA1C también se asocian con un subtipo del síndrome de QT corto (SQTC4), lo cual sugiere que el SB3 y el SQTC4 juntos podrían constituir una nueva entidad clínica.(73) Síndrome de Brugada tipo 4: SB4 El SB4 está causado por mutaciones en el gen CACNB2 que codifica la subunidad 2 (CAv2) del canal del calcio tipo L CaV1.2.(73, 74) El efecto de estas mutaciones encontradas en el gen CACNB2 se analizó mediante estudios electrofisiológicos in vitro que no evidenciaron defectos de “tráfico” de la proteína del canal del calcio hacia la membrana del miocito usando microscopia confocal.(73) Sin embargo, el defecto genético ha demostrado que produce una reducción acentuada de la corriente de calcio II,Ca. Una vez más, al igual que en el caso del SB3, la mutación fue hallada en una familia que fenotípicamente se presentó con un subtipo de síndrome de QT corto (SQTC5), lo que en este caso sugiere que el SB4 y el SQTC5 juntos podrían constituir una nueva y distinta entidad. Síndrome de Brugada tipo 5: SB5 Mutaciones en el gen SCN1B son responsables del SB5. Este gen codifica la subunidad 1 del canal del sodio cardíaco NaV1.5.(75) El SCN1B es miem- Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias 11 bro de la compleja familia de genes que codifican subunidades reguladoras (subunidades del canal de sodio NaV1.5, a saber: SCN1B, SCN2B, SCN3B y SCN4B.(76) de V1 a V3 y un intervalo QT más corto que lo normal, causada por mutaciones que ocasionan pérdida de función en las subunidades 1 y del canal del calcio tipo L.(73) Síndrome de Brugada tipo 6: SB6 El SB6 es causado por mutaciones en el gen KCNE. Este gen codifica una de las cinco subunidades de los canales del potasio dependientes del voltaje.(77-79) En una familia danesa, estudios de ligamiento genético o asociación familiar y estudios electrofisiológicos in vitro del gen candidato(80) han establecido por primera vez una relación entre mutaciones en el gen KCNE3 y SB6. Un incremento en la corriente rectificadora transitoria de K+, Ito, así como una aceleración en la inactivación de ella, se observó cuando KCNE3 fue coexpresado con Kv4.3, la subunidad responsable principal de la corriente repolarizante Ito. (80) Fibrilación auricular La FA se considera la arritmia cardíaca más frecuente. En pacientes mayores de 60 años la FA se considera responsable de casi el 30% de todos los accidentes cerebrovasculares.(1) El riesgo a lo largo del tiempo de desarrollar una FA hacia los 40 años se ha estimado en 1 cada cuatro individuos(84) y el riesgo relativo en aquellos que tienen al menos un miembro de la familia con historia de FA es de casi el 85%.(85) ––––––––––––––––––––––––––––––– En pacientes con antecedentes de fibrilación auricular en un familiar, el riesgo relativo de desarrollarla es del 85%. ––––––––––––––––––––––––––––––– La fisiopatología de la FA es un proceso complejo y multifactorial. Una interacción sumamente dinámica entre factores estructurales, electrofisiológicos, inflamatorios, ambientales y genéticos contribuye a explicar la etiología de la enfermedad. Lo cierto es que, una vez que la FA se produce, tiene una curiosa propiedad de inducir e interactuar con factores que promueven la probabilidad de su recurrencia, además de ser muy resistente a los diferentes esquemas terapéuticos disponibles en la actualidad. En este sentido, a pesar de que los recientes resultados de las ablaciones con sistemas de mapeo electroanatómico de venas pulmonares o las ablaciones con catéter intraquirúrgicas son muy prometedores, todavía un número significativo de pacientes permanecen con FA.(85) Estudios recientes han identificado varios genes que podrían desempeñar un papel importante en la patogénesis de la FA familiar (Cuadro 3).(86-95) Aunque hasta el presente la asociación más importante de la FA está dada con mutaciones en los canales iónicos, algunos investigadores también han postulado que otros genes, como los que codifican factores de transcripción o genes vinculados a las proteínas de las uniones “gap”, Síndrome de Brugada tipo 7: SB7 Este tipo de SB es causado por mutaciones en el gen SCN3B. Este gen codifica la subunidad 3 del canal del sodio cardíaco, NaV1.5.(81) Al igual que el gen SCN1B, forma parte de los genes que codifican la subunidad de la compleja familia de los genes que codifican el canal del sodio cardíaco NaV1.5.(76) Este tipo del SB recientemente descripto es consecuencia de defectos de “tráfico” también conocidos como trafficking defects del canal NaV1.5 que producen en este caso una reducción de la corriente de sodio INa.