ORIGINALES Estudio doble ciego de la eficacia y la

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ORIGINALES
Estudio doble ciego de la eficacia y la seguridad
de la combinación a dosis fija de 10 mg
de enalapril/20 mg de nitrendipino en comparación
con el incremento de dosis de amlodipino
en pacientes con hipertensión esencial no controlada
con 5 mg de amlodipino
R. Marín-Iranzoa, A. de la Sierra-Iserteb, A. Roca-Cusachsc, J. Oliván-Martínezd, J. Redón-Mase, M. Luque-Oterof,
M. de la Figuera-von Wichmang, C. Pontes-Garcíah y J. Delgadillo-Duartei en representación
del grupo del estudio ENVIDA
a
Unidad de Nefrología. Hospital de Covadonga. Oviedo. b Unidad de Hipertensión. Departamento de Medicina Interna. Hospital
Clínic i Provincial. Barcelona. c Unidad de Hipertensión. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. d Unidad de Hipertensión.
Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla. e Departamento de Medicina Interna. Hospital Clínic Universitari. Valencia.
f
Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. g Centro de Salud Pública La Mina. Sant Adrià de Besós. Barcelona.
h
Sección de Farmacología Clínica. Grupo Vita, S.A. Sant Joan Despí. Barcelona. i Departamento de Desarrollo Biológico.
Grupo Vita, S.A. Barcelona.
Introducción. En hipertensión arterial
el tratamiento combinado y el incremento
de la dosis se consideran opciones terapéuticas
útiles tras el fracaso del tratamiento inicial.
Material y método. Ensayo clínico doble ciego
que comparó la combinación a dosis fijas de 10 mg
de enalapril/20 mg de nitrendipino (E/N) con 10 mg
de amlodipino (A) en 323 pacientes hipertensos no
controlados previamente con 5 mg de amlodipino.
Resultados. Tras 6 semanas de tratamiento los
grupos E/N y A tuvieron porcentajes similares de
normalización de la presión arterial (55% frente al
60,2%; p = 0,4588). Los acontecimientos adversos
relacionados con el tratamiento fueron
significativamente menos frecuentes con E/N que
con A (19,8% frente al 37%; p = 0,0029),
especialmente por una menor incidencia del edema
maleolar en E/N (11,1% frente al 33,6%; p < 0,0001).
Conclusión. Combinando los datos de eficacia
y tolerancia, el tratamiento con E/N permitió
el control de la presión arterial de 2,8 pacientes
por cada paciente con acontecimientos adversos,
mientras que para A esta tasa fue de 1,6 a 1.
PALABRAS CLAVE: hipertensión, tratamiento
antihipertensivo, combinación a dosis fijas, enalapril,
nitrendipino, amlodipino.
Marín-Iranzo R, de la Sierra-Iserte A, Roca-Cusachs A, Oliván-Martínez J, Redón-Mas J, Luque-Otero M, de la Figuera-von Wichman M,
Pontes-García C, Delgadillo-Duarte J. Estudio doble ciego de la
eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de 10 mg de
enalapril/20 mg de nitrendipino en comparación con el incremento de dosis de amlodipino en pacientes con hipertensión esencial
no controlada con 5 mg de amlodipino. Rev Clin Esp. 2005;205(9):
418-24.
Correspondencia: R. Marín Iranzo.
Unidad de Nefrología.
Hospital Covadonga.
C./ Celestino Villamil, s/n.
33006 Oviedo.
Correo electrónico: rmarini@senefro.org
Aceptado para su publicación el 13 de septiembre de 2004.
418
Double blind study of the efficacy and safety of the
fixed dose combination of enalapril
10 mg/nitrendipine 20 mg versus the increase
of amlopidine dose in essential hypertensive patients
not controlled with amlodipine 5 mg
Introduction. Combined therapy or dose-tiration
are acceptable second-line therapeutic options after
a first treatment failure.
Material and methods. This double blind clinical
trial compared the fixed dose combination of
enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg (E/N) with
amlopidine 10 mg (A) in 323 hypertensive patients
not previously controlled with amlodipine 5 mg.
Results. After 6 weeks of treatment, the E/N and
A groups had similar percentages of blood pressure
normalization (55% versus 60,2%; p = 0.4588).
