Sustitución nucleofílica acílica

UNIVERSIDAD
DE
EXTREMADURA
Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
“Experimentación en
Síntesis Orgánica”
“Experimentación en Síntesis Orgánica”
3º de Ciencias Químicas
Curso 2009/10
Titulación: Ciencias Químicas
Centro: Facultad de Ciencias. Universidad de Extremadura.
Curso: Tercer Curso de Ciencias Químicas.
Carácter: Troncal.
Temporalidad: Segundo cuatrimestre
Fechas: Desde el 19 de Abril al 14 de Mayo de 2010.
Créditos: 7,5 Créditos Prácticos.
Área: Química Orgánica.
Departamento Responsable: Química Orgánica e Inorgánica.
Profesores Responsables: Martín Ávalos González y Reyes Babiano Caballero
-2-
PROGRAMA DE LA ASIGNATURA
Primer Bloque
Sustitución nucleofílica alifática (I)
-Síntesis de 1-iodobutano
Sustitución nucleofílica alifática (II)
-Síntesis de cloruro de t-butilo
Eliminación
-Síntesis de ciclohexeno
Adición electrofílica a enlaces múltiples C-C:
-Síntesis de ciclohexanol
Segundo Bloque
Adición nucleofílica al carbonilo
-Síntesis de trifenilcarbinol
-Síntesis de ciclohexanoxima
Sustitución nucleofílica acílica
-Síntesis de acetato de isoamilo
Sustitución electrofílica aromática
-Síntesis de 3-nitrobenzoato de metilo
Tercer Bloque
Condensación aldólica
-Síntesis de dibenzalacetona
Alquilación de carbaniones
-Síntesis de n-butilmalonato de dietilo
Óxido-reducción
-Síntesis de bromoformo
Síntesis multietapas
-Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina
-3-
A)
ASPECTOS GENERALES
1) Conocimientos previos.
La asignatura ―Experimentación en Síntesis Orgánica‖ se imparte en el tercer curso de la Licenciatura en
Química al final del segundo cuatrimestre. En ella se realizan las síntesis que se estudian teóricamente en la
asignatura ―Química Orgánica‖, también de tercer curso y segundo cuatrimestre. Es, por tanto, conveniente
que los alumnos que se matriculen en esta asignatura estén también matriculados y asistan a las clases de
―Química Orgánica‖ y, que hayan superado la asignatura ―Química Orgánica Básica‖ de segundo curso y la
―Introducción a la Experimentación en Química Orgánica‖ en donde se imparten conocimientos previos
necesarios para esta asignatura.
2) Objetivos.
Objetivos Generales
Al superar la asignatura, los alumnos:
- Serán conscientes de los riesgos que implica el trabajo con sustancias orgánicas y conocerán la
forma de evitarlos.
- Conocerán la utilidad del material del laboratorio orgánico y su manejo en condiciones de
seguridad.
- Habrán desarrollado su capacidad de observación y serán capaces de registrar y describir
adecuadamente los hechos experimentales.
- Tendrán la capacidad de interpretar los hechos experimentales.
- Estarán capacitados para relacionar el diseño y condiciones experimentales con el correspondiente
mecanismo de reacción.
- Serán capaces de aplicar las técnicas fundamentales de trabajo en el laboratorio orgánico para
diseñar y realizar, en las condiciones adecuadas, un proceso de síntesis orgánica.
Competencias y destrezas teórico-prácticas
Tendrán destreza en el diseño y realización de síntesis orgánica de moléculas sencillas, lo que puede
concretarse en las siguientes competencias:
- El diseño de experimentos utilizando la bibliografía adecuada.
- La realización de cálculos previos a la realización del experimento así como del rendimiento del
proceso.
- La realización del montaje y puesta a punto del experimento utilizando el material y reactivos
necesarios para procesos sintéticos a temperatura ambiente y en condiciones de reflujo.
- Destreza para efectuar la elaboración del producto de la reacción así como su aislamiento y
purificación mediante técnicas tales como la extracción, destilación o recristalización.
-4-
-Destreza para redactar y describir de forma adecuada todos los procesos realizados de forma que
sean reproducibles.
3) Metodología y Plan de Trabajo
La asignatura se impartirá en el laboratorio del Departamento de Química Orgánica e Inorgánica, en la
planta baja del edificio de Química (área de Química Orgánica). Tendrá una duración de 75 horas (7,5
créditos), en sesiones diarias de 16 a 20 h, durante el periodo establecido por la Facultad y que se
comunicará con antelación a los alumnos.
El manual completo de la asignatura, que incluye los guiones de cada experiencia, se pueden encontrar
en AVUEX (Aula virtual de la Universidad de Extremadura, en la dirección de correo electrónico:
http://campusvirtual.unex.es/zonauex/avuex/), y estará a disposición de los alumnos con antelación al inicio
del periodo de prácticas.
Si fuese posible, los alumnos trabajarán de forma individual y en caso contrario por parejas.
El Organigrama que se seguirá en las prácticas se muestra a continuación:
-5-
Como en toda asignatura experimental, las destrezas y competencias se adquirirán principalmente en el
laboratorio. Eso ya garantiza que el estudiante será un agente activo de su propio aprendizaje, pero no sólo
en el aspecto manual: será responsabilidad suya llegar a cada sesión práctica con las líneas generales de su
trabajo y los conceptos teóricos implicados bien conocidos, de modo que su formación termine siendo la de
un químico que sepa en cada momento por qué, para qué y cómo dar cada paso experimental. Esta actitud
personal se acentuará progresivamente según se avance en el curso.
4) Evaluación de la asignatura
A lo largo del período de prácticas los alumnos llevarán diariamente un cuaderno de laboratorio que
entregarán al profesor en la semana siguiente a la de finalización de dicho periodo.
Se realizarán tres exámenes de conocimientos teóricos (uno por cada bloque de cuatro prácticas) justo
antes de realizar estas prácticas en el laboratorio. La nota media de estos tres exámenes será la calificación
teórica.
Finalizado el período de prácticas se realizará un examen de los aspectos experimentales.
La calificación por curso se obtendrá como la nota media de las calificaciones de los aspectos teóricos y
experimentales siempre que ambas notas sean iguales o superiores a 4. A esta nota se le sumarán hasta
dos puntos según la claridad y adecuación del cuaderno de laboratorio.
Los alumnos que no superen la asignatura por este procedimiento, o quienes habiéndola superado,
deseen mejorar su calificación, deberán presentarse al examen final de la asignatura, que se realizará en la
fecha que fije la Junta de Facultad. En este examen se preguntarán tanto aspectos teóricos como prácticos.
-6-
5) Tutorías
Tutorías
Profesor
Día de la semana
Horario
Lunes
De 12 a 13,30 h
Martes
De 12 a 13,30 h
Q. Orgánica e Inorgánica. Planta Baja
Miércoles
De 12 a 13,30 h
del edificio de Química (área de
Jueves
De 12 a 13,30 h
Martes
De 12 a 14 h
Miércoles
De 12 a 14 h
Jueves
De 12 a 14 h
Martín Ávalos González
Reyes Babiano Caballero
Lugar
En el despacho del Profesor: Dpto.
Química Orgánica)
En el despacho del Profesor: Dpto.
Q. Orgánica e Inorgánica. 2ª Planta
del edificio de Química (área de
Química Orgánica)
Aunque las tutorias se realizarán como se indica en la tabla anterior, la propia naturaleza de la
asignatura, con un contacto prolongado entre alumnos y profesor, permiten que las propias sesiones de
prácticas tengan carácter de tutorías, pues las dudas que se planteen en el momento de realizar la práctica
deben solucionarse inmediatamente.
-7-
B)
MEDIDAS DE SEGURIDAD EN EL LABORATORIO
6) Gafas de seguridad
- Es obligatorio el uso de gafas de seguridad siempre que se encuentre en el recinto del laboratorio,
aunque no se realice ningún experimento en ese momento.
- No es aconsejable utilizar lentes de contacto ya que, en caso de accidente, pueden introducirse
partículas de reactivos o disolventes entre la lente y el ojo dañando a éste.
- En caso de que algún reactivo penetre en los ojos, se acudirá rápidamente al lavaojos más cercano, se
aclarará con agua abundante durante aproximadamente 5 minutos y se avisará al Profesor responsable.
7) Servicios de emergencia
- Es obligatorio conocer la localización y disponibilidad de todos los servicios: botiquín, lavaojos, duchas,
mantas ignífugas y extintores.
8) Incendios
- En un laboratorio de Química Orgánica se trabaja frecuentemente con disolventes inflamables (éter,
éter de petróleo, etanol, acetona, etc.), y siempre existe el riesgo de incendios. Por ello está terminantemente
prohibido fumar en el laboratorio, así como encender cualquier llama.
- Actualmente, todas las fuentes de calefacción disponibles en los laboratorios son eléctricas pero
pueden provocarse incendios por deflagración o explosión de vapores.
- Los líquidos inflamables no se calentarán nunca al fuego directo, ni en un vaso abierto.
- Antes de desmontar los aparatos en que se hayan utilizado disolventes, se esperará a que éstos hayan
alcanzado la temperatura ambiente.
- Los aparatos en que se calientan sustancias, con o sin desprendimiento gaseoso, no deben estar
completamente cerrados.
9) Extintores
- Es necesario conocer su funcionamiento antes de comenzar a trabajar en el laboratorio. El
procedimiento de manejo de extintores es el siguiente:
- Extraer el extintor de su soporte o emplazamiento.
- Desplazarse hasta el lugar del conato de incendio.
- Situarse en la proximidad del foco de incendio, asegurándose de que desde ese punto existe un
camino de repliegue ante una eventualidad. Si hay alguna corriente de aire en la zona del incendio colocarse
de espaldas al sentido de la corriente.
- La duración de un extintor es muy corta por lo que no se debe utilizar hasta estar junto al fuego.
-8-
- No invertir el extintor.
- Retirar la anilla de seguridad.
- Sujetar la manguera con una mano y accionar la válvula de disparo con la otra.
¬ Dirigir el chorro de agente extintor hacia la base de las llamas, procurando mantener el extintor lo más
vertical posible (no es necesario mantenerlo en vilo; puede accionarse desde el suelo).
- Efectuar un movimiento de barrido en zig-zag de fuera hacia dentro. En el caso de fuego de
combustibles sueltos o líquidos inflamables, evitar que el chorro por el efecto de soplo y choque extienda la
superficie en ignición y/o provoque proyecciones de partículas inflamadas.
- Evitar que el chorro de agente extintor toque a las personas.
- En caso de extintores de polvo, evitar que éste caiga sobre el área incendiada en forma de llovizna.
- Después de la extinción, remover con cualquier elemento (un palo, una barra, etc.) los restos y
comprobar que el fuego se ha sofocado.
- Ventilar el local.
10) Reactivos
- Todos los reactivos deben ser manejados con cuidado. Se debe evitar el contacto con la piel. En caso
de que éste se produzca, se debe aclarar la parte afectada con agua abundante, y nunca se deben utilizar
disolventes orgánicos ya que pueden aumentar la absorción del reactivo en la piel.
- También debe evitarse al máximo la inhalación de vapores de compuestos orgánicos, particularmente
de disolventes aromáticos o clorados. Se debe utilizar la vitrina siempre que el profesor lo indique. Durante
su utilización hay que cerciorarse de su buen funcionamiento y de que permanece cerrada el mayor tiempo
posible.
- No se debe pipetear jamás con la boca ningún compuesto químico ni disolución; para ello se usan los
aspirapipetas.
- No se deben dejar nunca abiertas las botellas o recipientes con reactivos o disolventes.
- Está terminantemente prohibido comer o beber en el laboratorio.
11) Vertidos
- Los ácidos y bases fuertes y los disolventes orgánicos no se verterán nunca por los desagües, sino
que se almacenarán en unos bidones de plástico disponibles en el laboratorio. Se diferenciará entre
disolventes halogenados y no halogenados.
- No se deben arrojar al fregadero residuos sólidos (tapones, trozos de plato poroso) que puedan obturar
el desagüe, sino a la papelera.
- Los trozos de vidrio se depositarán en el contenedor adecuado para ello.