(72) Síndrome de QT corto Este trastorno hereditario se caracteriza principalmente por presentar un intervalo QT anormalmente corto asociado con predisposición a padecer FA y MS cardíaca.(82) En el ECG el intervalo QT suele ser menor de 330 milisegundos.(83) El síndrome, descripto por primera vez en el año 2000, se ha asociado con mutaciones que producen una ganancia de función en tres genes que codifican los diferentes canales y subunidades de potasio KCNQ1, KCNH2 y KCNJ2. En 2007 se dio a conocer una nueva entidad clínica que consiste en elevación del segmento ST 12 – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 Gen Locus OMIM* Desconocido 10q22–24 608583 Desconocido 6q14–16 608988 Desconocido 4q25 611494 Desconocido 16q22 613055 KCNE2 21q22.1 611493 KCNH2 7q35–q36 152427 KCNJ2 17q23.1–q24.2 600681 KCNQ1 S140G 11p15.5 607554 NPPA 1p36.2612201 KCNA5 12p13 612240 *Online Mendelian Inheritance in Man (Herencia mendeliana en el hombre -versión online-) Cuadro 3. Genes responsables en la fibrilación auricular familiar como la conexina 40 por ejemplo, también podrían estar involucrados en la producción de esta compleja arritmia.(94, 96) Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica La TVPC es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por episodios recurrentes de síncope, “convulsiones” o MS, típicamente desencadenados por el ejercicio físico (en especial la natación) o el estrés emocional intenso.(97-100) La taquicardia ventricular polimórfica puede ser autolimitada y el paciente entonces se recupera espontáneamente, o bien puede degenerar en fibrilación ventricular y causar MS. La edad media de comienzo de los síntomas es entre los 7 y los 10 años, aunque se describieron casos que debutaron con síntomas en la cuarta década de la vida. La TVPC se presenta en individuos con corazones sin evidencia de cardiopatía estructural y con intervalos QT normales. Desde su descubrimiento como entidad en 1975 se han identificado tres genes responsables de producirla. Gen de ryanodina (RYR2): TVPC tipo 1 Las mutaciones en este gen representan la forma más frecuente, ya que cerca del 60-65% de los pacientes con TVPC pueden presentar mutaciones en este gen. Esta forma tiene una transmisión autosómica dominante. El RYR2 codifica el receptor de ryanodina, que es responsable de la liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático hacia el medio intracelular.(101) Gen de calsecuestrina (CASQ2): TVPC tipo 2 Este gen codifica una proteína reguladora de la concentración de Ca2+ (CASQ2) del retículo sarcoplasmático, cuya función es “secuestrar” o unirse al calcio dentro del retículo sarcoplasmático. Las mutaciones en este gen son responsables de la forma recesiva de la TVPC, que es la forma de la enfermedad menos frecuente. Las mutaciones en el gen de calsecuestrina, en especial en individuos homocigotas, impiden la unión adecuada del Ca2+, en especial en presencia de catecolaminas como, por ejemplo, la adrenalina.(102) Gen de ankirina B Mutaciones en este gen también fueron relacionadas con TVPC, lo cual sugiere que podría vincularse también al SQTL4. Gen KCNJ2 En algunos estudios se han referido mutaciones en familias con TVPC. Impacto de la genética en el manejo clínico de las arritmias cardíacas hereditarias ––––––––––––––– Las canalopatías hereditarias, como ya se mencionó, están caracterizadas por una gran heterogeneidad genética con expresividad variable y penetrancia incompleta, lo cual les confiere una gran heterogeneidad clínica. De allí que la decisión de iniciar, postergar o no indicar un tratamiento es una tarea difícil, en especial en pacientes asintomáticos. El cardiólogo clínico se enfrenta con estos pacientes balanceando el riesgo/ beneficio de la modalidad elegida, en especial porque las tasas de éxito de curación de la mayoría de las canalopatías aún son modestas y la prevención de la MS en muchos casos puede requerir el implante de un cardiodesfibrilador automático (CDAI). Los estudios genéticos se recomiendan en los individuos afectados de las familias con arritmias Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias cardíacas hereditarias y MS cardíaca, ya que la identificación de una mutación vinculada a la producción de enfermedad confirma el diagnóstico y puede ayudar a determinar la gravedad del fenotipo. A su vez, cuando una mutación causante de enfermedad se identifica en el probando, se recomienda realizar el estudio de todos los familiares directos, afectados o no, para en este último caso identificar portadores asintomáticos o presintomáticos.