The adverse events related with the treatment were
significantly less frequent with E/N than with a
(19.8% versus 37%; p = 0.0029), especially due to
a lower incidence of malleolar edema in E/N (11.1%
versus 33.6%; p < 0.0001).
Conclusion. Combining the efficacy and tolerability
data, treatment with E/N permitted control of blood
pressure of 2.8 patients per every patient with
adverse events, while this rate for A was 1.6 to 1.
KEY WORDS: hypertension, antihypertensive treatment,
fixed dose combination, enalapril, nitrendipine, amlodipine.
Introducción
El objetivo del tratamiento antihipertensivo es disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares
asociadas a la elevación de la presión arterial (PA) por
medio de una reducción tanto de la presión arterial
Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24
00
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MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS
sistólica (PAS) como de la diastólica (PAD) por debajo
de unos objetivos terapéuticos específicos 1-3. Sin embargo, varios estudios han descrito que más del 50%
de todos los pacientes hipertensos siguen presentando valores no controlados de PA a pesar del tratamiento antihipertensivo 3-7.
Las principales opciones terapéuticas tras el fracaso
del tratamiento inicial son el incremento de la dosis,
la utilización de fármacos alternativos o la adición al
tratamiento previo de un fármaco diferente 1-3. Esta última opción puede tener ventajas teóricas con respecto al incremento de la dosis, tales como evitar los
acontecimientos adversos relacionados con la dosis 8 y
mejorar el cumplimiento terapéutico 1,2,8,9. De hecho,
algunos estudios clínicos, como el Hypertension Optimal Treatment (HOT, Tratamiento óptimo de la
hipertensión), han demostrado que hasta un 70% de
los pacientes pueden requerir tratamiento combinado
para conseguir el control de la PAD 10, y en el último
informe del Joint National Committee (JNC) 1 se
propone la utilización de entrada de combinaciones
de fármacos en aquellos casos cuya PA sea superior
al objetivo terapéutico en más de 20 mmHg y 10 mmHg
en la PAS y PAD, respectivamente.
Se ha descrito en detalle el fundamento para la combinación de antagonistas del calcio (AC) e inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) 11.
Los AC son fármacos eficaces que consiguen controlar la PA en la mayoría de los pacientes, aunque su tolerancia puede ser un factor limitante. La adición de
un IECA a un AC reduce la incidencia de edema maleolar, lo que en potencia mejora la tolerancia y mantiene al mismo tiempo una gran eficacia 12-16.
La combinación a dosis fija de 10 mg de enalapril/
20 mg de nitrendipino se ha seleccionado y desarrollado como tratamiento de segunda línea de la hipertensión de acuerdo con las recomendaciones actuales
de las autoridades sanitarias 17,18. Tras los estudios preclínicos y de fase I se realizó un ensayo factorial 4 × 4
en el que se examinaron las 16 posibles combinaciones procedentes de 4 dosis distintas de cada principio
activo; en este estudio participaron 496 pacientes hipertensos. Según sus resultados, las dosis de 10 mg
de enalapril + 20 mg de nitrendipino fueron la combinación óptima en cuanto a eficacia 19. Esta selección
de dosis se confirmó en dos estudios de fase III con un
diseño específico, en los que se cuantificó el beneficio
adicional de añadir nitrendipino al tratamiento con
enalapril en pacientes no controlados con enalapril
en monoterapia (estudio ENEAS-1, que incluyó 360
pacientes) y el beneficio adicional de añadir enalapril
al tratamiento con nitrendipino en pacientes no controlados con nitrendipino en monoterapia (estudio
ENEAS-2, que incluyó 424 pacientes) 20. Adicionalmente, la eficacia y la seguridad a largo plazo de la
combinación enalapril/nitrendipino se sustentan en los
resultados de un extenso ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 4.695 pacientes, el ensayo Syst-Eur 21, en el que se
observó el efecto beneficioso sobre la morbilidad y la
mortalidad de un tratamiento basado en nitrendipino
que permitía la adición de enalapril o hidroclorotiazida.
00
En el presente estudio se comparan la eficacia y la tolerancia de la combinación fija de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino (E/N) frente al incremento
de la dosis de amlodipino (de 5 a 10 mg) (A) en pacientes con hipertensión esencial cuya PAD seguía sin
controlarse tras 4 semanas de tratamiento con 5 mg de A.
