uso del acido gamma-linolenico y los compuestos relacionados con

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
ES 2 043 601
kInt. Cl. : A61K 31/20
11 N.◦ de publicación:
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ESPAÑA
A61K 31/16
A61K 31/23
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 86307529.7
kFecha de presentación : 01.10.86
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 218 460
kFecha de publicación de la solicitud: 15.04.87
T3
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k
54 Tı́tulo: Uso de ácido gamma-linolénico y compuestos relacionados para la fabricación de un medi-
camento para el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus.
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73 Titular/es: Efamol Holdings plc
k
72 Inventor/es: Horrobin, David Frederick;
30 Prioridad: 02.10.85 GB 8524275
Efamol House Woodbridge Meadows
Guildford Surrey GU1 1BA, GB
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.01.94
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.01.94
Aviso:
k
k
Stewart, Charles;
Carmichael, Hugh y
Jamal, Goran A.
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74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
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Los ácidos grasos esenciales (EFAs) son de dos tipos, la serie n-3 (u omega-3) derivada del ácido
alfa-linolénico y la serie n-6 (u omega-6) derivada del ácido linoleico. El ácido linoleico y el ácido alfalinolénico son como vitaminas por el hecho de que no pueden fabricarse en el cuerpo y por lo tanto deben
ser proporcionados en la dieta. El cuerpo puede metabolizarlos a lo largo de las vı́as expuestas más abajo
y se cree que tal metabolismo es esencial si tienen que cumplir sus funciones. Las vı́as, que comparten
según se cree enzimas comunes, son:
n-3
n-6
18:2 delta-9,12(ácido linoleico)
↓delta-6-desaturasa
18:3 delta-6,9,12(ácido gamma-linolénico)
↓alargamiento
20:3 delta-8,11,14(ácido dihomogamma-linolénico)
↓delta-5-desaturasa
20:4 delta-5,8,11,14(ácido araquidónico)
↓alargamiento
22:4 delta-7,10,13,16(ácido adrénico)
↓delta-4-desaturasa
22:5 delta-4,7,10,13,16
18:3
↓
18:4
↓
20:4
↓
20:5
↓
22:5
↓
22:6
delta-9,12,15(ácido alfa-linolénico)
delta-6,9,12,15
delta -8,11,14,17
delta-5,8,11,14,17
delta-7,10,13,16,19
delta-4,7,10,13,16,19
Las vı́as no son reversibles normalmente, ni tampoco son interconvertibles en el hombre los ácidos de
las series n-3 y n-6.
Los ácidos, que naturalmente son de la configuración todos-cis, se denominan sistemáticamente como
derivados de los correspondientes ácidos octadecanoico, eicosanoico o docosanoico, por ejemplo, ácido
delta-9,12-octadecadienoico o ácido delta-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico, pero es convenientes la designación numérica tal como, correspondientemente, 18:2 n-6 ó 22:6 n-3. También se utilizan las iniciales,
por ejemplo, DHA para 22:6 n-3 (ácido docosahexaenoico), pero no sirven cuando existen ácidos n-3 y
n-6 de la misma longitud de cadena y grado de insaturación. Los nombres vulgares en uso más o menos
común en las series n-6 son como se muestran. De las series n-3 solamente 18:3 n-3 tiene un nombre vulgar
comúnmente utilizado, ácido alfa-linolénico. Fue caracterizado antes que el ácido gamma-linolénico y la
referencia en la bibliografı́a simplemente el ácido linolénico, especialmente en la bibliografı́a anterior es
al ácido alfa.
Los ácidos n-3 se metabolizan preferiblemente en el cuerpo y como consecuencia, en el plasma, por
ejemplo, los niveles de ácido alfa linolénico (18:3 n-3) son bajos y 18:4 n-3 y 20:4 n-3 están sólo en
cantidades trazas. En contraste, los ácidos n-6 están normalmente presentes en cantidades moderadas,
aunque el ácido gamma-linolénico (GLA) está en niveles bajos siendo aparentemente convertido en ácido
dihomo-gamma-linolénico (DGLA) más rápidamente que su producción relativamente lenta a patir de
ácido linoleico. En ambas series las etapas de alargamiento en las avı́as metabólicas son mucho más
rápidas que las desaturaciones.
La particular importancia de los ácidos de la serie n-6 está en la sı́ntesis de la prostaglandina (PG),
cuyo esquema se cree que es como es muestra en el diagrama siguiente:
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El esquema general de esta vı́a es bien conocido, y muestra claramente que una función principal
de los ácidos grasos esenciales es actuar como precursores para las PGs de la serie 1 formadas a partir
de DGLA y las PGs de la serie 2 formadas a partir de ácido araquidónico. Además se ha encontrado
recientemente que el ácido 22:4 n-6 producido a partir de ácido arquidónico da lugar a una serie de PGs
de la homoserie 2, aunque su importancia es todavı́a desconocida.
DGLA es la sustancia clave. El GLA se convierte casi completamente y muy rápidamente en el cuerpo
en DGLA y ası́ para fines prácticos la administración oral de cantidades de DGLA y GLA es lo mismo.
Se puede convertir el DGLA en una forma de almacenamiento o en las PGs de la serie 1 o, a través de
ácido araquidónico, en las PGs de la serie 2.