(103) Cuando una mutación se encuentra en un familiar asintomático se sugiere un seguimiento cuidadoso, considerar el inicio de algún tipo de tratamiento o recomendar modificaciones en el estilo de vida, según la patología encontrada. Por ejemplo, diversos trabajos han demostrado que el estudio activo de los familiares de un paciente portador de una mutación causante de enfermedad permite iniciar un tratamiento profiláctico en el 65% y 71% de los familiares portadores de una mutación en el SQTL y de la TVPC, respectivamente, aunque solo en el 6% de los portadores en el SB.(104) Aún no existen estudios que avalen la presencia de marcadores genéticos pronósticos para los portadores asintomáticos, por lo que las estrategias profilácticas y las opciones terapéuticas en este grupo de pacientes deben evaluarse individualmente. Implicaciones clínicas del estudio genético Síndrome de QT largo Como hemos mencionado anteriormente, la gran variabilidad en la expresión clínica y la heterogeneidad genética, así como la penetrancia variable, son características de este síndrome. Esto en términos genéticos significa que, por ejemplo, algunos pacientes portadores de la misma mutación pueden presentarse con intervalo QTc muy prolongado, síncope o incluso MS, mientras que otros que llevan la misma variedad genética pueden no presentar ningún síntoma e incluso intervalos QTc dentro de rangos considerados normales para sexo y edad. Esta situación se describe como “discordancia fenotipo-genotipo”. En la actualidad, una prueba genética puede detectar una mutación responsable de producir 13 SQTL en el 70-80% de los pacientes con un fenotipo claro y contundente de QT prolongado.(105) En pacientes con fenotipo y genotipo positivos, la prueba genética debe recomendarse a los familiares directos, hermanos/as, padres o descendientes, afectados o no, ya que si el resultado es positivo se confirma la presencia de una mutación que puede desarrollar la enfermedad aunque la persona se encuentre asintomática. Esto permite establecer algunas conductas, como evitar el consumo de ciertas drogas que se sabe prolongan el intervalo QT o hacer ciertas recomendaciones en el estilo de vida de manera preventiva.(104) A su vez, el tipo de QT detectado (en general 1, 2 o 3) sirve como una herramienta más en la estratificación del riesgo del paciente y en la toma de decisiones terapéuticas. Por ejemplo, mientras que los betabloqueantes son de primera elección en los pacientes con SQTL tipo 1 y se consideran bastante útiles en pacientes con SQTL tipo 2, su efectividad es más controversial en pacientes con SQTL tipo 3.(106) Síndrome de Brugada Se considera que de los pacientes con fenotipo confirmado de SB, aproximadamente el 20% presentan mutaciones en el gen SCN5A, de las cuales la mayoría causan pérdida de función del canal del sodio cardíaco y da por resultado el tipo conocido como tipo I o “coved type”. A su vez, cabe mencionar que cerca del 30% de los pacientes con mutaciones en el gen SCN5A tienen un ECG característico de SB tipo 2. El resto de los pacientes con SB pueden explicarse por mutaciones en otros seis genes conocidos hasta el momento o bien no se conoce su origen. En síntesis, el estudio genético de los nueve genes conocidos hasta el momento identificará una mutación en el 25% a 40% de los pacientes con alto índice de sospecha de SB. Hasta el presente existe consenso en que la identificación de una mutación conocida como responsable de producir la enfermedad no tiene valor para la estratificación de riesgo y por lo tanto siguen siendo los criterios clínico-electrofisiológicos los que guían el curso de las decisiones terapéuticas. 14 Sin embargo, si se identifica una mutación, es decir, si se obtiene una prueba genética positiva en el caso índice, debe realizarse el estudio genético familiar para detectar los posibles afectados. Síndrome de QT corto Basados en el escaso número de pacientes que se han identificado hasta ahora con SQTC, solo en un 25% de aquellos con diagnóstico clínico firme se ha encontrado que son portadores de alguna de las mutaciones conocidas. Por lo tanto, actualmente, la genotipificación de un individuo afectado no puede utilizarse para la estratificación del riesgo. Como ya se mencionó, los pacientes con SQTC tipo 1 aparentemente tienen más riesgo de padecer MS cardíaca en comparación con los portadores de otras mutaciones vinculadas al SQTC 2 al 5; sin embargo, estos datos están basados en una población muy pequeña. Los esfuerzos para la estratificación del riesgo en estos pacientes resultan dificultosos más allá del estudio genético. Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica El estudio genético actualmente permite identificar una mutación en el 65% a 75% de los pacientes con diagnóstico de TVPC o con un alto índice de sospecha de presentarla. A su vez, de los pacientes con genotipos positivos, cerca del 60% a 65% presentan mutaciones en el gen RYR2 o gen de ryanodina responsable de la TVPC tipo 1; entre el 5% y el 10% tienen mutaciones en el gen KCNJ2 y solo el 1% a 3% mutaciones en el gen CASQ2, este último grupo asociado con un patrón de herencia autosómico recesivo. El diagnóstico de la TVPC a veces es elusivo y puede ser difícil de diferenciar clínicamente de algunos tipos de SQTL. Priori y cols. han referido que hasta un 30% de pacientes con genotipo positivo para TVPC se habían considerado como portadores de SQTL con “valores de QTc normales” y a la inversa, que de una cohorte de 296 pacientes con diagnóstico clínico de SQTL y que presentaban estudios genéticos negativos para – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 SQTL se encontró que el 6,3% eran portadores de mutaciones en el gen RYR2. El diagnóstico de certeza es importante, ya que se sabe que un número significativo de pacientes con TVPC que reciben tratamiento adecuado con betabloqueantes continúan con arritmias y pueden necesitar un CDAI. Se ha demostrado que tanto episodios de TVPC como de MS pueden presentarse en pacientes portadores “silentes” de mutaciones, aun con ergometrías normales; por lo tanto, el estudio de familiares de pacientes con mutación conocida debería incluir el estudio genético. Varios trabajos sugieren que los familiares asintomáticos y con estudios complementarios sin evidencia de arritmias pero “genéticamente positivos” deberían recibir tratamiento profiláctico con betabloqueantes, ya que estos reducen drásticamente la frecuencia de los eventos cardíacos mortales y no mortales. Conclusiones ––––––––––––––– Los avances en la investigación genética han sido cruciales para comprender la patogénesis de muchas de las arritmias cardíacas hereditarias y lentamente están comenzando a impactar en la práctica clínica. Los estudios genéticos diagnósticos han permitido incluir una herramienta más en la estratificación y la evaluación del riesgo de muchos de los trastornos arritmogénicos hereditarios, así como formar parte de la guía de decisiones terapéuticas en algunas de estas patologías. El diagnóstico molecular permite identificar mutaciones responsables de producir la enfermedad en pacientes sintomáticos, así como identificar a los individuos asintomáticos con riesgo de desarrollar arritmias cardíacas potencialmente mortales. Finalmente, podemos decir que estamos frente al camino del descubrimiento no solo de las bases genéticas de muchas enfermedades cardíacas, sino también del tratamiento orientado y personalizado de dichas enfermedades basado en la carga genética. Sin duda, son necesarios muchos más estudios con un número mayor de pacientes y futuras investigaciones para compren- Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias der en profundidad y por completo los genes responsables de las arritmias cardíacas hereditarias, los genes modificadores secundarios y aquellos mecanismos moleculares y celulares involucrados en la patogenia de estas afecciones con potencial riesgo de vida. Referencias ––––––––––––––– (La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac. org.ar [tres, sin cargo]). 1. Roberts R. Genomics and cardiac arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2006;47(1):9-21. 2. Behr ER, et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008;29(13):1670-80. 3. Nyberg MT, et al. The variation of the sarcolipin gene (SLN) in atrial fibrillation, long QT syndrome and sudden arrhythmic death syndrome. Clin Chim Acta 2007;375(1-2):87-91. 4. Doolan A, Nguyen L, Semsarian C. Hypertrophic cardiomyopathy: from “heart tumour” to a complex molecular genetic disorder. Heart Lung Circ 2004;13(1):15-25. 5. Puranik R, et al. Sudden death in the young. Heart Rhythm 2005;2(12):1277-82. 