Material y métodos
Diseño
El presente estudio se diseñó como un ensayo multicéntrico,
comparativo, de dos grupos paralelos de pacientes hipertensos que no alcanzaron el control adecuado de su hipertensión
después de 4 semanas de tratamiento con 5 mg de A y que
fueron asignados de forma aleatoria y en condiciones de doble ciego a recibir la combinación a dosis fijas E/N o bien 10 mg
de A. El estudio constó de tres períodos consecutivos: un período de run-in con placebo (dos semanas), un período de
monoterapia con 5 mg de A (4 semanas) y un período de tratamiento a doble ciego (6 semanas). Tras la selección, los pacientes acudieron a la consulta en 5 ocasiones: inclusión (V1,
semana 0), final del período de run-in (V2, semana 2), visita
de aleatorización (V3, semana 6), visita intermedia (V4, semana 8) y final del estudio (V5, semana 12).
Población del estudio
Para incorporarse a la fase de run-in los pacientes debían
cumplir los siguientes criterios: tener entre 18 y 75 años de
edad, haber sido diagnosticados de hipertensión arterial
esencial al menos tres meses antes de la inclusión, presentar una PAD entre 90 y 109 mmHg y otorgar su consentimiento informado por escrito. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: ser mujer en edad fértil, encontrarse en
estadio III de la hipertensión según el JNC-VI 22, padecer hipertensión secundaria o maligna, retinopatía avanzada, insuficiencia cardíaca de tipo III o IV según la clasificación de
la New York Heart Association, arritmias, enfermedad coronaria o ictus en los últimos 6 meses, presentar insuficiencia renal crónica o insuficiencia hepática, diabetes mellitus
no controlada, recibir tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos o nitratos, tener antecedentes de
abuso de alcohol o drogas, intolerancia a la medicación del
estudio o fármacos relacionados, presentar cualquier circunstancia que, a criterio médico, pueda interferir en la participación óptima del paciente en el estudio o provocar un
riesgo significativo para su salud o haber recibido un tratamiento en investigación durante los últimos tres meses. Se
incluyó a los pacientes en la fase de monoterapia si tenían
una PAD entre 95 y 109 mmHg, una creatinina sérica
≤ 150 µmol/l, enzimas hepáticas ≤ 3 veces la normalidad, bilirrubina ≤ 1,5 veces la normalidad y concentraciones séricas
normales de potasio. Los pacientes con valores de PAD de
90 mmHg al término del período de monoterapia y que no
presentaban criterios de exclusión o problemas de tolerabilidad fueron elegibles para la aleatorización.
Tratamientos
Los pacientes recibieron diariamente placebo (lactosa) (período de run-in, dos semanas), un comprimido de 5 mg de
A (Norvasc® Pfizer GmbH) (período de monoterapia, 4 semanas) y dos comprimidos de 5 mg de A (Norvasc® Pfizer
GmbH) o bien un único comprimido de la combinación a dosis fijas de E/N (Eneas®, Laboratorios Vita, S.A.) (período
doble ciego, 6 semanas). Los fármacos del estudio se encap-
Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24
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MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS
sularon para permitir el enmascaramiento; cada cápsula
contenía uno o dos comprimidos, según fuese necesario. La
ausencia de interferencia de las cápsulas en la biodisponibilidad de los compuestos activos se comprobó mediante ensayos de disolución. La preparación de los suministros para
el ensayo clínico estuvo a cargo de los Laboratorios Vita, S.A.,
siguiendo las normas de buena práctica de fabricación, y el
material se etiquetó según una lista de aleatorización generada por ordenador en bloques de 4. En V3 se distribuyó
aleatoriamente a los pacientes elegibles mediante asignación
consecutiva a números secuenciales relacionados con la medicación en doble ciego.
Tamaño de la muestra
El estudio requería 98 pacientes válidos por grupo para detectar una diferencia clínicamente relevante de 4 mmHg, suponiendo una desviación estándar para la PAD de 9,9 mmHg,
una prueba «t» de Student bilateral con un error alfa < 5% y
una potencia estadística del 80%. Las pérdidas de pacientes
evaluables por desviaciones del protocolo se estimaron en
un 20%, por lo que se requirió la aleatorización de 245 pacientes. Las retiradas prematuras y las respuestas al tratamiento antes de la aleatorización se estimaron en un 25%,
por lo que se previeron 326 pacientes para el período de
run-in.
