Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Actas Urol Esp. 2012;36(10):578---582 Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro ARTÍCULO ORIGINAL Utilidad de cortes seriados en biopsias prostáticas J. Arista-Nasr, J. de Anda-González, L. Bornstein-Quevedo y F. Chablé-Montero ∗ Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México DF, México Recibido el 26 de marzo de 2012; aceptado el 5 de abril de 2012 Disponible en Internet el 21 de julio de 2012 PALABRAS CLAVE Próstata; Biopsia por aguja; Cortes adicionales; Focal carcinoma; Atypical small acinar proliferation KEYWORDS Prostate sampling; Needle biopsy; Additional sections; Focal carcinoma; Atypical small acinar proliferation ∗ Resumen Introducción: Con el empleo rutinario del antígeno prostático específico se detectan con mayor frecuencia carcinomas focales y proliferaciones atípicas de acinos pequeños (ASAP, atypical small acinar proliferation [sigla en inglés]). El número de cortes por cilindro que debe practicarse para detectar la mayoría de ellos se desconoce. Métodos: Revisamos 250 biopsias prostáticas por sextantes en el periodo 2008-2011. El promedio de cilindros por biopsia fue de 14. En cada caso se practicaron además del corte original, con 3 niveles histológicos, otros 3 cortes con 3 niveles (total: 12 niveles). En las biopsias con lesiones focales se practicó estudio inmunohistoquímico. La frecuencia de lesiones focales se comparó con un estudio previo de 1.000 biopsias donde se realizó un solo corte con tres niveles histológicos. Se anotaron los datos clínicos y de laboratorio. Resultados: Hubo 16 lesiones focales (6,4%); 7 (2,8%) correspondieron a carcinomas focales y 9 (3,6%) a proliferaciones atípicas. En el estudio previo se encontraron 13 (1,3%) carcinomas focales y 29 (2,9%) casos con proliferaciones atípicas. Conclusiones: Hubo un aumento del 4,2 al 6,4% de lesiones focales y un incremento de carcinomas del 1,3 al 2,8%. Aunque realizar cortes adicionales rutinariamente tiene inconvenientes prácticos, podría realizarse en pacientes con alta sospecha clínica de carcinoma (en particular jóvenes) o en los que existan antecedentes de proliferaciones glandulares atípicas compatibles con carcinoma. © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Utility of Seriated Sections in Prostate Biopsies Abstract Introduction: With the routine use of prostate specific antigen, focal carcinomas and atypical small acini proliferation (ASAP) are currently detected more frequently. The number of sections per cylinder needed to detect most of them is still unknown. Methods: We reviewed 250 sextant prostate biopsies in the 2008-2011 period. The average number of cylinders per biopsy was 14. In each case, in addition to the original sections with three Autor para correspondencia. Correo electrónico: fredy010583@gmail.com (F. Chablé-Montero). 0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.04.002 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Utilidad de cortes seriados en biopsias prostáticas 579 histological levels, three more sections were performed with three levels (total: 12 levels). Biopsies with focal lesion were analyzed immunohistochemically. The frequency of focal lesions was compared to a previous study of 1000 biopsies in which a single section was made with three histological levels. The main clinical and laboratory data were recorded. Results: There were 16 focal lesions (6.4%). Seven (2.8%) corresponded to focal carcinomas and nine (3.6%) to atypical proliferation. In the previous study, thirteen (1.3%) focal carcinomas and 29 (2.9%) cases with atypical proliferation were found. Conclusions: There was an increase of 4.2% to 6.4% of focal lesions carcinomas increased from 1.3% to 2.8%. Making additional sections in all biopsies may have practical drawbacks. However, they could be performed in patients with high clinical suspicion of carcinoma (especially in young patients), or when there is a history of atypical glandular proliferations consistent with carcinoma in previous biopsies. © 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Con el amplio empleo de la determinación sérica de los niveles de antígeno prostático específico (APE) y el incremento de biopsias prostáticas por sextantes, se han detectado con mayor frecuencia lesiones focales de la próstata. Estas lesiones incluyen carcinomas focales (mínimos o limitados)1---3 y proliferaciones atípicas