-9-
C)
TRABAJO EN EL LABORATORIO
12) Normas generales
- La indumentaria de los alumnos, profesores y personal técnico en los laboratorios debe ser la
adecuada y contener los elementos de protección individual (EPI) adecuados: cabellos recogidos, gafas de
seguridad, bata de laboratorio, guantes, calzado cómodo (no usar sandalias), etc.
- Cualquier incidencia que se produzca en el laboratorio, que afecte a la seguridad en el trabajo o a los
elementos de protección individual, deberá comunicarse inmediatamente al Coordinador de las Prácticas.
- Material que el alumno debe llevar al acudir al laboratorio.
- Bata de laboratorio
- Espátula de laboratorio
- Rotulador para vidrio
- Tijeras y un paño o bayeta de algodón
- Cuaderno de laboratorio (espiral, DIN A4)
- Guión de Prácticas completo
- Asistencia. El tiempo de permanencia en el laboratorio es limitado y hay que aprovecharlo. La ausencia
injustificada puede dar lugar al suspenso en la asignatura.
- Limpieza. El material de la taquilla debe estar siempre limpio. Es preferible guardarlo limpio al terminar
una sesión de prácticas, ya que de esta forma se encontrará listo para su utilización en la siguiente sesión.
- Cualquier sólido o líquido que se derrame, tanto por la mesa como por el suelo, deberá ser limpiado
inmediatamente. En caso de duda sobre el mejor método a seguir en cada caso, consulte al Profesor.
- Etiquetar adecuadamente los contenidos de los recipientes. Muchos compuestos orgánicos pueden
tener la misma apariencia y puede resultar peligroso confundirlos.
- No se deben introducir pipetas en las botellas o frascos generales de reactivos, para evitar el riesgo de
contaminación accidental. Se pone en un recipiente (vaso de precipitados) la cantidad aproximada de
reactivo que se vaya a necesitar, y se introduce en él la pipeta. De igual forma, los reactivos sobrantes nunca
se devolverán a sus recipientes originales. Es mejor, si ha sobrado mucho, pasar dicho reactivo a otro/a
compañero/a que pueda necesitarlo.
- El vidrio caliente tiene la misma apariencia que el frío. Hay que esperar a que se enfríe antes de
desmontar un aparato que se ha estado calentando.
- Es necesario tener mucho cuidado de que no entre nada en contacto (gomas de refrigerante, cordón
del enchufe, la propia mano) con una placa de calefacción en funcionamiento o recién apagada.
- Cuando se está realizando una extracción es conveniente guardar siempre las dos fases, hasta estar
seguro de que alguna de ellas no interesa.
- Al terminar el periodo de prácticas el material debe quedar limpio y ordenado, tanto el particular como el
de uso general.
-10-
13) Preparación de las Prácticas
- Antes de acudir al laboratorio para comenzar una sesión de prácticas es preciso haber preparado la
práctica que se vaya a realizar ese día. Ello incluye haber leído el guión, comprendido el fundamento teórico
de la misma y realizado los cálculos previos (p.ej. para saber las cantidades exactas de los reactivos que se
van a necesitar para preparar una disolución).
- Durante el desarrollo de las prácticas, hay veces en las que es necesario esperar un determinado
tiempo antes de pasar al punto siguiente. Sin dejar nunca desatendido el experimento, se puede aprovechar
el tiempo para preparar elementos o material que se van a necesitar después (filtros de pliegues,
disoluciones, etc.), para limpiar material, para realizar cálculos, para preguntar dudas al Profesor, etc..
14) El cuaderno de laboratorio
- Durante la realización de cualquier trabajo en un laboratorio, es fundamental la utilización de un
cuaderno de laboratorio (al igual que otros materiales de laboratorio). No se debe confiar nunca en la
memoria para la retención de un dato u observación, ni emplear hojas sueltas para hacer anotaciones.
- Antes de entrar en el laboratorio se debe realizar una cierta preparación de la práctica, que redundará
en un ahorro posterior de tiempo. Las reglas generales de esta preparación previa son:
1. Leer cuidadosamente en el Guión de Prácticas el experimento que se va a realizar, identificando todo
el material y reactivos necesarios con el fin de familiarizarse con el material y el procedimiento experimental).
2. Buscar las propiedades físicas de los compuestos que se van a emplear, como el p.f., p. eb.,
densidades de líquidos, etc. (p.ej en el catálogo de Sigma-Aldrich, Fluka, Acros u otros proveedores,
disponibles también on-line).
3. Calcular los pesos moleculares de los reactivos y anotarlos en el cuaderno, bajo la reacción química
prevista.
- El cuaderno de laboratorio es el registro permanente de todo lo que se realiza en el laboratorio durante
el periodo de prácticas (ello implica que carece de sentido la acción de ―pasarlo a limpio‖ tras finalizar la
sesión de prácticas). Debe contener los detalles y documentación necesarios para que el mismo
experimento pueda repetirse posteriormente por otra persona. Por tanto, deben seguirse las siguientes
indicaciones:
1. Debe tratarse de un cuaderno auténtico (preferiblemente de espiral A4), no una serie de hojas sueltas
que después se grapan o sujetan.
2. Escribir a mano, en tinta, nunca en lápiz. Hacer correcciones si es necesario, pero cuidar de que el
cuaderno resulte legible. Fechar siempre lo anotado al comenzar cada sesión.
3. Se pueden incluir placas de cromatografía en capa fina, sujetándolas a la hoja de forma adecuada,
aunque también es admisible un dibujo a escala de la misma.
4. En cada práctica se comienza escribiendo el título, objetivo, ecuaciones químicas necesarias, datos
sobre los reactivos (pueden incluirse los de toxicidad) y una breve descripción del experimento).*
-11-
5. Seguidamente se anotan los fenómenos acaecidos y las incidencias que se observen en el transcurso
del mismo.
6. Si se utiliza un aparato, se debe incluir un esquema del mismo.
7. Por último, se anotan los resultados obtenidos, los datos que han conducido a la caracterización
inequívoca del compuesto resultante y las conclusiones alcanzadas con los mismos. En todos los casos en
que se prepare mediante síntesis un compuesto, debe calcularse el rendimiento obtenido. Para ello, en
primer lugar, hay que calcular cual es el reactivo limitante; seguidamente se calcula el rendimiento máximo
de la reacción, y, por último, el rendimiento real en cada caso.
8. Si se trata de una síntesis por pasos, se calcula el rendimiento de cada uno de los pasos de la forma
señalada anteriormente. El rendimiento global del proceso es el producto de los rendimientos de cada uno de
los pasos.
9. Se incluirán, de forma clara y concisa, las explicaciones que se consideren oportunas para justificar
los errores o datos incorrectos, o que no se ajusten a lo esperado en un principio.
10. En todos los casos, los datos deben ir acompañados de sus unidades y con el número de dígitos
adecuado a la precisión con que se ha realizado la medida
15) Modelo de anotación en el cuaderno de laboratorio
-12-
-13-
Primer Bloque
Sustitución nucleofílica alifática (I)
- Síntesis de 1-iodobutano
Sustitución nucleofílica alifática (II)
- Síntesis de cloruro de t-butilo
Eliminación
- Síntesis de ciclohexeno
Adición electrofílica a enlaces múltiples C-C:
- Síntesis de ciclohexanol
-14-
Sustitución Nucleofílica Alifática (I)
El enlace entre átomos de carbono y otros elementos con mayor electronegatividad es polar, es
decir, el átomo de carbono está empobrecido electrónicamente, por ello, los compuestos con este tipo de
enlace son electrófilos y gran parte de su química involucra reacciones polares con bases y nucleófilos
enriquecidos electrónicamente.
Cuando estos compuestos reaccionan con un nucleófilo pueden sufrir o una sustitución del átomo
electronegativo por el nucleófilo o una eliminación para dar un alqueno. En el primer caso las reacciones se
denominan de sustitución nucleofílica alifática, ya que involucran la sustitución de un nucleófilo (ión cloruro,
hidroxilo, etc.) por otro.
R Y
+
Nu
Y
R Nu +
Las reacciones de sustitución nucleofílica alifática pueden transcurrir a través de dos mecanismos
posibles: SN1 y SN2.
Un ejemplo típico de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo encontramos en la sustitución
nucleofílica en haluros y tosilatos primarios y secundarios. Las reacciones siempre tienen lugar con inversión
de la configuración del centro estereogénico sobre el que se realiza la sustitución. Las cinéticas son de
segundo orden y obedecen una ecuación de velocidad del tipo:
v = k [RX][Nu:-].
*
*
H
+
AcO
+
OTos
AcO H
OTos
Las reacciones SN2 transcurren en una sola etapa, sin intermedios, en la que el nucleófilo atacante
se acerca por la cara opuesta a la de expulsión del grupo saliente, lo que explica tanto la inversión como la
cinética de segundo orden observadas.
En el estado de transición el nuevo enlace Nu─C se está formando al mismo tiempo que se rompe el
antiguo C─Y, de forma que la carga negativa se comparte entre el grupo que entra y el que sale. Los tres
enlaces restantes del carbono deben mantener una disposición plana y perpendicular a la dirección de los
grupos entrante y saliente, que forman entre si un ángulo de 180º.
‡
Nu
+
Y
Nu
Y
-15-
Nu
+
Y
Diversos factores pueden afectar a estas reacciones: la estructura del sustrato, el nucleófilo
atacante, el grupo saliente y el disolvente.
‡
Recordemos que la velocidad de una reacción depende de G , es decir, de la diferencia de energía
entre los reactivos y el estado de transición. Un cambio en las condiciones de reacción puede afectar de dos
formas a la magnitud de
‡
G , bien alterando el nivel de energía de los reactivos o bien el del estado de
transición.
Los efectos estéricos del sustrato en la reacción SN2 son importantes. Los sustratos voluminosos
deben presentar un impedimento mayor al ataque de un nucleófilo que otros con sustituyentes menos
voluminosos. Las reactividades relativas para algunos sustratos son las siguientes:
más reactivo
Vel. rel.
H
H C Br
H
3.000.000
(metil)
menos reactivo
H
H3C C Br
H
100.000
(primario)
H
CH3
H3C C Br
H3C C CH2Br
CH3
CH3
2.500
1
(secundario)
(neopentil)
CH3
H3C C Br
CH3
<1
(terciario)
Los haluros de metilo son los más reactivos en las reacciones SN2, seguidos de los primarios, tales
como etilo y propilo. Los secundarios dan reacciones muy lentas y los terciarios prácticamente no las dan.
Los haluros vinílicos y arílicos no reaccionan en absoluto, probablemente debido a factores
estereoelectrónicos, ya que el nucleófilo atacante tendría que aproximarse en el plano del doble enlace
carbono-carbono para tratar de efectuar el desplazamiento desde la cara opuesta a la que se encuentra el
grupo saliente.
Cualquier especie, ya sea neutra o cargada negativamente puede actuar como nucleófilo atacante si
tiene un par de electrones sin compartir (es decir, que sea una base de Lewis). El término nucleofilia es
impreciso, aunque la mayoría de los químicos usan la palabra nucleofilia cuando se refieren a la medida de
la afinidad de una especie por un átomo de carbono en la reacción SN2. La reactividad de un nucleófilo dado
puede cambiar algo de una reacción a otra. La nucleofilia exacta de una especie en una reacción dada
depende de la naturaleza del sustrato, de la identidad del disolvente e incluso de la concentración de los
reactivos:
CH3Br
+
Nu
CH3Nu +
Br
Nucleófilo
HS
CN
I
CH3O
HO
Cl
NH3
H2O
Vel. rel.
125
125
100
25
16
1.0
0.7
0.001
más reactivo
menos reactivo
-16-
Cuando se comparan nucleófilos que tienen el mismo átomo atacante la nucleofilia va paralela a la
basicidad. El ión hidróxido, por ejemplo, es más básico y más nucleófilo que el agua. Esto es lógico ya que la
nucleofilia mide la afinidad de una base de Lewis por un carbono en una reacción SN2, mientras que la
basicidad mide la nucleofilia de las bases respecto al protón.
La nucleofilia aumenta generalmente al bajar en una columna de la tabla periódica. Así, HS - es más
nucleófilo que HO-, y el orden de reactividad de los haluros es I- > Br- > Cl- > F-.