Criterios de valoración
La variable principal de eficacia fue la reducción de la PAD
(en mmHg) entre V3 y V5. Las variables secundarias de eficacia fueron la reducción de la PAS (en mmHg) entre V3 y
V5 y el porcentaje de pacientes que lograron controlar su
PAD (< 90 mmHg), su PAS (< 140 mmHg) o ambas. Las variables de tolerancia fueron la incidencia de acontecimientos
adversos (AA) de tipo clínico y biológico, detectados por el
investigador o referidos por el paciente en respuesta a una
pregunta de tipo general formulada durante la visita y las variaciones de la frecuencia cardíaca. La relación causal de los
AA fue evaluada por los investigadores, clasificándolos en
no relacionados con el tratamiento del estudio o con relación al menos posible. Se solicitó a los pacientes la devolución de los envases con la medicación sobrante, que se
contabilizó al final del estudio. Un paciente fue considerado
«no cumplidor» si tomó menos del 80% de las dosis pautadas a lo largo del estudio.
Aspectos éticos
El Comité de Ética de cada centro aprobó el protocolo del
estudio antes del reclutamiento del primer paciente. El ensayo clínico se realizó de conformidad con las directrices de
buena práctica clínica, la declaración de Helsinki y la legislación española. Cada uno de los pacientes otorgó su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en
el estudio.
menos del 80%. Las variables se describieron por su media
y su desviación estándar o sus frecuencias absoluta y relativa, según procediese. El análisis principal de la eficacia
comparó la reducción de la PAD entre ambos tratamientos
desde el momento de la aleatorización hasta la finalización
del estudio mediante un ANCOVA ajustado por la PAD basal (al final del período de run-in con placebo). Se realizaron análisis similares para la PAS. Otros análisis (tasas de
control de la PAD y la PAS, modificaciones de la frecuencia cardíaca, incidencias de AA [todos los comunicados y
todos los AA relacionados, así como los que motivaron retirada del estudio]) se realizaron mediante la prueba del
2
Chi , la prueba exacta de Fisher o la prueba «t» de Student,
según estuviese indicado.
Resultados
Pacientes estudiados
En este estudio se incluyó a 328 pacientes reclutados
entre marzo y octubre de 2001 en 29 centros españoles. El diagrama de flujo de los pacientes se muestra en la figura 1.
Características basales
En la tabla 1 se presentan las características basales de
los pacientes separados por grupo de tratamiento. No
se detectaron diferencias en la edad, el sexo, el índice
de masa corporal, la duración de la hipertensión, los
tratamientos antihipertensivos previos ni en los valores
de frecuencia cardíaca o PAD basales. Los pacientes
asignados al tratamiento con A presentaban unos valores iniciales de PAS más elevados, pero no de modo sig-
run-in con placebo
(328)
Retiradas (5)
Acontecimientos adversos (2)
Otros (3)
Monoterapia
(323)
Retiradas (78)
Control adecuado (50)
Acontecimientos adversos (11)
Otros motivos (17)
Fase doble ciego
(245)
Amlodipino 10 mg
(119)
Métodos estadísticos
El tratamiento de los datos y los análisis estadísticos se llevaron a cabo mediante el programa SAS 6.12 para Windows. Se hicieron análisis de seguridad de todos los pacientes que tomaron al menos una dosis de la medicación
del estudio. Se realizaron análisis de eficacia de todos los
pacientes que cumplieron los criterios de inclusión/exclusión, tuvieron mediciones finales válidas de la PA y cuyo
grado de cumplimiento de la medicación del estudio fue al
420
Desviaciones
mayores
(21)
Análisis de eficacia
(98)
Enalapril/nitrendipino
(126)
Desviaciones
mayores
(26)
Análisis de eficacia
(100)
Fig. 1. Diagrama de flujo de los pacientes.