de acinos pequeños (ASAP, atypical small acinar proliferation, por sus siglas en ingles)4---9 . Muchas ASAP corresponden a zonas de adenosis, atrofia, hiperplasia atípica de células basales, conductos seminíferos, etc. que son difíciles de identificar como benignos por la atipia moderada y/o la escasa cantidad de glándulas. Otras corresponden a carcinoma que muestra criterios insuficientes para poder establecer un diagnóstico categórico de malignidad5,6,8 . Reconocer los carcinomas focales es importante, ya que suelen tener buen pronóstico. Adicionalmente muchas de las biopsias con ASAP corresponden a lesiones benignas que pueden ser confundidas y tratadas como carcinomas. En este estudio se revisa la frecuencia de carcinomas focales y ASAP en 250 biopsias prostáticas en las que se practicaron varios cortes por cilindro, y se compara con las lesiones encontradas en un estudio previo con 1.000 biopsias en las que se practicó un solo corte10 . 1. Carcinomas focales (CAF): biopsias que mostraron criterios arquitecturales y citológicos suficientes para establecer el diagnóstico indudable de malignidad y midieron menos de un milímetro (fig. 1)1,2 . 2. Proliferaciones atípicas de acinos pequeños (ASAP): biopsias con cambios arquitecturales y citológicos sugestivos, pero no diagnósticos de carcinoma (figs. 2---4)5,6,8 . Se anotaron los siguientes cambios histológicos: a) disposición irregular de las glándulas o aspecto infiltrativo; b) número de glándulas; c) nucleomegalia; d) hipercromasia nuclear; e) nucléolos prominentes; f) mitosis; g) citoplasma amfófilo; h) inflamación aguda y crónica; i) secreciones intraluminales eosinófilas y basófilas; j) cristaloides; k) glándulas atróficas; l) lipofuscina citoplasmática; m) infiltración neural; y n) cuerpos amiláceos5,8 . Análisis estadístico Se empleó la prueba de Chi cuadrado para evaluar las diferencias de proporciones utilizando el paquete estadístico SPSS 15. Material y métodos Se estudiaron 250 biopsias por punción (periodo: 2008-2011) por sospecha clínica de carcinoma prostático. En promedio se obtuvieron 14 cilindros por biopsia. En todas se practicó un corte de rutina con tres niveles histológicos y adicionalmente tres cortes con tres niveles histológicos (total: 4 cortes con 12 niveles). Se seleccionaron los carcinomas focales (CAF), también denominados limitados o mínimos que midieron menos de un milímetro y ASAP. En las biopsias con lesiones focales se practicaron estudios inmunohistoquímicos con queratinas de alto peso molecular (Cytokeratin 34 BetaE12 y p63, Dako, CA). Se anotaron la edad, los niveles de APE, los hallazgos en el examen digital rectal, las biopsias adicionales y la extensión de la neoplasia en los casos en que se practicó prostatectomía. Las lesiones focales se clasificaron de la siguiente manera: Figura 1 Carcinoma focal de la próstata. Nido de glándulas neoplásicas con nucleomegalia y nucléolos prominentes. El patrón infiltrativo es poco aparente. (Tinción de hematoxilina y eosina, ×350). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 580 J. Arista-Nasr et al Figura 2 Escasas glándulas atípicas con nucleomegalia y nucléolos aparentes rodeadas por un estroma fibroso. El diagnóstico es de glándulas atípicas de significado incierto (ASAP). (Tinción de hematoxilina y eosina, ×350). Figura 4 Detalle de la figura 3. Glándulas atróficas con nucleomegalia relativa fácilmente reconocibles como benignas. (Tinción de hematoxilina y eosina, ×400). Tabla 2 Edad, APE y examen digital rectal en lesiones glandulares focales Carcinoma focal (7 casos) ASAP (9 casos) Edad APE EDR-S 54-78 años (P: 69 años) 4,2-11,9 ng/ml (P: 8,0 ng/ml) Cinco 56-72 años (P: 63 años) 4,1-13,9 ng/ml (P: 7,4 ng/ml) Cuatro APE: antígeno prostático específico; ASAP: proliferación glandular atípica de acinos pequeños; EDR-S: examen digital rectal sospechoso. Figura 3 Mismo campo histológico de la figura 2 en el segundo nivel adicional. Aunque el número de glándulas no se incrementó notablemente, las glándulas ahora son fácilmente reconocibles como atróficas. (Tinción de hematoxilina y eosina, ×250). Resultados La frecuencia de lesiones focales en las biopsias del estudio previo y las encontradas en el presente estudio se recoge en la tabla 1. Las frecuencias de lesiones, globalmente y partidas por tipo de lesión, fueron todas mayores en el estudio actual que en el previo, particularmente en los carcinomas focales, en que el