Otra variable que puede afectar en gran manera a la reacción SN2 es la naturaleza del grupo
desplazado por el nucleófilo atacante, es decir, el grupo saliente. Como dicho grupo sale en la mayoría de las
reacciones SN2 con una carga negativa, es de esperar que los mejores grupos salientes sean aquellos que
mejor estabilicen la carga negativa. Además, como la estabilidad de un anión está relacionada con la
basicidad, también podemos decir que los mejores grupos salientes deberían ser las bases más débiles.
Grupo saliente
TsO
I
Br
Cl
F
Vel. rel.
60
30
10
0.2
0.001
más reactivo
HO , RO,
H2N
~0
menos reactivo
La razón por la que aniones estables (bases débiles) son buenos grupos salientes se puede
entender a la vista del estado de transición, donde la carga está distribuída tanto sobre el nucleófilo atacante
como sobre el grupo saliente. Mientras mayor sea la estabilización de la carga por el grupo saliente, más
estable será el estado de transición y por ello más rápida será la reacción.
HO
+
Br
H
Me
‡
Et
Et
HO
Br
H Me
Et
HO
H
Me
+ Br
Los datos anteriores indican claramente que F-, HO-, RO- y H2N- no se desplazan por nucleófilos.
En otras palabras, los fluoruros de alquilo, alcoholes, éteres y aminas no dan reacciones SN2 en condiciones
normales.
Las velocidades de muchas reacciones SN2 resultan afectadas por el disolvente. Los mejores son
los disolventes apróticos polares, con fuertes momentos dipolares y sin grupos -OH o -NH.
Los disolventes próticos como el metanol y etanol pueden formar puentes de hidrógeno con el
nucleófilo, de forma que esta solvatación lo estabiliza fuertemente disminuyendo su reactividad hacia
electrófilos en reacciones SN2. Por el contrario, los disolventes apróticos polares favorecen las reacciones
SN2. Disolventes muy útiles son por ejemplo acetonitrilo, CH3CN; dimetilformamida (CH3)2NCHO (DMF);
dimetilsulfóxido, (CH3)2SO (DMSO); y hexametilfosforamida, [(CH3)2N]3PO (HMPA). Estos disolventes
solvatan a los cationes metálicos mucho más efectivamente que a los aniones nucleófilos. Por ello, los
-17-
aniones no solvatados tienen una nucleofilia efectiva mayor en estos disolventes y las reacciones SN2
transcurren más rápidamente.
n
Bu Br
Disolvente
HMPA
Vel. rel.
200
+
n
N3
CH3CN
5.0
DMF
2.8
más reactivo
+
Bu N3
DMSO
1.3
Br
H2O
0.007
CH3OH
0.001
menos reactivo
Los disolventes apróticos polares aumentan la velocidad de reacción en procesos SN2 afectando al
nivel energético del reactivo nucleófilo en lugar del nivel energético del estado de transición, es decir,
‡
disminuyen G ya que desestabilizan el nivel energético (aumentándolo) del nucleófilo.
-18-
Síntesis de 1-Iodobutano
Br
NaI
acetona
I
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes:
- Yoduro sódico
- Bromuro de n-butilo
- Acetona
Se disuelven, en un matraz esférico de 250 mL, 9,0 g de NaI en 60 mL de acetona. Se añaden a
continuación 5,8 mL de bromuro de n-butilo y un trozito de plato poroso y se mantiene la mezcla a reflujo
durante 30 minutos. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se añaden al matraz 60 mL de agua. La
mezcla se vierte en un embudo de decantación y se separa la capa de yoduro de n-butilo, que se lava a
continuación con dos porciones de 25 mL de agua. Después del último lavado, la capa orgánica se seca con
cloruro de calcio. Se filtra sobre un matraz tarado previamente para determinar el rendimiento.
-19-
Sustitución Nucleofílica Alifática (II)
La reacción SN2 está favorecida por nucleófilos básicos como el ion hidróxido y, por el contrario,
disolventes próticos como el agua o el alcohol la inhiben. Es sensible a los impedimentos estéricos: los
sustratos primarios reaccionan rápidamente, los secundarios más lentamente y los terciarios son
prácticamente inertes al ataque posterior de un nucleófilo. Sin embargo, si se utilizan disolventes próticos
con nucleófilos no básicos bajo condiciones neutras o ácidas, los sustratos terciarios reaccionan a menudo
miles de veces más rápidos que los primarios o secundarios. Así, en la reacción de sustitución de alcoholes
con HX para dar haluros de alquilo, los alcoholes terciarios son los más rápidos y el metanol es el más lento:
R3COH (3º) > R2CHOH (2º) > RCH2OH (1º) > CH3OH
La misma tendencia se encuentra en muchas reacciones de sustitución cuando se calientan
sustratos con nucleófilos no básicos en disolventes próticos: los sustratos terciarios reaccionan mucho más
rápido que los primarios o secundarios, por ejemplo:
R-Br + H2O
Sustrato
(CH3)3CBr
Vel. rel.
1200
R-OH + HBr
(CH3)2CHBr
12
1
CH3CH2Br
CH3Br
1
Las reacciones anteriores transcurren por un mecanismo de sustitución nucleofílica unimolecular
(SN1). La velocidad de estas reacciones es un proceso de primer orden: v = k [RX]. La observación de una
cinética de primer orden indica que sólo una molécula del sustrato está involucrada en la etapa limitante de
la velocidad, es decir, en la etapa lenta.
CH3
H3C
Br
H3C
H3C
- Br
lento
+
H3C
CH3
OH2
H3C
H3C
H3C
+
OH2
H3C
-H
H2O
OH
H3C
H3C
+ H3O+
A diferencia de lo que ocurre en la reacción SN2, en la que el grupo saliente es desplazado al mismo
tiempo que el nucleófilo se aproxima, la reacción SN1 tiene lugar a través de la pérdida del grupo saliente
antes de que se aproxime el nucleófilo. La formación del carbocatión es la etapa lenta, limitante de la
velocidad, y este ion es atrapado inmediatamente por el agua, en una etapa rápida, obteniéndose una
cinética de primer orden.
Las consecuencias estereoquímicas en el caso de una reacción SN1 deben ser diferentes de las
encontradas en las reacciones SN2. Como los carbocationes son planos, son aquirales. Luego si realizamos
una reacción con un solo enantiómero de un material de partida quiral y llegamos al carbocatión intermedio
-20-
aquiral, el producto debe ser ópticamente inactivo. El carbocatión puede ser atacado igualmente desde
ambos lados del plano, obteniéndose una mezcla 50:50 de ambos enantiómeros, es decir, una mezcla
racémica.
‡
Y
Nu
Y
Nu
Nu
+
50%
+
Nu
:
50%
La predicción de que las reacciones SN1 sobre sustratos ópticamente activos deberían llevar a
productos racémicos es exactamente lo que se observa. Sorprendentemente, sin embargo, sólo unos pocos
desplazamientos SN1 ocurren con racemización completa. La mayoría dan un pequeño exceso de inversión
(0-20%). Por ejemplo:
Et
H3C
Et
Et
H2O
CH3CH2OH
Cl
H3C
(CH2)3CH(CH3)2
(R)-6-cloro2,6-dimetiloctano
OH
+
HO
CH3
(CH2)3CH(CH3)2
(CH2)3CH(CH3)2
40% R
(retención)
60% S
(inversión)
La situación es compleja y las razones para la pérdida de una racemización completa involucra
pares iónicos.
Los factores que favorecen los procesos SN1 son todos aquellos que disminuyen
G‡, bien por
estabilización del estado de transición que lleva a la formación del carbocatión o bien aumentando el nivel
energético del reactivo. Y a la inversa, los factores que desaceleran la reacción son los que aumentan G‡,
ya sea desestabilizando el estado de transición conducente al carbocatión o rebajando la energía del
reactivo.
La posibilidad de que una reacción transcurra a través de un mecanismo SN1 depende críticamente
de la estructura del sustrato; así cuanto más estable sea el carbocatión que se va a formar, más rápida será
la reacción SN1. El orden de estabilidad de los carbocationes es el siguiente:
(CH3)3C+
terciario
>
PhCH2+
bencílico
CH2=CH-CH2+
alílico
(CH3)2CH+
secundario
Más estable
>
CH3CH2+
>
primario
CH3+
metilo
Menos estable
El orden de estabilidad de los carbocationes sigue exactamente el orden de reactividad SN1 de los
haluros de alquilo y tosilatos. Los carbocationes bencílicos y alílicos son especialmente estables, ello es
-21-
debido fundamentalmente a la estabilización por resonancia. Los enlaces C-Cl bencílicos y alílicos son más
débiles (≈ 10 kcal/mol) que los enlaces saturados análogos y, por consiguiente, se rompen más fácilmente.
81 Kcal/mol
69 Kcal/mol
H3CH2C
Cl
70 Kcal/mol
H2C CH CH2
Cl
PhCH2
Cl
Como el grupo saliente interviene en la formación del carbocatión en la etapa limitante de la
velocidad, cuanto más estable sea (es decir, menos básico) más rápida será la reacción. Por eso el orden de
la reactividad es:
TosO
>
I
>
Br
Más reactivo
>
Cl
H2O
Menos reactivo
Como el nucleófilo no interviene en la etapa limitante de la velocidad no juega ningún papel cinético.
Los disolventes ejercen gran influencia sobre las reacciones SN1 al igual que ocurre en las SN2, pero
no por las mismas razones. En el caso de estas últimas, el efecto del disolvente se debe a la estabilización o
desestabilización del nucleófilo. Sin embargo, en el caso de la SN1 el disolvente ejerce su efecto
estabilizando por solvatación el estado de transición.
Los disolventes polares como el agua, metanol, etanol, DMSO, etc. son buenos solvatantes, al
contrario de los menos polares como los éteres y la mayoría de los hidrocarburos.Por ello, las reacciones
SN1 tienen lugar mucho más rápidamente en disolventes polares que en los no polares:
(CH3)3CCl + ROH
Agua
Reactividad rel.
100
(CH3)3COR + HCl
Etanol acuoso 80%
14
Más reactivo
Etanol acuoso 40%
0.1
Etanol
0.001
Menos reactivo
-22-
Síntesis de cloruro de t-butilo
Al igual que en la reacción SN2, el hidroxilo es un mal grupo saliente en reacciones SN1, el motivo no
es sólo debido a que la ionización implica la separación de cargas de distinto signo, sino que además se
trata de una especie muy básica. Por ello, la reacción SN1 a menudo se lleva a cabo bajo catálisis ácida, ya
que en estas condiciones una molécula de agua puede actuar como grupo saliente a partir de un alcohol
protonado. De esta forma se puede preparar un haluro de alquilo a partir de un alcohol terciario por reacción
con HBr o HCl.
Como ejemplo tenemos la síntesis del cloruro de terc-butilo por tratamiento del alcohol terc-butílico
con ácido clorhídrico concentrado:
(CH3)3COH
+
HCl
(CH3)3CCl
+
H2O
El alcohol primero se protona y luego pierde agua para generar el carbocatión. La reacción posterior
de éste con el ion haluro da lugar al haluro de alquilo:
H3C
H3C
H3C
H3C
OH + HCl
H3C
H3C
+
OH2
+ Cl
- H2O
Cl
CH3
+
H3C
CH3
H3C
H3C
H3C
Cl
+ H2O
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes:
- Alcohol terc-butílico, 30 g
- Ácido clorhídrico concentrado, 100 mL
En un embudo de decantación se ponen 30 g (0,40 moles) de alcohol terc-butílico y 100 mL de ácido
clorhídrico concentrado. Sin tapar, se mueve el embudo suavemente, dando al líquido un movimiento de
rotación. Después de un minuto aproximadamente, se tapa el embudo, se invierte y se abre la llave un
momento para igualar su presión con la exterior. Después se agita el embudo durante unos cinco minutos,
abriendo la llave de vez en cuando para evitar sobrepresiones en el embudo. Finalmente se coloca en un aro
y se deja en reposo hasta que las dos capas se separen y queden completamente claras.