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MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS
TABLA 1
Características basales de los pacientes
por grupo de tratamiento
Enalapril/
nitrendipino
(n = 100)
Amlodipino
10 mg
(n = 98)
Edad (años)
55,43 (11,8) 56,19 (11,4)
Sexo (hombres)
59 (59%)
52 (53,1 %)
2
IMC (kg/m )
29,6 (3,8)
29,7 (4,1)
Intervalo desde el diagnóstico
(años)
7,8 (6,5)
7,5 (6,5)
Tratamiento antihipertensivo
previo
84 (84%)
83 (84,6%)
Diuréticos
33 (33%)
34 (34,7%)
Inhibidores de la ECA
35 (35%)
30 (30,6%)
Antagonistas del calcio
30 (30%)
28 (28,6%)
Antagonistas de la
angiotensina II
20 (20%)
26 (26,5%)
Bloqueadores beta
14 (14%)
11 (11,2%)
Bloqueadores alfa
5 (5%)
3 (3,1%)
Dos o más tratamientos
previos
40 (40%)
43 (43,9%)
Frecuencia cardíaca (latidos
por minuto)
74,4 (8,7)
73,0 (9,9)
PAD (mmHg) en el momento
de la inclusión
94,9 (7,3)
94,8 (6,7)
PAS (mmHg) en el momento
de la inclusión
149,8 (12,6) 153,4 (15,3)
Significación
p = 0,643
p = 0,399
p = 0,754
p = 0,209
p = 0,893
p = 0,801
p = 0,510
p = 0,825
p = 0,276
p = 0,556
p = 0,488
de 7,7 (6,4 a 8,9) mmHg en el grupo E/N y de 9,2
(7,9 a 10,4) mmHg en el grupo A. La diferencia media entre los grupos fue de –1,5 (–3,3 a 0,2) mmHg
(ANCOVA; p = 0,088). La media final (± DE) de la
PAD fue de 87,8 ± 7,6 mmHg en el grupo E/N y de
85,6 ± 6,4 mmHg en el grupo A. La PAS se redujo
en el grupo E/N en una media (IC 95%) de 8,2 (6,0
a 10,5) mmHg y en el grupo A en una media de 12,1
(9,9 a 14,3) mmHg. La diferencia media entre los
grupos fue de –3,9 (–7,0 a –0,7) mmHg (ANCOVA
p = 0,017). Las variaciones en la PA a lo largo del estudio en ambos grupos de tratamiento se muestran en
la figura 2.
No se observaron diferencias significativas en las tasas de control de la PAD o PAS entre los tratamientos. Las tasas de control (PAD y PAS) fueron del 55%
en el grupo E/N y del 60,2% en el grupo A; diferencia: –5,2 (–18,9 a 8,5); p = 0,4588 (tabla 2).
p = 0,682
p = 0,291
p = 0,940
p = 0,065*
Las variables continuas se describen por la media (DE). *Diferencia (IC 95%)
3,6 (–0,3 a 7,5 mmHg). IMC: índice de masa corporal; ECA: enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
nificativo (153,4 ± 15,3 frente a 149,8 ± 12,6 mmHg;
diferencia: 3,6; IC 95%: –0,3 a 7,5; p = 0,065).
Cumplimiento
El cumplimiento medio fue del 96,9%; sólo en 7 casos (3 en amlodipino y 4 en enalapril/nitrendipino) se
refirieron cumplimientos inferiores al 80% de la medicación proporcionada para cada período.
Eficacia
En la tabla 2 se presentan las diferencias entre los
grupos de tratamiento con respecto a la reducción y
a las tasas de control de la PA. Como se puede ver, la
PAD se redujo entre V3 y V5 en una media (IC 95%)
Seguridad
La incidencia global de AA, tanto relacionados como
no relacionados con el tratamiento, fue del 10,4%
tras dos semanas de placebo y del 14,6% tras 4 semanas de monoterapia con 5 mg de A. Durante el
período doble ciego, el 25,4% de los pacientes asignados a E/N y el 42% de asignados a 10 mg de A experimentaron al menos un AA (diferencia: –16,6%;
IC 95%: –28,3% a –4,9%; p = 0,006). La incidencia
de AA considerados por el investigador como al menos posiblemente relacionados con los tratamientos a
doble ciego fue del 19,8% en el grupo E/N y del 37%
en el grupo A (diferencia: –17,1%; IC 95%: –28,3%
a –6,0%; p = 0,0029). El AA notificado con mayor
frecuencia fue el edema maleolar; su incidencia fue
significativamente menor en el grupo E/N (11,1%)
que en el grupo A (33,6%) (diferencia: –22,5%; IC del
95%: –32,6% a –12,5%; p < 0,0001). La tabla 3
muestra los AA relacionados con una incidencia global > 1%. No se notificaron AA graves, pero 24 pacientes se retiraron por AA: 2 en el grupo placebo, 7
en el grupo E/N y 15 en el grupo A (11 pacientes con
la dosis de 5 mg y 4 pacientes con la dosis de 10 mg).
