El sistema endocanabinoide en los trastornos de la conducta alimentaria ■ El sistema endocanabinoide (eCB) del cerebro regula la neurotransmisión sináptica tanto de las neuronas inhibitorias como de las excitatorias. Sus efectos son relevantes para la modulación de los mecanismos involucrados en el dolor, las emociones, las motivaciones y la cognición. En las últimas décadas se ha incrementado el conocimiento en relación a cómo funciona este sistema, lo cual permite entender mejor su participación en algunos fenómenos psicopatológicos, así como considerarlo como un posible blanco terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos. Los endocanabinoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados que funcionan como ligandos endógenos de los receptores de canabinoides. A la fecha se han descrito dos tipos de estos receptores: CB1 y CB2; ambos son receptores de tipo metabotrópico acoplados a las proteínas G. Los CB1 están distribuidos en forma amplia en todo el cerebro, sin embargo su mayor concentración se localiza en el hipocampo, en la neocorteza, en los ganglios basales y en el cerebelo. Fuera de las neuronas también se han identificado en los astrocitos, en la microglía y en los oligodendrocitos. Con respecto a los CB2, existe mucha discrepancia sobre su expresión en los tejidos. Inicialmente se describieron en el tejido inmunológico periférico, en el bazo y en menores concentraciones en músculo, hígado, intestino y testículos. Posteriormente se observó que estos receptores se expresan en el cerebro pero únicamente en condiciones patológicas, como es el caso de los tumores, el dolor neuropático y en las placas arterioesclerósicas de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha documentado su presencia en condiciones normales en el tejido cerebeloso, en el tallo cerebral y se considera que están presentes fisiológicamente en otras zonas del cerebro. Si bien estos dos subtipos están suficientemente caracterizados, han aparecido algunos estudios farmacológicos que indican la posible presencia de otros subtipos adicionales. Debido a que tienen una naturaleza lipofílica, los endocanabinoides se sintetizan y se liberan a demanda por medio de la escisión de precursores localizados en las membranas fosfolipídicas, y como respuesta a diversos estímulos fisiológicos y patológicos. Los dos endocanabinoides más estudiados son el N-araquidonil-etanolamida, también llamado anandamida, y el 2araquidonil-glicocerol. Sus acciones biológicas se controlan por agentes clave que son responsables de su síntesis, transporte y degradación. Se difunden pasivamente en las Vol. 24, Número 11, Noviembre 2013 membranas lipídicas, si bien se postula que existe un transportador (aún no identificado) que acelera este proceso. En la figura 1 se ilustran los sitios de localización de los receptores cannabinoides. Cada vez hay más información que revela que el sistema eCB participa en diversos fenómenos psicopatológicos. Uno de los más investigados es el relacionado con los trastornos de la conducta alimentaria. El consumo de alimentos en condiciones normales es un proceso en el que los elementos nutricionales son consumidos para lograr un balance del gasto de energía en los organismos biológicos. Este proceso se basa en los mecanismos fisiológicos que regulan el apetito y el impulso natural a consumir nutrientes. En ciertas condiciones anormales la forma y los hábitos de la alimentación se afecta dando lugar al desarrollo de enfermedades que de manera global se clasifican como trastornos de la conducta alimentaria, y que se caracterizan por la presencia de alteraciones fisiológicas y psicológicas del apetito y del consumo de alimentos. Los tres principales padecimientos que pertenecen a este grupo de trastornos son: los atracones, la bulimia nervosa (BN) y la anorexia nervosa (AN). Estas enfermedades suelen tener un curso crónico y generan graves problemas en torno a quienes las padecen. Sus características comunes son la presencia de patrones aberrantes de la conducta de alimentación y distorsiones sobre la regulación ponderal que incluyen actitudes y percepciones anormales del peso y de la figura corporal. Sus causas precisas se desconocen, pero se sabe que tanto la BN como la AN se presentan predominantemente Ganglios basales Hipocampo Cerebelo Figura 1. Sitios de localización de receptores cannabinoides. 