6. Tester D. The final moments of life. J Pastoral Care Counsel 2007;61(3):247-8. 7. Tester DJ, Ackerman MJ. The role of molecular autopsy in unexplained sudden cardiac death. Curr Opin Cardiol 2006;21(3):166-72. 8. Tester DJ, Ackerman MJ. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young. J Am Coll Cardiol 2007;49(2):240-6. 9. Ackerman MJ. Cardiac channelopathies: it’s in the genes. Nat Med 2004;10(5):463-4. 10. Nademanee K. Genotype-phenotype relationship in the long QT syndrome brimming with knowledge but thirsting for a therapeutic solution. J Am Coll Cardiol 2009;54(22):2063-4. 11. Wataru Shimizu AJM, Wilde AAM, Towbin JA, Ackerman MJ, January CT, Tester DJ, et al. Genotypephenotype aspects of type 2 long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009;54:2052-62. 12. Zareba W, et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International LongQT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998;339(14):960-5. 13. Schwartz PJ, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life- 15 threatening arrhythmias. Circulation 2001;103(1):8995. 14. Arking DE, et al. A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization. Nat Genet 2006;38(6):644-51. 15. Yang P, et al. Polymorphisms in the cardiac sodium channel promoter displaying variant in vitro expression activity. Eur J Hum Genet 2008;16(3):350-7. 16. Van Norstrand DW, et al. Molecular and functional characterization of novel glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) mutations in sudden infant death syndrome. Circulation 2007;116(20):2253-9. 17. Roden DM. Keep the QT interval: it is a reliable predictor of ventricular arrhythmias. Heart Rhythm 2008;5(8):1213-5. 18. Lehnart SE, et al. Inherited arrhythmias: a National Heart, Lung, and Blood Institute and Office of Rare Diseases workshop consensus report about the diagnosis, phenotyping, molecular mechanisms, and therapeutic approaches for primary cardiomyopathies of gene mutations affecting ion channel function. Circulation 2007;116(20):2325-45. 19. Appleton GO, et al. Determinants of cardiac electrophysiological properties in mice. J Interv Card Electrophysiol 2004;11(1):5-14. 20. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J 1957;54(1):5968. 21. Keating M. Linkage analysis and long QT syndrome. Using genetics to study cardiovascular disease. Circulation 1992;85(6):1973-86. 22. Keating M. Genetics of the long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1994;5(2):146-53. 23. Keating M, et al. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras-1 gene. Science 1991;252(5006):704-6. 24. Keating MT. Molecular genetics of long QT syndrome. Soc Gen Physiol Ser 1995;50:53-60. 25. Keating MT. The long QT syndrome. A review of recent molecular genetic and physiologic discoveries. Medicine (Baltimore) 1996;75(1):1-5. 26. Judson RS, et al. Pharmacogenetic issues in thorough QT trials. Mol Diagn Ther 2006;10(3):153-62. 27. Finlayson K, et al. Acquired QT interval prolongation and HERG: implications for drug discovery and development. Eur J Pharmacol 2004;500(1-3):129-42. 28. Darbar D, Roden DM. Pharmacogenetics of antiarrhythmic therapy. Expert Opin Pharmacother 2006;7(12):1583-90. 29. Yang P, et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsade de pointes. Circulation 2002;105(16):1943-8. 30. Kass RS, Moss AJ. Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. J Clin Invest 2003;112(6):810-5. 16 31. Wehrens XH, et al. Arrhythmogenic mechanism of an LQT-3 mutation of the human heart Na(+) channel alpha-subunit: A computational analysis. Circulation 2000;102(5):584-90. 32. Zhang L, et al. Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-QT syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation 2000;102(23):2849-55. 33. Towbin JA,Wang Z, Li H. Genotype and severity of long QT syndrome. Drug Metab Dispos 2001;29(4 Pt 2):574-9. 34. Ackerman MJ, Tester DJ, Porter CJ. Swimming, a genespecific arrhythmogenic trigger for inherited long QT syndrome. Mayo Clin Proc 1999;74(11):1088-94. 35. Viskin S. Long QT syndromes and torsade de pointes. Lancet 1999;354(9190):1625-33. 36. Priori SG, et al. Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome. Circulation 1994;89(4):1681-9. 37. Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ. Torsade de pointes. Mechanisms and management. Drugs 1994;47(1):51-65. 38. Makita N, et al. Drug-induced long-QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation. Circulation 2002;106(10):1269-74. 