Las variaciones de la frecuencia cardíaca entre la aleatorización y la finalización del estudio fueron diferentes entre ambos tratamientos. La frecuencia cardíaca
TABLA 2
Diferencias en las reducciones y las tasas de control de la presión arterial entre los tratamientos
Reducción PAD V5-V3
Reducción media (IC 95%) (mmHg)
Reducción PAS V5–V3
Reducción media (IC 95%) (mmHg)
Control de la PAD (PAD < 90 mmHg)
(N pacientes [%])
Control de la PAS (PAS < 140 mmHg)
(N pacientes [%])
Control de la PA (PAS y PAD < 140/90 mmHg)
(N pacientes [%])
Enalapril/nitrendipino
Amlodipino
Diferencia
7,7 (6,4 a 8,9)
9,2 (7,9 a 10,4)
–1,5 (–3,3 a 0,2)
8,2 (6,0 a 10,5)
12,1 (9,9 a 14,3)
–3,9 (–7,0 a –0,9)
75 (75%)
78 (79,6%)
–4,6 (–16,2 a 7,1)
60 (60%)
69 (70,4%)
–10,4 (–23,6 a 2,8)
55 (55%)
59 (60,2%)
–5,2 (–18,9 a 8,5)
Valor p
ANCOVA*
0,088
ANCOVA*
0,017
Chi2
0,4408
Chi2
0,1244
Chi2
0,4588
* Ajuste en función de los valores de presión arterial diastólica (PAD) o presión arterial sistólica (PAS) al final de período de run-in con placebo.
00
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MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS
PAS
160
150
*
mmHg
140
Fig. 2. Variaciones de la presión arterial durante los períodos de estudio. PAS: presión arterial sistólica; PAD:
presión arterial diastólica;
V: visita; *: p = 0,017 para
la diferencia entre tratamientos.
PAD
130
Período de run-in
120
100
90
80
V1
V2
Enalapril/nitrendipino
Discusión
Los tratamientos antihipertensivos con la combinación a dosis fijas de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino o con 10 mg de amlodipino durante 6 semanas no mostraron diferencias significativas en
cuanto a la reducción de la PAD en pacientes no controlados previamente con 5 mg de amlodipino. Además, las tasas de control de la PA fueron similares en
ambos grupos; se alcanzó el objetivo de PAD y PAS
al final del estudio en el 55% de los pacientes tratados con E/N y en el 60,2% de los tratados con A.
Las reducciones medias de la PAD de 7,6 mmHg y
9,2 mmHg se tradujeron en unos valores diastólicos
medios de 87,7 y 85,6 mmHg para los grupos E/N
TABLA 3
Número de pacientes que experimentaron
acontecimientos adversos (incidencia > 1%)
considerados al menos posiblemente
relacionados con el fármaco del estudio
Amlodipino 5 mg (n = 323)
Edema maleolar
Cefalea
Rubefacción/calor
Incidencia global
Período doble ciego
Edema maleolar*
Mareos
Rubefacción
Cefalea
Sensación de calor
Incidencia global***
19
8
6
47
Enalapril/nitrendipino
(n = 126)
14
1
2
3
4
25
(11,1%)
(0,8%)
(1,6%)
(2,4%)
(3,2%)
(19,8%)**
(5,9%)
(2,5%)
(1,8%)
(14,6%)**
Amlodipino 10 mg
(n = 119)
40
3
2
1
0
44
(33,6%)
(2,5%)
(1,7%)
(0,8%)
(0%)
(37%)**
* Prueba de la Chi2 p < 0,0001. ** 9, 8 y 10 pacientes notificaron más de un
acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento en A 5 mg. E/N y A
10 mg, respectivamente. *** Prueba de la Chi2 p = 0,0029.