La capa acuosa se decanta y se desprecia. Al cloruro de butilo terciario que queda en el embudo de
decantación se le añaden 40 mL de disolución saturada de bicarbonato sódico. El embudo de decantación
destapado se agita suavemente mediante un ligero movimiento circular hasta que cesa el fuerte
desprendimiento gaseoso. Entonces se tapa el embudo, se invierte cuidadosamente y se abre la llave un
instante para igualar la presión. Después se agita, al principio con suavidad y luego enérgicamente, abriendo
-23-
la llave con frecuencia para que salgan los gases. Finalmente se decanta la capa inferior y el cloruro de tercbutilo que queda en el embudo se extrae con 30 mL de agua, separando después la capa inferior acuosa.
El cloruro de terc-butilo bruto se pasa a un erlenmeyer pequeño y se seca con cloruro cálcico hasta
que quede transparente y claro. El líquido se filtra en un embudo de pliegues y se transfiere a un matraz de
1
destilación pequeño y seco. La fracción que pasa entre 48 y 52 °C se recoge como cloruro de terc-butilo. Se
mide el volumen recogido y se calcula el rendimiento.
1
Debido al punto de ebullición tan bajo de este cloruro de alquilo, la destilación debe realizarse lentamente y el matraz
colector deberá enfriarse exteriormente con agua y hielo.
-24-
ELIMINACIÓN
Las reacciones de eliminación son procesos que pueden sufrir numerosos compuestos orgánicos
bajo diferentes condiciones para originar moléculas insaturadas. Un ejemplo típico de reacción de
eliminación es la deshidrohalogenación, que implica una eliminación 1,2 de los elementos de un haluro de
hidrógeno. Se pierde un átomo de halógeno y uno de hidrógeno de un carbono adyacente al que pierde el
halógeno (de ahí el nombre de eliminación 1,2). El resultado final es la formación de un alqueno u olefina. El
reactivo requerido para efectuar esta transformación es una base, cuya función es extraer un hidrógeno en
forma de protón. El grupo saliente, en este caso el halógeno, abandona la molécula como ion halogenuro
llevando consigo su par de electrones.
X
C
C
C
C
+
H B
+
X
H
B
Aunque este esquema es general para muchas de las reacciones de eliminación que conducen a la
formación de alquenos, el proceso global puede constar de una o varias etapas. La secuencia de pasos es lo
que constituye el mecanismo de reacción, y de hecho son posibles varios mecanismos para las reacciones
de eliminación.
El objeto de esta práctica es llevar a cabo una reacción de eliminación importante: la deshidratación
de alcoholes. Mediante este proceso se elimina una molécula de agua para originar un alqueno. Sin embargo
la deshidratación requiere la presencia de un ácido y calor, y existen dos métodos generales para llevarla a
cabo: a) calentando el alcohol con ácido sulfúrico o fosfórico, y b) haciendo pasar el vapor del alcohol sobre
un catalizador, normalmente alúmina (Al2O3), a temperaturas elvadas. La alúmina funciona como un ácido de
Lewis, o por medio de grupos –OH en su superficie, como un ácido de Brønsted-Lowry. La facilidad de
deshidratación de los distintos tipos de alcoholes difiere considerablemente, siendo el orden de reactividad:
3˚ > 2˚ > 1˚
Así, ciertos alcoholes terciarios se deshidratan con enorme facilidad, e incluso para poder purificarlos
por destilación es necesario protegerlos de los vapores ácidos que se encuentran en cualquier laboratorio
común.
Para la deshidratación de alcoholes secundarios y terciarios, se acepta generalmente el siguiente
mecanismo. El paso (1) es una reacción ácido-base rápida entre el alcohol y el catalizador ácido para dar el
alcohol protonado y la base conjugada del ácido. En el paso (2), el alcohol protonado sufre una heterolisis
para generar un carbocatión intermedio y una molécula de agua. Finalmente en el paso (3), el carbocatión
cede un protón a la base para dar el alqueno.
-25-
(1)
(2)
(3)
C
C
H
OH
+
H A
C
C
C
H
OH2
H
C
C
C
C
H
OH2
+
C
C
C
+
+ A
H2O
H A
H
A
En los pasos (2) y (3) es posible reconocer una eliminación 1,2. Sin embargo, a diferencia de la
deshidrohalogenación que es promovida por base y debe estar presente en cantidades molares, la
deshidratación es catalizada por ácidos. Se necesita un ácido para convertir el alcohol en la especie
protonada que puede perder la molécula de agua débilmente básica. En ausencia de ácido, la heterolisis
requeriría la pérdida de un ion hidroxilo fuertemente básico, un proceso bastante difícil. La misión del ácido
es transformar un mal grupo saliente (–OH) en uno mucho mejor (–+OH2). El ácido utilizado en el paso (1) se
regenera en el (3). Pero también, un ácido cataliza el proceso inverso: la hidratación de alquenos para dar
alcoholes. En las condiciones de deshidratación, el alqueno, que suele ser una sustancia bastante volátil, se
desprende de la mezcla de reacción, por lo que el equilibrio (3) se desplaza hacia la derecha y, como
consecuencia toda la secuencia de reacciones se fuerza hacia la eliminación.
-26-
Síntesis de ciclohexeno
La práctica de laboratorio que ilustra una reacción de eliminación es la reacción de deshidratación de
un alcohol secundario, el ciclohexanol, para producir ciclohexeno.
OH
H3PO4
+
H2O
Procedimiento experimental
Reactivos y disolventes
- Ciclohexanol.
- Ácido fosfórico del 85%.
- Carbonato sódico.
- Bromo.
- Diclorometano
- Permanganato potásico.
En un matraz esférico se colocan 25 mL (0,25 mol) de ciclohexanol. Se añaden 6 mL de ácido
fosfórico del 85% y varios trocitos de porcelana porosa. El matraz se agita para mezclar las dos capas y se
acopla a un aparato de destilación en el que el matraz colector deberá enfriarse exteriormente con agua y
hielo.
La mezcla de reacción se calienta suavemente con una manta eléctrica de modo que el ciclohexeno
destile lentamente. La temperatura en la cabeza de destilación no debe rebasar los 100-105 ˚C. Continuar la
destilación hasta que sólo queden de 5 a 10 mL de líquido en el matraz.
El contenido del matraz colector se transfiere a un pequeño embudo de decantación y se extrae una
vez con una disolución de Na2CO3 al 10% (5 mL) y dos con una disolución saturada de NaCl (10 mL). La
fase orgánica se pasa a un matraz erlenmeyer y se seca sobre CaCl2 o Na2SO4 anhidros. El líquido se
separa por filtración con un embudo de pliegues sobre un matraz esférico. Se añaden al matraz unos trocitos
de plato poroso y se acopla un aparato de destilación simple y seco. El colector debe enfriarse en un baño de
agua-hielo, como antes. Recoger la fracción que destile entre 80 y 83 ˚C.
Identificación del ciclohexeno
La presencia del doble enlace del ciclohexeno puede ponerse de manifiesto mediante numerosos
reactivos. Así la adición de bromo a un alqueno (una reacción de adición electrofílica, que se discute en otra
práctica) genera el derivado dibromado correspondiente. Como tal vez ya sepa, la bromación del doble
enlace transcurre a través de un ion bromonio cíclico.
-27-
H
R
R
Br2
Br
Br
H
C
C
R
H
R
H
H
Br
R
R H
C
C
Br
En este ensayo, 0,1 g (o bien 0,2 mL si se trata de un líquido) del compuesto se disuelven en 2 mL
de CH2Cl2, y se añade la disolución de bromo al 2% gota a gota (con agitación) hasta que el color del bromo
persista (utilícese un tubo de ensayo).
Un ensayo positivo de insaturación se dará cuando haya una desaparición del color anaranjado
típico del bromo sin evolución de bromuro de hidrógeno. Si esto último sucediera, el proceso que habría
tenido lugar sería una reacción de sustitución y no una adición. De todos modos, conviene saber que el
ensayo de bromo puede conducir a conclusiones erróneas, ya que no todos los compuestos olefínicos o con
insaturaciones adicionan bromo. Éste es el caso de los compuestos aromáticos cuya reacción típica es la
sustitución aromática electrofílica. Asimismo, cuando existen grupos electroatrayentes sobre los carbonos
del doble enlace, la reacción de adición puede ser muy lenta y en casos extremos estar impedida.
Un segundo ensayo muy sensible para la identificación de un alqueno es la reacción con
permanganato potásico (KMnO4). Una disolución de este reactivo cambia de color (de violeta a marrón) por
compuestos con dobles o triples enlaces. Esto se conoce como el ensayo de Baeyer para las insaturaciones.
En disoluciones acuosas diluidas y frías el producto principal es el 1,2-diol o glicol. Si la mezcla de reacción
se calienta, ocurre una oxidación adicional, que conduce finalmente a la ruptura de la cadena originando
compuestos carbonílicos.
OH
KMnO4
+
MnO2
OH
El ensayo de Baeyer puede realizarse de la siguiente manera: en 2 mL de agua se disuelven 0,1 g (ó
0,2 mL) del compuesto. Se añade entonces una disolución de KMnO 4 al 2% gota a gota con agitación hasta
que el color del permanganato persista. Si el color no cambia en 1 minuto, deje el tubo de ensayo durante 5
minutos agitando vigorosamente de forma ocasional. Algunas veces la reacción puede ser poco clara; en
estos casos no se puede concluir que el compuesto en cuestión tenga una insaturación, ya que la reacción
podría deberse a alguna impureza.
-28-
ADICIÓN ELECTROFÍLICA A
ENLACES MÚLTIPLES C-C
Las reacciones de adición electrofílica a dobles y triples enlaces constituyen una de las herramientas
más versátiles de la síntesis orgánica ya que, dependiendo del electrófilo, es posible acceder a una amplia
gama de productos funcionalizados. Una reacción de adición electrofílica típica es la adición de haluros de
hidrógeno a alquenos o alquinos y, aparentemente, sigue el mismo mecanismo en ambos casos, es decir, a
través de un carbocatión intermedio. La diferencia estriba en que en el caso de un triple enlace el intermedio
es un catión vinílico (Esquema 1).
1)
C C
+
H Z
C
C
+
Z
H
2)
C
C
+
Z
H
C
C
H
Z
Esquema 1. Mecanismo propuesto para la adición electrofílica a triples enlaces.
Los carbocationes vinílicos son aún menos estables que los alquílicos primarios, su formación por
heterólisis es también muy lenta. En el caso de la adición electrofílica a alquenos, la reactividad depende de
la estabilidad del carbocatión intermediario: cuanto más estable es éste, mayor es la velocidad de su
formación. Podría pensarse entonces que la adición a los alquinos es considerablemente más lenta que a los
alquenos. Sin embargo, la adición de ácidos próticos a los alquinos sucede a casi la misma velocidad que a
los alquenos. La razón se encuentra en la relación de la estabilidad de un carbocatión con el sustrato del cual
es generado. En reacciones de adición, los sustratos son alquenos y alquinos, y estos compuestos deben
servir como referencias de comparación para las estabilidades de los carbocationes: un alqueno para un
carbocatión saturado y un alquino para uno vinílico. En lo referente al sustrato del cual se genera cada uno
en una reacción de adición, ambos son de estabilidad similar. La subida energética de un alquino a un catión
vinílico es aproximadamente la misma que para un alqueno hasta un catión saturado (Figura 1). Tengase en
cuenta que al hacer esta comparación estamos utilizando el postulado de Hammond, que establece que en
reacciones endoergónicas el estado de transición puede ―asimilarse‖ al producto de reacción. Ello es lo que
nos permite hablar del carbocatión, que es un intermedio de reacción, en lugar del estado de transición.
Los alquenos y alquinos pueden hidratarse, es decir adicionar una molécula de agua. El proceso es
una adición electrofílica que transcurre a través de un carbocatión intermedio. A primera vista, sin embargo,
pudiera parecer que hay dos mecanismos diferentes puesto que el producto de hidratación de un alqueno es
un alcohol, mientras que la adición de agua a un alquino produce un compuesto carbonílico.
-29-
+
+
G
G
G
Figura 1. Diagrama cualitativo donde se muestra la similar diferencia de energía
existente entre alquenos y alquinos con sus carbocationes saturados ó vinílico.
La adición de agua a un alquino genera un alcohol vinílico (la orientación de la adición es tal, que en
un alquino terminal el átomo de hidrógeno va siempre al carbono terminal). Una estructura con un grupo –
OH unido a un doble enlace carbono-carbono se denomina enol (eno, por el doble enlace, y ol, por alcohol).