39. Sesti F, et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(19):10613-8. 40. Harrison-Woolrych M, et al. QT interval prolongation associated with sibutramine treatment. Br J Clin Pharmacol 2006;61(4):464-9. 41. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. [Rare Cardiac Arrhythmias of the Pediatric Age. Ii. Syncopal Attacks Due to Paroxysmal Ventricular Fibrillation. (Presentation of 1st Case in Italian Pediatric Literature)]. Clin Pediatr (Bologna) 1963;45:656-83. 42. Ward O. A new familial cardiac syndrome in children. J Iri Med Assoc 1964;54:103-5. 43. Larsen LA, et al. Recessive Romano-Ward syndrome associated with compound heterozygosity for two mutations in the KVLQT1 gene. Eur J Hum Genet 1999;7(6):724-8. 44. Dumaine R, Antzelevitch C. Molecular mechanisms underlying the long QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2002;17(1):36-42. 45. Antzelevitch C, et al. Brugada syndrome: 19922002: a historical perspective. J Am Coll Cardiol 2003;41(10):1665-71. 46. Antzelevitch C, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference. Heart Rhythm 2005;2(4):429-40. 47. Antzelevitch C, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005;111(5):659-70. 48. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M. Brugada – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 syndrome: report of the second consensus conference. Heart Rhythm 2005;2(905):429-40. 49. Wilde AA, et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report. Circulation 2002;106(19):2514-9. 50. Benito B, et al. Brugada syndrome. Rev Esp Cardiol 2009;62(11):1297-315. 51. Brugada P, et al. Brugada syndrome: update 2009. Hellenic J Cardiol 2009;50(5):352-72. 52. Benito B, et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52(19):1567-73. 53. Francis J, Antzelevitch C. Brugada syndrome. Int J Cardiol 2005;101(2):173-8. 54. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20(6):1391-6. 55. Wilde AA, et al. The pathophysiological mechanism underlying Brugada syndrome: Depolarization versus repolarization. J Mol Cell Cardiol 2010;49(4):543-53. 56. Antzelevitch C, Yan GX. J wave syndromes. Heart Rhythm 2010;7(4):549-58. 57. Wellens HJ, et al. Sudden arrhythmic death without overt heart disease. Circulation 1992;85(1 Suppl):I92-7. 58. Kapplinger JD, et al. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Heart Rhythm 2010;7(1):33-46. 59. Chen Q, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998;392(6673):293-6. 60. Schulze-Bahr E, et al. Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat 2003;21(6):651-2. 61. Priori SG, et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: A prospective evaluation of 52 families. Circulation 2000;102(20):2509-15. 62. Priori SG, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002;105(11):1342-7. 63. Ackerman MJ, et al. Spectrum and prevalence of cardiac sodium channel variants among black, white, Asian, and Hispanic individuals: implications for arrhythmogenic susceptibility and Brugada/long QT syndrome genetic testing. Heart Rhythm 2004;1(5):600-7. 64. Darbar D, et al. Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation. Circulation 2008;117(15):1927-35. 65. Olson TM, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA 2005;293(4):447-54. 66. Arnestad M, et al. Prevalence of long-QT syndrome Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias gene variants in sudden infant death syndrome. Circulation 2007;115(3):361-7. 67. Rivolta I, et al. Inherited Brugada and long QT-3 syndrome mutations of a single residue of the cardiac sodium channel confer distinct channel and clinical phenotypes. J Biol Chem 2001;276(33):30623-30. 68. Grant AO, et al. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 2002;110(8):1201-9. 69. London B, et al. Mutation in glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na+ current and causes inherited arrhythmias. Circulation 2007;116(20):2260-8. 70. Makiyama T, et al. Mutation analysis of the glycerol-3 phosphate dehydrogenase-1 like (GPD1L) gene in Japanese patients with Brugada syndrome. Circ J 2008;72(10):1705-6. 71. Takimoto K, et al. Distribution, splicing and glucocorticoid-induced expression of cardiac alpha 1C and alpha 1D voltage-gated Ca2+ channel mRNAs. J Mol Cell Cardiol 1997;29(11):3035-42. 72. Hu D, et al. A mutation in the beta 3 subunit of the cardiac sodium channel associated with Brugada ECG phenotype. Circ Cardiovasc Genet 2009;2(3):270-8. 