109 en mujeres, se inician en el periodo de la adolescencia y su incidencia y prevalencia están directamente influidas por la presión cultural sobre el mantener un cuerpo delgado, sin descartar la participación de factores genéticos. De hecho, la mayoría de los estudios de gemelos en sujetos con BN y AN encuentran que en estas enfermedades hay un factor hereditario entre el 50% y 80% de los casos. Sin embargo, el problema es que se sabe poco sobre cuál es la conexión entre los síntomas psicológicos y la neuropatología de estos padecimientos, y cómo la vulnerabilidad genética altera las vías neurales implicadas en su desarrollo. En estas enfermedades los sistemas de transmisión cerebral monoaminérgica (serotonina, dopamina y noradrenalina) se han explorado abundantemente. Entre ellos, al menos en la AN, el sistema más afectado es el de la serotonina, sin embargo los medicamentos que modifican su actividad, tales como los inhibidores de su recaptura generan entre los pacientes respuestas muy variables y su eficacia ha sido cuestionada debido a que no previenen las recaídas. La investigación neurobiológica de estos trastornos también se ha dirigido a explorar las fallas en la regulación de los circuitos neurales involucrados en el consumo de alimentos, incluyendo aquellos relacionados con las vías emocionales y de recompensa que se asocian a la conducta de la alimentación. De manera particular se han identificado alteraciones en los sistemas de señalización de la leptina tanto en la BN como en la AN. Se considera que en estos padecimientos existe un desajuste funcional de los sistemas cerebrales de recompensa que llevan al desarrollo de estados disfóricos cuando se ingieren alimentos. Por consecuencia, los pacientes evitan estos estados desagradables reduciendo o limitando la ingesta de comida. En este sentido los sistemas de recompensa tienen un papel importante en el desarrollo de estos cuadros patológicos ya que son los que integran las conductas de “gusto” (placer/paladeo de la comida) y de “deseo” (apetito/motivación por comer). El sistema eCB participa en todos los elementos básicos relacionados con el consumo de alimentos y con el gasto energético, tanto a nivel central como periférico. Se le considera como uno de los pocos sistemas que puede coordinar a todos los elementos involucrados en el balance energético. El sistema tiene entonces influencia en la conducta alimentaria al actuar sobre los circuitos localizados en el hipotálamo, el sistema de recompensa y en el tallo cerebral. Está claramente comprobado que el hipotálamo participa en la regulación homeostásica del balance energético del cuerpo. Por medio de sus receptores localizados en esta estructura, el sistema eCB influye notoriamente en la regulación del consumo de alimentos y también se relaciona con los efectos anorexigénicos que produce la leptina, ya que esta hormona inhibe la 110 producción de eCB en el hipotálamo. Por ejemplo, se ha demostrado que en las cepas de roedores que se manipulan por genética para eliminar a los receptores de leptina, los eCB del hipotálamo están aumentados. El sistema de recompensa del cerebro está conformado por un grupo de estructuras que regulan y controlan la conducta al inducir efectos placenteros. La vía de recompensa principal es la que va del área tegmental ventral al núcleo accumbens, en donde se libera la dopamina que es el principal neurotransmisor relacionado con los sistemas placenteros. Los receptores CB1 se expresan en las terminales nerviosas presinápticas de glutamato y de GABA localizadas en el área tegmental ventral, por lo que los eCB se sintetizan en las neuronas dopaminérgicas, dando lugar a una regulación fina de la actividad de estas células. También hay estudios que demuestran que la presencia de eCB en el núcleo accumbens modulan el paladeo de los alimentos y esto, en combinación con la participación del tallo cerebral en donde se reciben las señales provenientes del estómago y el duodeno, determina el grado de saciedad. Por estas razones, varios grupos de investigación se han orientado a identificar si algunos defectos de la señalización del sistema eCB se relacionan