422
Período a doble ciego
110
disminuyó en 2,9 lpm en el grupo E/N y no mostró
variaciones en el grupo A (diferencia: –3 lpm; IC 95%:
–5,2 a –0,71 lpm; p = 0,0099). Por último, no se registraron alteraciones relevantes en los parámetros
analíticos durante el estudio.
Período de monoterapia
Amlodipino 5 mg
V3
V4
V5
Amlodipino 10 mg
y A, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en
la reducción de la PAS entre los tratamientos fueron
significativas a favor de A. Los valores basales eran
semejantes entre ambos grupos para todas las evaluaciones, con la excepción de la PAS, que estaba
más elevada en el grupo A que en el grupo E/N. La
magnitud de la reducción de la PA debida al tratamiento se ha asociado al valor basal de la PA 1,2. Las
disminuciones más elevadas de la PAS en el grupo de
A podrían haber estado influidas de alguna manera
por los mayores valores basales. Sin embargo, los
ajustes de ANCOVA en función de los valores basales
no modificaron el signo de las diferencias en la PAS.
La reducción de la PA observada en el presente estudio con E/N coincide aproximadamente con lo descrito en informes anteriores. Dos ensayos anteriores
en condiciones de doble ciego mostraron reducciones
adicionales de PAD/PAS de 8,3/10,5 mmHg y de
8,1/9,7 mmHg, respectivamente, tras 12 semanas
de tratamiento con E/N en pacientes que no habían
respondido previamente a una monoterapia con enalapril o nitrendipino 20. Los valores de las reducciones
de la PA observadas en el presente estudio han sido
ligeramente menores (7,6 mmHg para la PAD y 8,1
mmHg para la PAS, respectivamente), lo cual puede
obedecer a una menor duración del tratamiento, de
sólo 6 semanas. Esta duración del seguimiento puede
constituir una limitación del ensayo, pues si bien en la
mayoría de estudios es evidente que la mayor reducción de la PA se consigue en las primeras semanas de
tratamiento, el período de seguimiento más frecuentemente recomendado para valorar la eficacia de los
fármacos antihipertensivos es de 2 a 3 meses 18.
Por otra parte, las reducciones de la PAD/PAS referidas en estudios previos con amlodipino varían entre
10/17 mmHg tras 4 semanas de tratamiento con
5 mg de A 23, 9,8/11,5 mmHg tras una dosis inicial
de 5 mg, seguida de ajuste hasta 10 mg en caso necesario 24, y 6,3/11,4 mmHg para una dosis inicial de
2,5 mmHg, ajustada hasta un máximo de 10 mg en
caso necesario 25. En el presente ensayo se han observado reducciones de las PAD/PAS concordantes
con estos datos (9,2 y 12,2 mmHg).
Se comprobó un número significativamente menor de
AA en el grupo E/N que en el grupo A, tanto totales
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como relacionados con el tratamiento. Los principales tipos de AA notificados fueron los previstos, teniendo en cuenta que ambos regímenes incluían un
AC del tipo dihidropiridínico. En términos cuantitativos, la incidencia de edema fue menor, de manera significativa y relevante, con la combinación en dosis fija de E/N que con el tratamiento con 10 mg de A
(33,6% frente al 11,9%). La menor incidencia de edema cuando se asocia un IECA a una dihidropiridina se
ha descrito y documentado con anterioridad 26. Este
hecho puede estar relacionado con la vasodilatación
poscapilar inducida por el IECA, que regularía el
aumento de la presión intracapilar inducido por el
AC, reduciendo así la exudación y el edema asociados
a este último fármaco 26,27. La reducción a un tercio en
la incidencia de edema observada en el presente estudio con E/N en comparación con la dosis completa de A fundamenta la racionalidad de la presente
combinación.
Otros AA previstos fueron menos frecuentes (rubefacción, cefalea, sensación de calor y palpitaciones).
Este hecho redujo la capacidad del ensayo para detectar diferencias entre los tratamientos. La retirada
de los pacientes con menor tolerancia al AC durante
el período de monoterapia puede haber sido la causa
de la menor incidencia de estos AA durante el período doble ciego.