En general, cuando se intentan preparar compuestos con estructura enólica, se obtiene en cambio una
estructura cetónica (es decir, con un grupo C=O). Existe un equilibrio entre ambas formas, pero suele estar
desplazado hacia la forma cetónica (Esquema 2).
C
C OH
- H+
+ H+
C
C O
C
C
O
+ H+
- H+
C
C
O
H
Esquema 2. Mecanismo propuesto para la tautomería cetoenólica.
Las transposiciones del tipo ceto-enol se producen fácilmente debido a la polaridad del enlace –O–H.
Un ion hidrógeno se separa sin dificultad del átomo de oxígeno para generar un anión que puede estar
deslocalizado con el doble enlace adyacente. Cuando se vuelve a tomar un ion hidrógeno del medio de
reacción, éste podrá unirse al oxígeno o al carbono del anión. En el primer caso, se volverá a separar de
nuevo con facilidad; pero la unión al carbono será mucho más fuerte y el hidrógeno se quedará en esa
posición dando la estructura cetónica. Como ya conoce, estas estructuras que difieren en la disposición de
los átomos, pero que existen en un rápido equilibrio se denominan tautómeros.
-30-
Síntesis de ciclohexanol
H2SO4
OH
H2O
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Ciclohexeno.
- Ácido sulfúrico concentrado.
- Hidróxido sódico al 5 %.
- Disolución saturada de ClNa en agua
- Éter etílico.
En un vaso de precipitado colocar 5 g de hielo picado y añadir cuidadosamente el ácido sulfúrico
concentrado (15 mL). Enfriar la mezcla ácida a 0 ºC y trasvasarla a un embudo de decantación de 250 mL.
Adicionar 10 mL de ciclohexeno, tapar el embudo y agitar ventilando frecuentemente hasta homogeneidad.
(Si se calienta demasiado parar de agitar y esperar; no obstante si no hay calentamiento, la reacción no está
ocurriendo). Añadir otros 10 mL de ciclohexeno y agitar hasta homogeneidad. Dejar reposar 5 minutos y
pasar a un matraz de 250 mL. Diluir la mezcla con 70 mL de agua y calentar durante 5 minutos en baño de
agua hirviendo. Enfriar el matraz en baño de hielo. Transferir la mezcla fría a un embudo de decantación y
añadir 20 mL de éter etílico (se puede añadir sal para facilitar la separación). Separar la fase etérea y extraer
la fase acuosa con éter para mejorar el rendimiento (20 mL x 2). Reunir las fracciones etéreas y lavar con 5
mL de hidróxido sódico al 5 % y después con disolución saturada de ClNa en agua. Decantar y secar la fase
orgánica sobre sulfato sódico anhidro. Evaporar el éter a presión reducida. Medir el volumen obtenido y
calcular el rendimiento.
-31-
Segundo Bloque
Adición nucleofílica al carbonilo
- Síntesis de trifenilcarbinol
- Síntesis de ciclohexanoxima
Sustitución nucleofílica acílica
- Síntesis de acetato de isoamilo
Sustitución electrofílica aromática
- Síntesis de 3-nitrobenzoato de metilo
-32-
ADICIÓN NUCLEOFÍLICA
AL CARBONILO
Los aldehídos y las cetonas se caracterizan por contener un grupo carbonilo, es decir, un doble
enlace carbono-oxígeno. Los grupos carbonilo están muy polarizados y su átomo de carbono posee un
marcado carácter electrofílico:
O
átomo de carbono
muy electrofílico
C
Muchas de las reacciones de los aldehídos y de las cetonas se inician precisamente con el ataque
de especies nucleófilas sobre el átomo de carbono del grupo carbonilo:
X–
X C O–
C O
Como resultado del ataque nucleofílico, uno de los pares de electrones del doble enlace C=O pasa a
estar localizado sobre el átomo de oxígeno. El ion alcóxido que se forma puede protonarse en la segunda
etapa de la reacción:
H B
X
C O–
X
C OH
+
B
El resultado global es la adición del nucleófilo y de un protón (H-X) sobre el doble enlace C=O del
compuesto carbonílico. Esta reacción se conoce, por ello, como adición nucleofílica al carbonilo.
Reacciones de adición-eliminación.
Cuando el nucleófilo es un derivado nitrogenado [una amina (RNH2), una hidrazina (RNH2NH2),
hidroxilamina (NH2OH), etc.] el intermedio que se forma en la primera etapa pierde un protón del átomo de
nitrógeno cargado positivamente y se protona el átomo de oxígeno.
H
+
H N C O–
B
H B
H
N C OH
R
R
-33-
+
HB+ + B:
El compuesto de adición, con un grupo amino y un grupo hidroxilo unidos al mismo carbono, pierde
fácilmente agua y se forma un doble enlace carbono-nitrógeno. Esta pérdida de agua está catalizada por
ácidos.
B
H B
H
N C OH
R
protonación
del hidroxilo
H
R
+
N C O
H
H
pérdida de
agua
H
+N C
R
N C
R
desprotonación
Según este mecanismo, el grupo hidroxilo se convierte en un buen grupo saliente por protonación y
los electrones no enlazantes del átomo de nitrógeno ayudan a desplazar la molécula de agua. La eliminación
posterior del protón del átomo de nitrógeno conduce al producto final.
El proceso global consiste pues en una adición al carbonilo del compuesto nitrogenado, seguida de
la eliminación de una molécula de agua. El mecanismo se denomina, por ello, mecanismo de adicióneliminación.
-34-
Síntesis de trifenilcarbinol
El bromuro de fenilmagnesio (un magnesiano), se prepara por reacción de bromobenceno con
magnesio en polvo o en cinta y utilizando éter etílico como disolvente. Como el magnesiano se hidroliza con
facilidad, todo el procedimiento de su síntesis debe realizarse en ausencia de humedad.
+
Br
Mg
éter etílico
Mg Br
La impureza principal que se genera en la preparación de este reactivo de Grignard es el difenilo:
Sin embargo, el hidrocarburo resultante en esta reacción secundaria se elimina fácilmente, pues es
mucho más soluble en los disolventes no polares que el trifenilcarbinol.
El segundo paso de la reacción es la adición de un magnesiano a un éster, reacción que tiene dos
etapas; la primera es una sustitución nucleofílica acílica y la segunda una adición nucleofílica al carbonilo.
O
Ph C
PhMgBr
OCH3
O–
Ph C Ph
OCH3
O
Ph C
Ph
PhMgBr
Ph
Ph C OH
Ph
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Benzoato de metilo. - Éter etílico.
- Bicarbonato sódico. - Sulfato sódico anhidro.
- Virutas de magnesio. - Cloruro cálcico.
- Bromobenceno. - Éter de petróleo.
-35-
H2O
OMgBr
Ph C Ph
Ph
Bromuro de fenilmagnesio
El reactivo de Grignard se prepara en un matraz de tres bocas de 125 mL de capacidad, provisto de
un refrigerante de reflujo. Se prepara también un tubo de cloruro cálcico escoriforme que se colocará en el
extremo superior del refrigerante. El matraz y el refrigerante deben estar completamente secos.
Se prepara un baño de agua para el caso de que sea necesario controlar la reacción. Se vierten en
el matraz 15 mL de éter absoluto, 9 mL (13,5 g = 0,082 moles) de bromobenceno y 1,8 g de magnesio.
Generalmente es necesario iniciar la reacción, para ello se introduce en el matraz (a través de una de sus
bocas laterales) una varilla de vidrio de extremo achatado bien seca, y se tritura un trocito de magnesio
apretando firmemente contra el fondo del matraz, bajo el nivel del líquido, imprimiéndole a la varilla un
movimiento de torsión. Cuando esto se hace convenientemente, el líquido se enturbia ligeramente y
comienza la ebullición sobre la superficie de la viruta que se ha comprimido. Tan pronto como se tenga la
certeza de que se ha iniciado la reacción, se añaden por la boca del refrigerante más éter (hasta
aproximadamente unos 50 mL), manteniendo alta al principio la concentración de bromobenceno para
favorecer el inicio de la reacción. Si la ebullición espontánea de la mezcla diluida es, o se hace, lenta,
caliéntese el matraz en un baño de vapor a reflujo suave, hasta que el magnesio se desintegre por completo
y la disolución adquiera un aspecto turbio o parduzco. La reacción es completa cuando sólo quedan unos
pequeños residuos del metal (o impurezas del metal). Como la disolución se descompone con el tiempo, el
paso siguiente deberá iniciarse inmediatamente.
Trifenilcarbinol
El matraz que contiene el bromuro de fenilmagnesio se enfría en un baño de agua-hielo y se adapta
en una de las bocas del matraz un embudo de adición que contiene 5,0 g (37 mmol) de benzoato de metilo y
15 mL de éter. Se deja caer la disolución lentamente, con sólo la refrigeración necesaria para controlar la
reacción ligeramente exotérmica, la cual origina un producto de adición intermedio que se separa como un
sólido blanco. Se agita mecánicamente el matraz hasta que la reacción exotérmica cede y llega a la
temperatura ambiente. Se completa la reacción calentando la mezcla a reflujo durante una media hora o
tapando el matraz y dejando estar la mezcla durante la noche (el calentamiento a reflujo de la mezcla no es
entonces necesario).
La mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitado de 500 mL que contiene 50 mL de ácido
sulfúrico del 10 % y unos 25 g de hielo. Los restos sólidos que quedan en el matraz de reacción se disuelven
con éter ordinario y ácido sulfúrico del 10 % y se añaden al vaso de preciptado. Se agita enérgicamente para
promover la hidrólisis del compuesto de adición: la sal básica de magnesio se transforma en sal neutra
soluble en agua y el trifenilcarbinol se distribuye en la capa etérea. Puede ser que se necesite una cantidad
adicional de éter. La mezcla se pasa a un embudo de decantación donde se separa la capa acuosa. La
disolución etérea se agita con ácido sulfúrico del 10 % para separar los restos de sales de magnesio, se lava
con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se añaden unos 25 mL
-36-
de éter de petróleo y la disolución se concentra en rotavapor. Se evapora lentamente hasta que aparecen los
primeros cristales de trifenilcarbinol, dejando estar la disolución en reposo para que continúe la cristalización,
primero a la temperatura ambiente y luego a 0 °C. El sólido se filtra, se seca al aire y se pesa para
determinar el rendimiento. El producto debe ser incoloro y fundir por lo menos a 160 °C.
-37-
Síntesis de ciclohexanoxima
O
+
HONH2 . HCl
NaOAc
H2O
OH
N
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Clorhidrato de hidroxilamina, 7 g
- Acetato sódico, 9 g
- Ciclohexanona, 7 g
- Agua, 30 mL
En un erlenmeyer pequeño se prepara una disolución de 7 g de clorhidrato de hidroxilamina y 9 g de
acetato sódico en 30 mL de agua. A esta disolución se añaden 7,0 g (7,4 mL, 0,070 mol) de ciclohexanona
en porciones de unos 2 mL cada una a intervalos de 30 a 40 segundos. El matraz se agita bien y se enfría
exteriormente con agua si se calienta demasiado. Cuando la reacción adquiera la temperatura ambiente, se
tapa bien el erlenmeyer con un tapón y se agita fuertemente durante dos o tres minutos. El matraz se enfría
exteriormente con agua y la oxima, separada en forma de un sólido blanco, se filtra a través de un Büchner.
Se lavan los cristales sobre el filtro con unos mililitros de agua fría, se comprimen fuertemente para eliminar
la mayor cantidad posible de agua y se extienden sobre un papel de filtro para que se sequen al aire. Una
vez seco, se pesa el producto, se calcula el rendimiento y tras una recristalización de agua, se determina el
punto de fusión (la ciclohexanoxima funde a 89-90 °C).
-38-
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
Los ácidos carboxílicos y sus derivados funcionales (cloruros de ácido, anhídridos, amidas y
ésteres), tienen una estrecha relación estructural (Esquema 1). Así, la sustitución del -OH del grupo carboxilo
por -Cl, -OC(O)R, -NH2 o bien -OR', proporcionaría los grupos funcionales comentados. Como se observa,
todos ellos contienen el grupo acilo.