73. Antzelevitch C, et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation 2007;115(4):442-9. 74. Van Petegem F, et al. Structure of a complex between a voltage-gated calcium channel beta-subunit and an alpha-subunit domain. Nature 2004;429(6992):671-5. 75. Watanabe H, et al. Sodium channel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest 2008;118(6):2260-8. 76. Meadows LS, Isom LL. Sodium channels as macromolecular complexes: implications for inherited arrhythmia syndromes. Cardiovasc Res 2005;67(3):448-58. 77. McCrossan ZA, et al. MinK-related peptide 2 modulates Kv2.1 and Kv3.1 potassium channels in mammalian brain. J Neurosci 2003;23(22):8077-91. 78. Abbott GW, Goldstein SA, Sesti F. Do all voltagegated potassium channels use MiRPs? Circ Res 2001;88(10):981-3. 79. Abbott GW, et al. MiRP2 forms potassium channels in skeletal muscle with Kv3.4 and is associated with periodic paralysis. Cell 2001;104(2):217-31. 80. Delpon E, et al. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008;1(3):209-18. 81. Morgan K, et al. Beta 3: an additional auxiliary subunit of the voltage-sensitive sodium channel that modulates channel gating with distinct kinetics. Proc 17 Natl Acad Sci U S A 2000;97(5):2308-13. 82. Bellocq C, et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004;109(20):2394-7. 83. Gussak I, et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology 2000;94(2):99-102. 84. Lloyd-Jones DM, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110(9):1042-6. 85. Fox A, Sherman SK, Body SC. Predictive genomics of adverse events after cardiac surgery. Semin Cardiothorac Vas Anesth 2004;8:297-315. 86. Olson TM, et al. Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human atrial fibrillation. Hum Mol Genet 2006;15(14):2185-91. 87. Ellinor PT, Macrae CA. The genetics of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14(9):1007-9. 88. Ellinor PT, et al. Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14-16. Circulation 2003;107(23):28803. 89. Benjamin EJ, et al. Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry. Nat Genet 2009;41(8):879-81. 90. Yang Y, et al. Identification of a KCNE2 gain-offunction mutation in patients with familial atrial fibrillation. Am J Hum Genet 2004;75(5):899-905. 91. Xia M, et al. A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation. Biochem Biophys Res Commun 2005;332(4):1012-9. 92. Chen YH, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science 2003;299(5604):2514. 93. Otway R, et al. Stretch-sensitive KCNQ1 mutation: A link between genetic and environmental factors in the pathogenesis of atrial fibrillation? J Am Coll Cardiol 2007;49(5):578-86. 94. Hodgson-Zingman DM, et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. N Engl J Med 2008;359(2):158-65. 95. Yang Y, et al. Novel KCNA5 loss-of-function mutations responsible for atrial fibrillation. J Hum Genet 2009;54(5):277-83. 96. Zhang X, et al. Mutation in nuclear pore component NUP155 leads to atrial fibrillation and early sudden cardiac death. Cell 2008;135(6):1017-27. 97. Leenhardt A, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995;91(5):1512-9. 98. Tester DJ, et al. Targeted mutational analysis of the RyR2-encoded cardiac ryanodine receptor in sudden unexplained death: a molecular autopsy of 49 medical examiner/coroner’s cases. Mayo Clin Proc 2004;79(11):1380-4. 99. Liu N, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Herz 2007;32(3):212-7. 100.Mohamed U, Napolitano C, Priori SG. Molecular and electrophysiological bases of catecholamin- 18 ergic polymorphic ventricular tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18(7):791-7. 101.Priori SG, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001;103(2):196-200. 102.Lahat H, et al. A missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel. Am J Hum Genet 2001;69(6):1378-84. 103.van Langen IM, et al. Family and population strate- – Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013 gies for screening and counselling of inherited cardiac arrhythmias. Ann Med 2004;36 Suppl 1:116-24. 104.Hofman N, et al. Active cascade screening in primary inherited arrhythmia syndromes: does it lead to prophylactic treatment? J Am Coll Cardiol 2010;55(23):2570-6. 105.Tester DJ, et al. Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing. J Am Coll Cardiol 2006;47(4):764-8. 106.Moss AJ, et al. Effectiveness and limitations of betablocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000;101(6):616-23.