El aumento de la frecuencia cardíaca se considera un
factor de riesgo cardiovascular independiente 28,29, y se
ha descrito repetidas veces como un posible motivo
de preocupación al prescribir fármacos dihidropiridínicos. En el presente ensayo se observaron diferencias significativas en la variación de la frecuencia cardíaca entre ambos tratamientos; la frecuencia
cardíaca final fue casi 3 lpm más baja en los pacientes que recibieron E/N que en los tratados con A. Esto indica que la asociación de un IECA con una dihidropiridina puede amortiguar en parte el aumento de
la frecuencia cardíaca asociado en ocasiones a esta última. Sin embargo, no pudimos valorar si este hallazgo es relevante desde el punto de vista clínico puesto
que el estudio no se diseñó con este objetivo.
En resumen, tras un fracaso inicial para controlar la
PA con 5 mg de A, tanto el tratamiento combinado
con E/N como el ajuste de la dosis con A, lograron
controlar la PA en un porcentaje similar de pacientes.
Sin embargo, el perfil de tolerancia de la dosis de A de
10 mg resultó peor que el de la combinación en dosis
fija de E/N, con una mayor incidencia de AA, especialmente edema maleolar. En el presente ensayo, de
cada 100 pacientes tratados con ajuste de la dosis de
A, 60 lograron alcanzar su objetivo de PA y 37 notificaron al menos un AA relacionado con el tratamiento,
de lo que resulta una relación beneficio-riesgo de 1,6
pacientes controlados por cada AA notificado. En
cambio, de cada 100 pacientes tratados con E/N, 55
lograron alcanzar su objetivo de PA y 20 notificaron al
menos un AA relacionado con el tratamiento; por lo
tanto, la relación beneficio-riesgo fue de 2,8 pacientes
controlados por cada AA notificado. A pesar de que
se obtuvo una reducción más pronunciada de la PAS
con el régimen de ajuste de la dosis de A de 5 a 10
00
mg, el análisis de la relación beneficio-riesgo parece
favorecer la elección de la combinación a dosis fijas de
10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino en los casos en que el tratamiento inicial con 5 mg de A no tiene éxito.
AGRADECIMIENTOS
Investigadores del grupo del estudio ENVIDA: Abellán J (CS
San Andrés. Murcia), Aracil J (CS El Cristo. Oviedo), Aranda P (Hospital Carlos Haya. Málaga), Arrieta J (Hospital
Nuestra Señora de Aránzazu. San Sebastián), Artigao M (CS
de Villacerrada. Albacete), Ballvé JL (CAP Florida Nort.
L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), Cano A (CAP Bon
Pastor. Barcelona), Divisón JA (CS de Fuentealbilla. Fuentealbilla, Albacete). Fernández C (Hospital Virgen del Rocío.
Sevilla), Fernández F (Hospital Princesa de España. Jaén).
Gil-Extremera B (Hospital Clínico Universitario San Cecilio.
Granada), Gorostidi M (Hospital Comarcal de Jarrio. Coaña. Asturias). Guerediaga J (Hospital San Agustín. Avilés.
Asturias), Jiménez MJ (Hospital Sant Joan. Reus. Tarragona), Laporta F (CS La Roda. La Roda. Albacete) Ledesma A
(CAP El Remei. Vic. Barcelona), Liébana A (Hospital General Ciudad de Jaén. Jaén), López de Coca E (CS Chinchilla.
Chinchilla. Albacete), María Orte LM (Hospital Ramón y Cajal. Madrid), Ocón J (Fundación Puigvert. Barcelona), Olmos
JR (Hospital Universitario La Fe. Valencia), Pascual JM
(Hospital de Sagunto. Sagunto. Valencia), Pladevall M (Hospital General de Vic. Vic. Barcelona), Plana J (Hospital Sant
Camil. Sant Pere de Ribes. Barcelona), Prieto MA (CS Vallobín. La Florida. Asturias), Pujol M (ABS El Carmel. Barcelona), Redón J (Hospital Clínic Universitari. Valencia), Robles Pérez NR (Hospital Infanta Cristina. Badajoz) Sobrino J
(Hospital Esperit Sant. Santa Coloma Gramanet. Barcelona), Suárez C (Hospital Universitario La Princesa. Madrid),
Tornero F (Hospital Virgen de la Luz. Cuenca), Combalía J
y Terán M (Grupo Vita, S.A. Barcelona).
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