O
O
O
R
R
OH
Ácido
Cloruro de ácido
O
Anhídrido
R
NH2
OR'
R'
O
R
R
O
Cl
O
O
R
Éster
Amida
Grupo acilo
R y R' pueden ser alquilo ó arilo
Esquema 1. Fórmula general de los ácidos carboxílicos y de los
derivados funcionales de los ácidos carboxílicos.
Buena parte de la reactividad de estas familias de compuestos tiene aspectos comunes. Así, todos
ellos sufren reacciones de sustitución nucleofílica en el acilo. Es más, mucha de la química de los ácidos
carboxílicos y de los derivados de ácidos involucra su interconversión mediante procesos encuadrables en
este tipo de reacción general.
En la reacción de sustitución nucleofílica acílica, los ácidos carboxílicos y sus derivados sufren una
sustitución del -OH, -Cl, -OOCR, -NH2 u -OR’, por algún nucleófilo (Esquema 2). Comparativamente, esta
sustitución es incluso mas rápida que sobre un carbono saturado. Así, reemplazar un -NH2 por un -OH es
posible en el caso de los derivados acílicos, a diferencia de lo que ocurre en un carbono tetraédrico.
O
O
+
R
+
R
Z
W
W
Z
W = OH, Cl, OC(O)R, OR, NH2
Esquema 2. Reacción de sustitución en ácidos carboxílicos
y en sus derivados funcionales.
La sustitución nucleofílica de acilo puede explicarse básicamente como un proceso en dos etapas
(Esquema 3). En la primera de ellas se produce el ataque nucleofílico propiamente dicho al grupo carbonilo.
2
Como vemos, a partir de una hibridación sp en el carbono carbonílico, se genera un intermedio tetraédrico
en el que el oxígeno soporta buena parte de la carga negativa.
Esta etapa es el paso lento y determinante de la velocidad de reacción. El estado de transición que
-39-
se postula es coherente con el hecho de que la reacción se ve favorecida por atractores de electrones que
estabilicen la carga en desarrollo. Por otra parte, los grupos voluminosos retardan la reacción . Este efecto
estérico es esperable en un proceso en el que se incrementa el número de grupos en torno al carbono
central. La segunda etapa depende de la basicidad del grupo saliente como veremos.
1)
R
C O +
W
2)
Z
R C
W O
Z
Z
Z
R C
W O
R C
W O
Z
C
R
O
+
W
Esquema 3. Mecanismo de reacción propuesto para
las reacciones de sustitución nucleofílica acílica.
El primer paso de este mecanismo recuerda al también primer paso de la adición que sufren ―otras‖
familias de compuestos que también portan el grupo carbonilo, como son los aldehídos y cetonas (Esquema
4).
Z
R C
R
C O +
Z
R'
R'
H+
O
Z
R C
R' OH
Esquema 4. Reacción de adición al grupo carbonilo.
Cabe entonces preguntarse el por qué de esta diferencia de comportamiento en el segundo paso,
que hace que el proceso global sea una sustitución en los primeros y una adición en los últimos. La
respuesta a esta pregunta podemos darla en relación con la basicidad del grupo saliente W (o R’ en los
aldehídos y cetonas) en la reacción de sustitución.
Tabla 1. Basicidad relativa de los grupos salientes en la reacción de sustitución nucleofílica acílica.
Compuesto
Haluros de acilo
Anhídridos de ácido
Ácidos carboxílicos
Ésteres
Grupo Saliente (W, R')
X
-
Muy débil
R―COO
-
HO
-
RO
Amidas
H2 N
Aldehídos
:H
Cetonas
:R
Basicidad
-
-
-40-
-
Moderadamente débil
Fuerte
Fuerte
Fuerte
Muy fuerte
Muy fuerte
En la Tabla 1, la basicidad se ha ordenado de forma creciente. En el mismo sentido aumenta la
dificultad de la sustitución, y en aldehídos y cetonas tiene lugar la adición. Los haluros de acilo y los
anhídridos de ácido son entonces derivados muy reactivos en la reacción de sustitución acílica, mientras que
las amidas necesitan condiciones más extremas y catalizadores.
R
Z
R C
R
C O H+
C O + H+
W
+
Z
Z
O
+
H:W
R
W OH
W
Esquema 5. Mecanismo propuesto para la reacción de sustitución
nucleofílica de acilo sometida a catálisis ácida.
La velocidad de la reacción de sustitución nucleofílica de acilo aumenta en presencia de catálisis
ácida (Esquema 5). El oxígeno puede ahora adquirir los electrones
R
+
O C
W
OH
OH
R C
+
O
Hidrólisis básica
O
R C OH
W
R
R
C O + H+
W
C OH
W
+
OH2
R C
W OH
OH2
sin desarrollar carga negativa:
W
OH
RCOO
+ H2O
RCOOH + H W + H+
Hidrólisis ácida
Esquema 6. Mecanismo propuesto para la reacción de hidrólisis
de ácidos y derivados en medios básicos y ácidos.
También es comprensible que los derivados de ácido sufran la reacción de hidrólisis mejor en
medios ácidos ó básicos que en neutros (Esquema 6). Así, el :OH- es fuertemente nucleófilo y, aunque el
agua es poco nucleofílica, los derivados acílicos protonados son muy reactivos.
-41-
Síntesis de acetato de isoamilo
O
+
OH
H+
O
+
H2O
O
OH
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Ácido acético.
- Alcohol isoamílico.
- Ácido sulfúrico concentrado.
En un matraz esférico de 100 mL, se disponen 25 mL (0,420 mol) de ácido acético y 20 mL (0,185
mol) de alcohol isoamílico (3-metil-1-butanol). A la mezcla homogeneizada, se le adicionan 5 mL de ácido
sulfúrico concentrado (precaución, usar guantes) en pequeñas porciones y manteniendo la agitación
(precaución, la reacción es exotérmica).
Al matraz que contiene la disolución anterior, se agregan unos trozos de porcelana porosa, y se le
acopla un refrigerante de reflujo con tubo de CaCl2. Después, se calienta hasta ebullición con una manta
eléctrica y se mantiene el reflujo durante una hora. Finalizado este periodo, se deja enfriar hasta temperatura
ambiente.
El líquido resultante se transfiere todo a un embudo de decantación con 50 mL de agua. Después,
se agita suavemente, se deja decantar y se separa la capa inferior (acuosa). Se añade otra porción de 25 mL
de agua destilada, se agita, se decanta y se separa de nuevo la capa acuosa inferior. La capa orgánica se
lava con tres porciones de 25 mL de disolución de bicarbonato sódico al 5%, para eliminar el exceso de
ácido acético (precaución, puede desprenderse dióxido de carbono y provocar una fuerte presión). Se mide
el pH del último extracto con papel indicador y, si no es básico, la capa orgánica se lava con otras dos
porciones de bicarbonato sódico. Una vez eliminado el ácido acético, la capa orgánica se lava con dos
porciones de 5 mL de disolución saturada de cloruro sódico, se pasa a un erlenmeyer de 50 mL, se seca
sobre sulfato sódico anhidro (o sulfato magnésico) y se filtra haciendo uso de un filtro de pliegues. Una vez
secado el líquido debe ser transparente.
La capa orgánica resultante se coloca en un matraz esférico de 50 mL y se añaden unos trozos de
porcelana porosa. Después, se acopla en un aparato de destilación sencillo, y se destila utilizando una manta
eléctrica. El matraz colector debe mantenerse frío refrigerando con un baño de hielo. Se separa la fracción
que destila entre 135 y 143 °C. El líquido incoloro así obtenido (rendimiento: 80 a 90% ) posee un fuerte olor
a plátano.
-42-
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
El benceno, aunque poco reactivo, puede ser atacado por electrófilos. A diferencia de los alquenos,
esta reacción da lugar a la sustitución de un hidrógeno y no a la adición al anillo (Esquema 1).
H
E
H
H
H
H
H
H
+ E+ X–
H
H
H
+ H+ X–
Sustitución
H
+ E+ X–
C
C
E
X
Adición
Esquema 1. Reacción de sustitución en el benceno versus a la de adición en alquenos.
La estabilidad del anillo bencénico permite que se mantenga inalterado en estas reacciones. La
sustitución electrófila aromática en el benceno transcurre por la adición del electrófilo seguida de pérdida de
un protón. El mecanismo de la sustitución electrofílica aromática requiere que el electrófilo E+ ataque el
anillo bencénico de forma parecida a como lo haría sobre un doble enlace ordinario (Esquema 2).
Primer paso: Ataque del electrófilo
+ E+
E
H
E
E
H
H
H
Segundo paso: Pérdida del protón
E
H
+ H+
E
E
H
H
E
Esquema 2. Mecanismo propuesto para la reacción de sustitución aromática electrofílica.
El primer paso no está favorecido termodinámicamente, ya que se pierde la deslocalización cíclica y
con ella el carácter aromático del benceno. Parte de esta pérdida está compensada por la deslocalización de
la carga del catión hexadienilo resultante (Figura 1).
-43-
sp3
E
E
H
H
a)
b)
Figura 1.- a) Representación de los orbitales del catión hexadienilo que se forma en el ataque de un
electrófilo sobre el anillo bencénico. La conjugación cíclica se interrumpe en el carbono con
hibridación sp3
líneas punteadas que indican la deslocalización de la carga en el catión hexadienilo.
Tras esta etapa, el anillo aromático se regenera por pérdida de un protón del carbono con hibridación
3
sp . Este proceso es más favorable energéticamente que la reacción nucleófila con el anión que acompaña a
E+, que daría el producto de adición.
Figura 2.- Diagrama de energía potencial que describe el curso global de la reacción del benceno con un electrófilo. El primer
estado de transición es el que determina la velocidad de reacción. La pérdida del protón es relativamente rápida. La velocidad
de reacción global está determinada por Ea, y la exotermicidad por H°.
Ambas etapas del mecanismo de la sustitución electrófila aromática son, en principio, reversibles.
Sin embargo, el proceso global es exotérmico ya que los nuevos enlaces son más fuertes que los que se han
-44-
roto. El diagrama de energía potencial ilustra el curso de la reacción en el benceno. La primera etapa es la
determinante de la velocidad de reacción; pasa por un estado de transición en el que hay una formación
parcial del enlace entre el electrófilo y el carbono bencénico. La pérdida del protón es mucho más rápida, ya
que lleva al producto aromático en una reacción exotérmica y proporciona la fuerza impulsora para la
secuencia global. El mecanismo de la sustitución electrófila aromática aquí descrito es general. Sus detalles
dependen del electrófilo.
En resumen, el mecanismo general de la sustitución electrófila aromática empieza con el ataque
electrófilo de E+ para dar un catión hexadienilo (figura 1) intermedio con la carga deslocalizada, en una etapa
que es la determinante de la velocidad. La posterior pérdida rápida del protón regenera el anillo aromático
(ahora sustituido).
-45-
Nitración del benzoato de metilo
CO 2Me
CO2 Me
HNO3
H 2SO4
NO 2
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Ácido nítrico concentrado.
- Ácido sulfúrico concentrado.
- Benzoato de metilo
Colocar 1,8 ml de benzoato de metilo en un matraz de 25 ml y añadirle 4 ml de ácido sulfúrico
concentrado agitando simultáneamente; enfriar la mezcla en un baño de hielo. En un tubo de ensayo poner
1,5 ml de ácido nítrico y agregarle 1,5 ml de ácido sulfúrico, agitando y enfriando en hielo. Usando una
pipeta, adicionar la disolución de ácido nítrico a la disolución de benzoato de metilo con agitación,
manteniendo la temperatura entre 0 y 10°C, mediante un baño de hielo. La adición requiere unos 30 min. y a
continuación se deja la disolución durante 10 minutos más a temperatura ambiente. Verter la solución sobre
hielo y agitar hasta que el precipitado se ponga granuloso. Filtrar el 3-nitrobenzoato de metilo por succión y
lavarlo bien con agua. Recristalizar en etanol (aproximadamente 8 mL) para obtener un sólido casi incoloro.