con el origen de los trastornos de la conducta alimentaria. Hay varios estudios que apoyan la hipótesis de que en la AN hay una irregularidad del funcionamiento del sistema eCB: algunos han mostrado que los pacientes con AN tienen niveles bajos de leptina en sangre, y también se han encontrado en este mismo tipo de pacientes una sobreexpresión del ARNm de receptores CB1. Por otra parte, se han estudiado los genes responsables de la codificación de los receptores del sistema eCB así como los que codifican a la enzima responsable de la degradación de los sustratos que interactúan con ellos y se han identificado varios polimorfismos de estos genes en pacientes con trastornos alimentarios. En conjunto, los resultados de estos estudios muestran que existe una asociación entre la genética de este sistema y los trastornos de la conducta alimentaria, si bien aún se requiere más información para definirla con mayor precisión. Como resultado de estos hallazgos y avances en el campo se ha propuesto el uso de compuestos cannabinoides con fines terapéuticos en los trastornos de la conducta alimentaria. Las preparaciones a partir de la cannabis se han utilizado desde hace siglos con fines medicinales y recreativos, sobre todo para aminorar el dolor y promover el apetito. Aunque en las culturas occidentales su uso se ha excluido, esto tiende a cambiar en los últimos años en la medida en que se han descubierto sus mecanismos de acción y sus efectos moleculares. Un ejemplo de esto es la aparición del dronabinol, una preparación sintética derivada de los tetrahidrocanabi- Vol. 24, Número 11, Noviembre 2013 noles, que se ha utilizado en muchos países para el control de la náusea y el vómito secundarios a los tratamientos con quimioterapia. Posteriormente el compuesto se autorizó para mejorar el apetito en pacientes portadores de VIH. Un avance posterior que generó discrepancias fue el uso del rimonabant, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1, para el manejo de la obesidad complicada. Después de permanecer por dos años en uso fue finalmente retirado por la presencia de efectos adversos. Estas experiencias han dado lugar a que varios centros de investigación empiezan a valorar la posible eficacia del dronabinol para el tratamiento de la AN, un padecimiento que tiene pocas alternativas de tratamiento en cuanto al aspecto farmacológico. En este sentido, un artículo recientemente publicado muestra los resultados del uso de este compuesto adicionado al tratamiento habitual en un grupo de pacientes con AN grave y persistente. Su objetivo fue determinar el efecto que genera sobre el peso corporal y sobre la conducta de restricción alimentaria característica de este padecimiento. El estudio fue efectuado con una metodología doble-ciego, con asignación aleatoria, comparado con placebo y con un diseño de entrecruzamiento entre las dos alternativas de tratamiento. Los pacientes participantes recibieron 2.5 mg de dronabinol dos veces al día durante cuatro semanas, o bien Vol. 24, Número 11, Noviembre 2013 cápsulas similares con placebo. Después de este periodo y con un intervalo de cuatro semanas de lavado se efectuó la maniobra de entrecruzamiento para que los sujetos recibieran el tratamiento alterno al que tomaron en la primera fase del estudio. La principal medida de desenlace fue el cambio en el peso corporal y como medidas secundarias se determinaron los cambios en una escala que evaluaba el comportamiento alimentario de manera global. Los resultados de este trabajo mostraron que comparativamente con el placebo, el dronabinol generó un incremento leve pero significativo de peso, sin causar efectos secundarios importantes. Si bien los resultados son limitados y la muestra insuficiente, este tipo de estudios abre el camino para buscar otras alternativas farmacológicas de un padecimiento de por sí difícil de tratar. Los resultados también indican que los cannabinoides tienen indudablemente una participación en los procesos metabólicos que controlan el peso corporal. Habrá que esperar a que aparezcan estudios similares que puedan definir mejor esta participación. Bibliografía ANDRIES A, FRYSTYK J, FLYVBJERG A y cols.: Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eating Disord, 10.1002/eat.22173, 2013. 111