estudio actual tuvo una frecuencia de más del doble respecto del estudio previo, si bien solo alcanzó una significación estadística marginal (p < 0,10). En la tabla 2 se muestran datos clínicos y de laboratorio. Como grupo no existieron diferencias significativas entre ambos. Carcinomas focales (7 biopsias) El número de glándulas varió de 5 a 20 (promedio 12 glándulas), que mostraban aspecto infiltrativo o disposición irregular. Los hallazgos constantes incluyeron nucleomegalia, núcleos hipercromáticos, nucléolos prominentes y secreciones intraluminales; estas últimas fueron basófilas en una biopsia (figs. 1 y 2). Cambios menos frecuentes incluyeron cristaloides (un caso) y mitosis (un caso). Uno de los Tabla 1 Comparación de las prevalencias de lesiones en biopsias prostáticas por punción con un corte (estudio previo) versus 4 cortes (estudio actual) Lesión Estudio previo Estudio actual p Chi cuadrado CAF ASAP Global 13/1000 = 1,3% 29/1000 = 2,9% 42/1000 = 4,2% 7/250 = 2,8% 9/250 = 3,6% 16/250 = 6,4% 0,091 Marginal 0,56 no significativo 0,14 no significativo Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Utilidad de cortes seriados en biopsias prostáticas carcinomas mostró aspecto xantomatoso. El estudio inmunohistoquímico confirmó la ausencia de células basales. La suma de Gleason fue de 6 en 6 casos y de 7 en otro. Proliferación glandular atípica (9 biopsias) El número de glándulas varió de 4 a 22 (promedio 13). En varias biopsias se observó disposición glandular irregular y patrón infiltrativo poco aparente. La nucleomegalia fue focal y en 3 los núcleos fueron hipercromáticos y pequeños. Los nucléolos fueron menos aparentes que en los casos con carcinoma focal, y estuvieron presentes en menos del 20% de las glándulas. Secreciones intraluminales eosinófilas se encontraron en 4 casos. Dos biopsias mostraron escasos linfocitos entre las glándulas atípicas. Tres ASAP mostraron dudosas células basales en el estudio inmunohistoquímico que sugería su naturaleza benigna. Discusión La frecuencia de detección de lesiones focales en biopsias prostáticas parece estar relacionada con la cantidad de niveles practicados. Al comparar la incidencia de lesiones en campos aislados al realizar un solo corte histológico vs. 4 cortes seriados la frecuencia se incrementó de 4,2 a 6,4% (incremento de 2,2%). De mayor interés resultó la detección del doble de carcinomas focales de 1,3 a 2,8%. Este incremento justifica practicar cortes adicionales en pacientes con antecedentes de ASAP, o en los que exista alta sospecha de carcinoma, en particular si se trata de pacientes jóvenes En contraste la frecuencia de ASAP fue muy semejante (2,9 vs. 3,6%). En las biopsias con CAF los niveles adicionales pueden mostrar un mayor número de glándulas que facilitan la interpretación de criterios arquitecturales y/o citológicos de malignidad, o revelar glándulas neoplásicas que no eran evidentes en los cortes originales10 . Renshow11 encontró que un 3% de los carcinomas no se encuentran en el primer nivel de los cortes rutinarios, y sugiere practicar al menos 3 cortes adicionales, en particular si hay áreas con glándulas atípicas. En su estudio los niveles adicionales en biopsias con neoplasia intraepitelial prostática no mostraron carcinoma asociado. Revisando la literatura encontramos que los niveles adicionales son útiles aproximadamente en el 20 al 25% de las biopsias con ASAP11---14 . Recientemente hemos estudiado un grupo de 30 biopsias con ASAP en las que se realizaron 9 niveles adicionales y estudios inmunohistoquímicos14 . Los cortes adicionales demostraron carcinoma en 4 casos en los que las inmunotinciones no fueron útiles para establecer el diagnóstico de carcinoma. La combinación de ambos procedimientos puede ser necesaria para detectar un mayor número de carcinomas limitados a campos histológicos aislados14 . Practicar varios cortes adicionales rutinariamente en todas las biopsias prostáticas no resulta práctico en términos de coste-beneficio, y del tiempo que requiere el observador para revisar una cantidad considerable de laminillas. El diagnóstico de CAF en biopsia por punción no implica que la neoplasia represente el 100% del carcinoma, y la mayoría habrán de mostrar otras áreas con adenocarcinoma. Sin embargo, los carcinomas focales detectados en 581 biopsia por punción tienen menor diseminación y mejor pronóstico que los carcinomas que se diagnostican en varios fragmentos15 . En 20 pacientes con carcinoma limitado se encontró un paciente en estadio T0, 18 en T2 y uno en T3a; el 62,5% fueron bilaterales. En otra serie Leroy et al.16 encontraron que la neoplasia estaba localizada en la glándula (T2) en 22 de 24 pacientes con CAF, y dos se clasificaron en estadio T3. La frecuencia de carcinoma focal en población general es significativa. Van der Kwast et al.17 encontraron carcinoma en el 5,1% de los 19.970 hombres sometidos a revisión, y el 31,6% de ellos se clasificaron como carcinomas limitados. En casos de neoplasia intraepitelial o «sospechosas de malignidad» se detectó adenocarcinoma en el 12,1 y 36,5% respectivamente en biopsias posteriores. La detección de CAF ha traído como consecuencia un incremento de carcinomas residuales pequeños, o ausencia aparente de neoplasia. La incidencia anual del carcinoma residual mínimo se incrementó aproximadamente del 0,5% en el año 1988 al 4% en 1993, y se ha estabilizado entre el 3 al 4% desde entonces18 . Los principales criterios histológicos para establecer el diagnóstico de CAF han sido mencionados y referidos arriba1---3 . Estos cambios no son exclusivos de carcinoma y la mayoría pueden encontrarse en ASAP. Esta sobreposición de criterios explica las dificultades para interpretar estas biopsias, además de la discordancia entre observadores19 . La presencia de una mayor cantidad de acinos, patrón infiltrativo de crecimiento, mitosis, nucléolo prominente en el 10 al 20% o más de las células, nucleomegalia, hipercromasia nuclear y secreciones basófilas favorecen el carcinoma5 . Los estudios inmunohistoquímicos han mejorado la certeza diagnóstica. La positividad indudable a queratinas de alto peso molecular permite clasificar la proliferación como benigna, sin embargo un nido pequeño de glándulas atípicas negativas a este anticuerpo no siempre significa que sea maligno, ya que en el nivel de corte pueden no existir células basales. La correlación con los cortes histológicos convencionales es necesaria para la interpretación final3 . Adicionalmente los niveles de antígeno prostático específico y la edad pueden ser muy semejantes en CAF y ASAP (tabla 2) y de poca utilidad para favorecer alguno de estos diagnósticos. Conocer la morfología y la frecuencia de ASAP es importante, ya que esta es la lesión con mayor valor predictivo para el diagnóstico de carcinoma3,4,9 . El diagnóstico de ASAP implica la posibilidad de encontrar carcinoma prostático aproximadamente en el 50% de los casos en una segunda biopsia1---4,9 , y en promedio el 3% de las biopsias mostrarán proliferaciones atípicas1---3 . Conclusiones El aumento en el número de cortes seriados en cilindros de biopsia prostática por sextantes incrementó la detección de lesiones focales del 4,2 a 6,4%. La frecuencia de carcinomas focales se duplicó (1,3 a 2,8%) cuando se practicaron 4 cortes por cilindro vs. un solo corte. En contraste, el incremento de proliferaciones glandulares atípicas (ASAP) fue insignificante. Practicar cortes seriados en todas las biopsias prostáticas tiene limitaciones por el coste-beneficio y el tiempo que requiere revisar un número considerable de cortes por biopsia. Sin embargo, pensamos que practicar Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 582 cortes seriados podría ser de utilidad en pacientes con alta sospecha de carcinoma (en particular si se trata de pacientes jóvenes) y pacientes con biopsias previas con ASAP sugestivas de malignidad. Conflicto de intereses J. Arista-Nasr et al 9. 10. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 11. 12. 1. Epstein JI, Netto GJ. Biopsy Interpretation of the prostate. 4.a ed. Nueva York: Lippincott William & Wilkins; 2008. 2. Arista-Nasr J. Biopsia Prostática. Interpretación en producto de resección transuretral y biopsia por punción. México: Ángeles Editores; 2011. 3. Iczkowski KA. Current prostate biopsy interpretation: Criteria for cancer, atypical Small acinar proliferation, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, and use of immunostains. Arch Pathol Lab Med. 2006;130:835---43. 4. Cheville JC, Resnicek M, Bostwick DG. The focus of «atypical glands, suspicious for malignancy» in prostatic needle biopsy specimens: incidence, histologic features, and clinical followup of cases diagnosed in a community practice. Am J Clin Pathol. 1997;108:633---40. 5. Iczkowski KA, Mc Lennan GT, Bostwick D. 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