-46-
Tercer Bloque
Condensación aldólica
- Síntesis de dibenzalacetona
Alquilación de carbaniones
- Síntesis de n-butilmalonato de dietilo
Óxido-reducción
- Síntesis de bromoformo
Síntesis multietapas
- Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina
-47-
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
Los átomos de hidrógeno unidos al carbono adyacente a un grupo carbonilo son ácidos. La razón es
que el carbanión resultante de la desprotonación de dicho carbono está estabilizado por deslocalización de la
carga negativa sobre el átomo de oxígeno del grupo carbonilo:
C
H
O
C
O
– C
C
B
ácido
C
O
C
–
carbanión estabilizado por deslocalización
de la carga sobre el oxígeno
Estos carbaniones se denominan aniones enolato. Las reacciones de los aniones enolato con
carbonos electrofílicos constituyen un capítulo de gran importancia en síntesis orgánica porque dan lugar a la
formación de enlaces carbono-carbono. En particular, las reacciones de los aniones enolato con compuestos
carbonílicos son especialmente importantes cuando se pretenden sintetizar estructuras complejas.
H
R
H
O
C
C
R
R1
H
O
O–
H
C
C
R1
R
C
R1
formación del enolato
H
H
R3
O– H
O–
H
C
R
R2
C
OH H
C
R3 R
R1
O
OH H
R2 C
C
R1
protonación del
alcóxido
O
C
C
R3 R
R1
reacción del enolato con
otra molécula que contiene
un grupo carbonilo
R2 C
C
C
R3 R
O
C
R1
compuesto
-hidroxicarbonílico
(aldol)
Condensación aldólica
O
R2 C
O
Reacción aldólica
H O–
C
–
O
- H 2O
R2 C
C
R3 R
C
R1
compuesto carbonílico
-insaturado
Cualquier reacción de un enolato de un compuesto carbonílico con el grupo carbonilo de otro
compuesto, que conduzca a un
compuestos
-hidroxicarbonilo se suele denominar una reacción aldólica. Algunos
-hidroxicarbonílicos son inestables y experimentan con facilidad una deshidratación que da
lugar a un doble enlace conjugado con el carbonilo. Entonces se dice que ha tenido lugar una condensación
aldólica.
-48-
Síntesis de dibenzalacetona
2
CHO
+
O
H3C C CH3
NaOH
O
C C C C C
H H
H H
+ 2 H2O
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Benzaldehído.
- Acetona.
- Hidróxido sódico.
- Etanol del 95%.
En un erlenmeyer de 250 mL se colocan 5 g (0,125 mol) de NaOH y 25 mL de agua. Se agita hasta
que se disuelva, se agregan 25 mL de etanol del 95%, se agita y se deja enfriar hasta temperatura ambiente.
Se añaden 3,7 mL de acetona y 10,5 mL de benzaldehído. La disolución rápidamente toma un color amarillo
o anaranjado (según la pureza del benzaldehído empleado) y se calienta ligeramente. Casi de inmediato,
comienza a aparecer un precipitado amarillo. Transcurridos unos 15 minutos de agitación intermitente, la
mezcla de reacción se filtra en un embudo Büchner. El producto se lava con alcohol frío, se seca al aire y se
pesa para calcular el rendimiento. La masa amarilla se recristaliza en la mínima cantidad posible de acetato
de etilo. Una vez recristalizado, el producto amarillo funde a 112 °C.
-49-
ALQUILACIÓN DE CARBANIONES
La gran mayoría de las reacciones que se llevan a cabo en los laboratorios de Química Orgánica
consisten en transformaciones de grupos funcionales, como alcohol a éter, alcohol a haluro o alcohol a
ácido. Aunque estos procesos son en sí mismo de una gran importancia para la síntesis orgánica,
probablemente el punto de mayor interés sea la construcción de nuevos enlaces carbono-carbono,
permitiendo así el acceso a estructuras más complejas. Para este fin, el grupo funcional clave en el arsenal
de métodos del químico es el grupo carbonilo.
Un protón unido a un átomo de carbono adyacente a una función carbonilo resulta relativamente
acídico debido a la presencia del grupo electronegativo cercano. Como se indica a continuación, el anión que
resulta de la pérdida de dicho protón se encuentra estabilizado mediante la formación de un ion enolato:
CH2
O
C
base
H+
O
CH C
CH
O
C
H+
base
OH
CH C
Cuando existen dos grupos carbonilo junto a una agrupación –CH2- (metileno), el protón se pierde
incluso con más facilidad, debido a que el carbanión estará estabilizado por formación de un ion enolato que
afecta a dos grupos carbonilo, y no sólo a uno. En el caso del éster malónico, las posibles estructuras para el
ion enolato serían las siguientes:
O
O
EtO C CH2 C OEt
base
– H
O
EtO C
O
CH C OEt
O
O
EtO C CH C OEt
O
O
EtO C CH C OEt
Ester malónico
Como consecuencia de dicha estabilización adicional, el pKa del éster malónico y otros compuestos
-dicarbonílicos se halla muy por debajo del de las cetonas sencillas.
Cuando el éster malónico se trata con una base fuerte se forma el correspondiente ion enolato. En
presencia de un electrófilo, como el bromuro de n-butilo, el ion enolato reacciona como nucleófilo y desplaza
-
el grupo saliente (Br ), formando un nuevo enlace carbono-carbono. De este modo, el radical n-butilo acaba
como sustituyente del carbono flanqueado por los dos grupos carbonilo:
-50-
O
EtO C
O
CH2 C OEt
O
EtO C
base
O
CH C OEt
n
O
EtO C
Bu-Br
Ester malónico
CH
Bu
O
C OEt
La importancia de las condensaciones del éster malónico reside en el hecho de que a partir del
mismo puede obtenerse derivados del ácido acético. La alquilación directa del ácido acético requiere bases
muy fuertes y sólo recientemente se han desarrollado técnicas adecuadas para efectuar esta reacción.
Históricamente, se ha aprovechado el efecto de acidificación de un grupo metileno inducido por dos grupos
carbonilo, y la subsiguiente eliminación de uno de éstos mediante una secuencia de hidrólisis y
descarboxilación, como se indica a continuación:
H
O
EtO C
CH
O
C OEt
O
O
hidrólisis
calor
Bu
HO
C
CH
Bu
HO
C
C
O
CH Bu
+
CO2
CH2 Bu
+ H2O
HO
O
HO C
Una importante ventaja del éster malónico es que se trata de un compuesto de partida fácilmente
asequible, que puede obtenerse a partir de ácido cloroacético como se indica:
CN
+
Cl CH2 COO
- Cl
NC CH2 COO
H3O+
HOOC CH2 COOH
Acido malónico
-51-
Síntesis de n-butilmalonato de dietilo
COOEt
CH2
COOEt
NaOEt
(-EtOH)
COOEt
CH- Na+
COOEt
CH3CH2CH2CH2Br
(-NaBr)
COOEt
CH-CH2CH2CH2CH3
COOEt
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Sodio metálico en tolueno anhidro (o xileno, hexano...).
- Etanol absoluto.
- Yoduro potásico anhidro.
- Malonato de dietilo.
- Bromuro de n-butilo.
- Ácido clorhídrico concentrado.
- Papel indicador.
- Éter.
- Bicarbonato sódico al 5%.
- Disolución saturada de cloruro sódico.
- Sulfato sódico anhidro.
Preparación de la disolución de etóxido sódico.
Se tara un matraz esférico de 250 mL con un tapón. Este matraz se utilizará para pesar el sodio
metálico.
Mediante una pinzas, se coge una barra de sodio del frasco en el que este metal se guarda cubierto
con un disolvente hidrocarbonado (generalmente xileno o hexano). La barra de sodio se seca rápidamente
con un trocito de papel de filtro, para quitar el disolvente que lo protege, y se corta con ayuda de una
espátula en trozos pequeños que se van añadiendo al matraz, tapándolo con el tapón cada vez que se añade
un nuevo trozo. Se repite la operación tantas veces como sea preciso hasta que haya unos 2,4 g de sodio
metálico en el matraz (cualquier peso entre 2,40 y 2,45 g es aceptable).
-52-
Dentro de la vitrina, se acopla un refrigerante de reflujo, con tubo de cloruro cálcico, al matraz
esférico de 250 mL que contiene el sodio. Mediante una probeta graduada seca, se miden 50 mL de etanol
absoluto (99 %) y se van añadiendo lentamente por la cabeza del refrigerante. Cuando los trocitos de sodio
entran en contacto con el etanol, se inicia una reacción acompañada de burbujeo de hidrógeno. A medida
que progresa esta reacción (en la que se forma etóxido sódico), la disolución etanólica se calienta
apreciablemente, debiendo obtenerse al final una disolución transparente. Antes de pasar a la siguiente
etapa, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente.
Precauciones: Evítese cuidadosamente el contacto del sodio con agua. El sodio metálico y el agua reaccionan muy enérgicamente
para dar gas hidrógeno, calor y una disolución cáustica (NaOH). Evítese el contacto del metal con la piel.
Alquilación del malonato de dietilo
Una vez que la disolución esté fría, se añade 1 g de yoduro potásico anhidro y pulverizado, el cual
cataliza la posterior reacción de alquilación. La disolución se agita varias veces y seguidamente se calienta
en un baño de agua, con agitación ocasional hasta que comienza el reflujo. A través del refrigerante se
añaden 16 mL (0,1 mol) de malonato de dietilo en cuatro porciones, aproximadamente iguales, esperando
entre cada adición a que remita la vigorosa reacción que tiene lugar. Se vuelve a colocar el tubo de cloruro
cálcico en el extremo del refrigerante y la mezcla se calienta a reflujo, con agitación ocasional, durante unos
minutos.
Después de la adición del éster, y a través del refrigerante, se añaden 10 mL de bromuro de n-butilo
seco, en tres porciones aproximadamente iguales. Espérese entre cada adición a que remita la reacción que
tiene lugar y colóquese de nuevo el tubo de cloruro cálcico. La mezcla se calienta a reflujo suave, sobre el
baño de agua, por espacio de una hora.
Finalizado el reflujo, el matraz se lleva a un rotavapor para destilar cuanto etanol sea posible (al
menos 40 mL). En el matraz debe haber una mezcla de sales sólidas blancas y del producto (un aceite
amarillento).
Una vez eliminado el etanol el residuo del matraz se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Sobre
este residuo se añaden 50 mL de agua destilada que contenga 1 mL de ácido clorhídrico concentrado y la
mezcla se agita enérgicamente para descomponer todas las sales. Si la capa acuosa no es ácida
(compruébese mediante papel indicador) se agregan otros 0,5 mL de ácido clorhídrico concentrado, se agita,
y se comprueba de nuevo el pH. Tras la hidrólisis de las sales, la mezcla resultante se transfiere a un
embudo de decantación. Se añaden al matraz 30 mL de éter, se agita y se vierte este éter sobre la disolución
acuosa en el embudo. Se agita el embudo de decantación y se desecha la capa acuosa (inferior). La capa
-53-
etérea debe ser incolora o ligeramente amarilla.
La fase etérea se lava con dos porciones de 10 mL de agua destilada, seguidas de una porción de
10 mL de disolución de bicarbonato sódico al 5% y de tres porciones de 10 mL de disolución saturada de
cloruro sódico. La disolución etérea se pasa a un erlenmeyer de 100 mL y se seca sobre unos gramos de
sulfato sódico anhidro. A continuación, la capa etérea se filtra y se evapora el éter. El residuo amarillo y
aceitoso es n-butilmalonato de dietilo. Mida el volumen y determine el rendimiento.
-54-
ÓXIDO-REDUCCIÓN
La oxidación y reducción de compuestos orgánicos abarca una amplia variedad de mecanismos. El
uso muy extendido de metales en estados altos o bajos de oxidación como agentes oxidantes o reductores, y
la incertidumbre sobre la naturaleza exacta de estos compuestos en disolución y de sus estados de valencia
inmediatamente después de la reacción, hacen de esta materia una de las más complicadas.
Una primera dificultad puede ser el simple reconocimiento de una reacción de oxidación-reducción.
Ello, en ocasiones puede ser obvio. Así, en muchas reacciones orgánicas la oxidación implica ganancia de
oxígeno o pérdida de hidrógeno. En este contexto, los ejemplos 1 y 2 son fáciles de clasificar. Sin embargo,
no ocurre lo mismo en el proceso 3, en el cual no hay variaciones en el contenido de oxígeno ó hidrógeno
(Esquema 1).
H
1)
H
C
+ H2
C
H
H
O
2)
H2C
3)
CH3Cl + Mg
CH2
+ H2
Reducción
oxidación
Reducción
oxidación
H3C
CH3
H2C
CH2 +
H2O
H3C Mg-Cl
Esquema 1. Ejemplos de diversos procesos de oxidación-reducción.
Las reacciones redox se definen mejor en términos de transferencia de electrones. Se dice que un
átomo se oxida si, como consecuencia de una reacción, experimenta una pérdida neta de electrones; y se
reduce si experimenta una ganancia neta de electrones. Esta idea se usa para identificar los procesos de
oxidación y reducción que ocurren en un determinado carbono basándose en las electronegatividades de los
átomos unidos a él a lo largo de un proceso. Se utilizan las siguientes reglas arbitrarias para apreciar si un
determinado carbono queda más rico o pobre en electrones como consecuencia de una reacción:
-55-
1.- Al carbono elemental se le asigna estado de oxidación cero.
2.- El estado de oxidación para un determinado carbono unido químicamente se asigna adicionando
-1 por cada átomo mas electropositivo, +1 por cada uno más electronegativo y 0 por cada átomo de carbono
directamente unido. La mayor o menor electronegatividad de los átomos viene dada por la escala de
electronegatividad de Pauling, en resumen:
-1 para átomos electropositivos como H, B, Na, Li, Mg.
+1 para átomos electronegativos como X, O, N, S.
Apreciamos así que en el ejemplo 3 el carbono se reduce (pasa de estado de oxidación –2 a –4),
mientras que el magnesio se oxida.
3.- En compuestos con enlaces múltiples (C=O, C=N, ...), el heteroátomo unido se cuenta dos veces
ó tres, según el número de uniones.
4.- Una carga formal positiva sobre un carbono cambia su estado de oxidación por +1 y una carga
formal negativa por -1, mientras que un electrón impar en un átomo de carbono deja su estado de oxidación
sin cambios.
Como ejemplos de la aplicación de estas reglas:
H
-1
-1
H
C Cl
+1
+1
Cl
Estado de
oxidación
H
H
-1 0 0 -1
-1 C C -1
H 0 0H
H
-2
0
O
+2
C
+1 O H
-1
+2
Esquema 2. Ejemplos de aplicación de las reglas 1- 4.
Cabe resaltar que la definición que acabamos de hacer de oxidación, no tiene nada que ver con el
mecanismo por el que la reaccción transcurra. De hecho, el mecanismo para una oxidación o reducción
dada puede variar mucho según los agentes de oxidación o reducción empleados.
-56-
Síntesis de bromoformo
En la reacción del haloformo, las metilcetonas (y el único metilaldehído, el acetaldehído) se
fraccionan en presencia de halógenos y de una base. El halógeno puede ser bromo, cloro o yodo. Como
veremos a continuación, lo que ocurre realmente es una combinación de dos reacciones. En la primera, bajo
condiciones básicas, el grupo metilo es trihalogenado. Luego, la trihalocetona resultante es atacada por el
ion hidróxido y sufre una sustitución nucleofílica acílica. Los metil alcoholes primarios y secundarios también
sufren la reacción, ya que son oxidados al correspondiente compuesto carbonílico bajo las condiciones de
reacción empleadas.
En esta práctica, a partir de la acetofenona (fenilmetilcetona, 1), se obtienen ácido benzoico (2) y
bromoformo (3). La reacción tiene lugar según el mecanismo de reacción por etapas que se muestra a
continuación:
Etapa 1
O
Ph C CH3
(1)
Etapa 2
Ph C
O
Ph C CH2
OH
O
CH2
+
O
Ph C CH2
O
Ph C CH2Br + Br
Br Br
OH
O
Ph C CHBr2 + Br
Br Br
O
Ph C CHBr
OH
O
Ph C CBr2
Etapa 3
Br Br
O
Ph C CBr3 + Br
O
Ph C CBr3 + OH
PhCOOH
(2)
O
Ph C CBr3
OH
+
HCBr3
(3)
PhCOOH + CBr3
H
PhCOO
+ HCBr3
La etapa 2 se repite sucesivamente, ya que cada carbanión generado es más estable que el anterior
debido al efecto inductivo del halógeno, hasta sustituir todos los hidrógenos del grupo metilo por bromo. La
tercera etapa es una sustitución nucleofílica acílica en la que el ion hidróxido desplaza al carbanión muy
-57-
estabilizado por los efectos inductivos de los tres átomos de bromo. Una vez finalizada esta etapa se acidula
el medio de reacción para desplazar el equilibrio ácido-base hacia el ácido benzoico que de esta forma
cristaliza de agua.
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Acetofenona
- Bromo
- Hidróxido sódico
- Carbón activo
- Ácido sulfúrico concentrado
- Bisulfito sódico
Precauciones: El bromo debe manejarse siempre en la vitrina.
Se prepara una disolución de bromo en hidróxido sódico de la siguiente forma: en un matraz de 250
mL se disuelven 4 g de hidróxido sódico en 50 mL de agua y se añaden unos 50 g de hielo picado. A
continuación se añaden 2 mL de bromo y el matraz se agita hasta que el bromo se disuelve.
A la disolución de bromo se añaden 2 mL de acetofenona y el matraz se agita bien durante seis u
ocho minutos. Durante la agitación se desarrolla calor y se deposita en el fondo del matraz aproximadamente
1 mL de bromoformo. El contenido del matraz se pasa a un embudo de decantación y se separa la capa
inferior de bromoformo, que se guarda en un frasco preparado al efecto. La disolución de benzoato sódico
que queda en el embudo de decantación estará turbia debido a la existencia de gotitas de bromoformo en
suspensión. El líquido se echa en un vaso y se agita con 1 g de carbón activo para adsorber las gotitas de
bromoformo y, después, se separa el carbón por filtración. Se añade un poco de hielo al filtrado y se acidula
con ácido sulfúrico concentrado.
En este momento la disolución suele tener un color amarillo o anaranjado, debido a la existencia de
un ligero exceso de bromo. Este compuesto se puede eliminar añadiendo un poco de bisulfito sódico. El
precipitado blanco de ácido benzoico se filtra, se seca y se pesa para determinar el rendimiento. Después de
su recristalización en agua, el ácido benzoico funde a 122 °C.
-58-
SÍNTESIS MULTIETAPAS
Síntesis de 4-bromo-2-nitroanilina
Las síntesis multietapas se utilizan generalmente cuando los métodos directos conducen a
productos indeseables o a mezclas complejas de reacción. La práctica que describimos a continuación es un
buen ejemplo de esta problemática.
La bromación directa de la anilina da lugar a una mezcla de productos polibromados y oxidados que
carece de interés sintético. Lo mismo ocurre con la nitración. Además, en disolución ácida se forma el catión
anilinio, y el grupo cargado actúa como desactivador de la sustitución electrofílica aromática dirigiendo a
meta.
El esquema de reacciones que seguiremos para obtener el compuesto objetivo es el siguiente:
NH2
Ac2O
NHCOCH3
NaOAc
PBP
Br
NHCOCH3
HNO3
H2SO4
Br
HCl
H2O
NH2
Br
NHCOCH3
NO2
NO2
La protección del grupo amino es una sustitución nucleofílica acílica:
HCl
H2O
PhNH2·HCl
Ac2O
:
PhNH2
PhNH2
NaOAc·3H2O
+
O
OH+
H
N
–H+
O
O
NHPh
NHPh + CH3CO2H
O
OH
+
OH
OH+
NH2Ph
O
O
OH
Las dos reacciones siguientes son sustituciones electrofílicas aromáticas, cuyo mecanismo general
es:
-59-
H
+
H
Y+
Lenta
Y
H
+ Z–
Y + HZ
Y
Rápida
El último paso es la hidrólisis ácida del grupo amido (de nuevo una sustitución nucleofílica acílica
catalizada por ácidos).
H 3C
H 3C
O
Br
H
N
NO2
OH
+
Br
H
N
NO2
H3C
OH2
Br
H
NO2
NH2
Br
NO2
OH
N
H3C
CH3—COOH + Br
OH2
H
OH
N
H
H
NO2
OH
Procedimiento Experimental
Reactivos y disolventes
- Anilina
- Anhídrido acético
- Bisulfito sódico
- Ácido acético glacial
- Ácido clorhídrico concentrado
- Ácido sulfúrico concentrado
- Ácido nítrico concentrado
- Hidróxido amónico concentrado
- Acetato sódico trihidrato
- Perbromuro de piridinio
- Etanol 50 %
-60-
Síntesis de perbromuro de piridinio (PBP)
N+
H
Br3
Se mezclan 5 mL, 4,89 g de piridina (d = 0,978 g/mL) con 11 mL de ácido bromhídrico del 45 % y
se enfría; se le añaden gradualmente y con agitación 8,3 g, 2,7 mL de bromo (d = 3,102 g/mL), se enfría y se
recoge el producto por filtración utilizándose ácido acético para los lavados. El sólido sin secar se recristaliza
en 30 mL de ácido acético. Rendimiento: 11 g en agujas amarillas (69 %).
Precauciones. Esta síntesis debe realizarse en una vitrina extractora de gases.
Acetilación
En un erlenmeyer de 100 mL se colocan 1.86 g (20 mmol) de anilina, 48 mL de agua y 2 mL de ácido
clorhídrico concentrado y la mezcla se agita para disolver la anilina. Se añaden entonces 4 mL de anhídrido
acético e inmediatamente una disolución de acetato de sodio trihidrato (3 g disueltos en 8 mL de agua). El
erlenmeyer se coloca en un baño de hielo y se agita hasta que el producto cristaliza. Cuando la reacción
parece completa el sólido se filtra con la ayuda de un Büchner y se lava con agua fría. El producto se seca
pasando aire a través del embudo y, si es necesario, presionándolo con papel de filtro. Este material puede
utilizarse en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.
Bromación
En un erlenmeyer de 100 mL se disuelve la acetanilida obtenida en el paso anterior en 16 mL de
ácido acético glacial. Después de añadir 6,4 g de perbromuro de piridinio, el erlenmeyer se calienta en baño
de agua a 60 °C durante 10 minutos. Se añade entonces 50 mL de agua y bisulfito sódico sólido hasta que la
solución quede clara. Después de adicionar el bisulfito la mezcla se enfría en un baño de hielo durante 5
minutos. Los cristales se recogen por filtración, se lavan con agua y se secan para la etapa siguiente (pesar
los cristales secos antes de comenzar la siguiente etapa).
-61-
Nitración
Las siguientes directrices son para 10 mmol (2,14 g) de p-bromoacetanilida, por lo que las
cantidades reales deben corregirse en función de la cantidad de p-bromoacetanilida de partida. En un
erlenmeyer se disuelve la p-bromoacetanilida en 30 mL de ácido sulfúrico concentrado (si es necesario
puede calentarse). La disolución se enfría agitándola en un baño de hielo. Se prepara una mezcla de 3.0 mL
de ácido nítrico concentrado y 4.5 mL de ácido sulfúrico concentrado y se enfría en un baño de hielo. Esta
mezcla nitrante se añade gota a gota a la disolución de bromoacetanilida mientras esta se agita en el baño
de hielo. Una vez acabada la adición la mezcla se mantiene con agitación durante 15 minutos más y se vierte
con agitación sobre 200 mL de agua helada. Después de 5 minutos de agitación y rascado en el baño de
agua-hielo, el precipitado se recoge en un embudo Büchner, se lava con agua y se seca sobre el filtro. Este
producto se utiliza directamente en la etapa de hidrólisis.
Hidrólisis
La 4-bromo-2-nitroacetanilida se coloca en un erlenmeyer con 10 mL de agua y 15 mL de ácido
clorhídrico concentrado. Se añade plato poroso y la mezcla se calienta durante 10 minutos. Al final de la
hidrólisis, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de 90 mL de agua helada y 15 mL de hidróxido
amónico concentrado. Si la mezcla no es básica, se hace básica por adición de más hidróxido amónico
concentrado. La mezcla se mantiene en un baño de agua-hielo durante 5 minutos y el precipitado es
entonces filtrado en un embudo Büchner, lavado con agua helada y recristalizado de etanol del 50%.
-62-