Considerando los requerimientos dietéticos, es bien conocido, por ejemplo, que el ácido linoleico no
puede ser fabricado por el cuerpo y por lo tanto debe tomarse en la dieta. Sin embargo, se piensa generalmente que el cuerpo puede metabolizar ácido linoleico a todos los otros ácidos n-6 y por lo tanto, con
tal de que la ingestión de ácido linoleico sea adecuada, no se encontrará carencia de los otros ácidos n-6.
Sin embargo, en solicitudes de patentes anteriores (por ejemplo, La Solicitud de Patente Europea Publicada N◦ A 0003407, La Patente de E.E.U.U. N◦ 4.273.763; La Solicitud de Patente Europea Publicada
N◦ A 0004770, La Patente de E.E.U.U. N◦ 4.309.415; La Solicitud de Patente Europea Publicada N◦
0.019.423; y la Patente de E.E.U.U. N◦ 4.388.324) se ha señalado que la primera enzima de la vı́a, la
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delta-6-desaturasa que, por ejemplo, convierte el ácido linoleico en GLA, no es completamente efectiva
en una diversidad de condiciones.
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Se ha sugerido la administración de GLA o DGLA o de ambos y ha tenido éxito en el tratamiento
de una diversidad de estados clı́nicos. La Patente Australiana N◦ 524106 se refiere, entre otras cosas, al
tratamiento de diabetes mellitus con GLA y/o DGLA y un material, por ejemplo, zinc que influye en el
equilibrio de PG de las serie 1/serie 2 en el cuerpo en favor de PGs de la serie 1.
10
En las solicitudes de patentes anteriores principalmente se presta atención a la función de los ácidos
grasos esenciales en el metabolismo de las prostaglandinas y en particular a su misión en garantizar un
equilibrio apropiado entre las PGs de la serie 1 y la serie 2. Por lo tanto se presta atención principalmente
a los ácidos n-6.
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Sin embargo, la firma solicitante es cada vez más consciente de la importancia de los ácidos grasos
esenciales por sı́ mismos como se señaló anteriormente. Se ha mostrado un interés general considerable
por ellos en los últimos años, principalmente en los ácidos de la serie n-6 tanto como tales como en relación
al metabolismo de las prostaglandinas, pero también en los ácidos de la serie n. 3. Se cree que los ácidos
n-6 en particular se requieren en el cuerpo para la estructura de membranas en y alrededor de células,
para mantener la flexibilidad, fluidez y permeabilidad normales de tales membranas y no es probable que
los ácidos n-3 tengan una misión meramente pasiva.
La diabetes mellitus es un estado común en el que hay o bien una deficiencia de insulina o una resistencia a la acción de la insulina. Esto produce graves anormalidades en el metabolismo, especialmente
de los carbohidratos. Estas anormalidades pueden llevar al coma y a la muerte. La enfermedad puede
ser tratada mediante insulina o en caso más leves por dieta y fármacos orales. Sin embargo, aunque
estas medidas son relativamente exitosas en la corrección de los problemas agudos del metabolismo de
los carbohidratos, se reconoce cada vez más que los supervivientes a largo plazo adolecen de una serie
de daños en los vasos sanguı́neos grandes y pequeños, en los ojos, riñones y nervios. El daño en los
nervios conocido como neuropatı́a diabética, conduce a una gama de anormalidades. Las razones de estas
complicaciones a largo plazo no se entienden, pero la firma solicitante cree que se dan al menos en parte
en diabéticos que están imposibilitados para realizar la reacción normal de la delta-6-desaturasa. En base
a esto se puede esperar que los diabéticos se beneficien de la administración de GLA o de uno de sus
metabolitos adicionales y/o de 18:4 n-3 o de uno de sus metabolitos adicionales, evitando ası́ por paso
en derivación (by-pass) la etapa defectuosa. La firma solicitante ha encontrado que la administración de
GLA es verdaderamente beneficiosa para diabéticos que sufren neuropatı́a diabética.
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Se describe una mejora en los métodos para medir la función de los nervios en seres humanos en G.A.
Jamal y otros, “An Improved Automated Method for the Measurement of Thermal Thresbolds”, J. Neurol Neurosurg Psych 48: 354-60 (1985). Utilizando este ensayo, muchos diabéticos muestran una función
neurológica defectuosa. Ha sido estudiado un grupo de 16 diabéticos con dicha función neurológica defectuosa y sus miembros han sido tratados durante tres meses ya sea con aceite de onagra que contiene GLA
o con un placebo que no contienen GLA. Después de tres meses, el grupo tratado con onagra mostró una
mejorı́a altamente significativa en la función de los nervios periféricos en comparación con el grupo de
placebo. El GLA parece invertir las anormalidades ya establecidas en diabéticos y es de esperar también
que sea efectivo en la prevención del desarrollo de tales anormalidades.
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Se anticipa también que los metabolitos adicionales de GLA mejorarán la neuropatı́a diabética en
pacientes diabéticos y, ya que la anormalidad postulada de la delta-6-desaturasa afectará también a los
ácidos n-3, es de esperar que el 18:14 n-3 y sus metabolitos superiores contribuirán a mejorar los efectos
tearapéuticos y preventivos del GLA o los mejoraran y tienen verdaderamente un beneficio por si solos.
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El éxito del GLA en el tratamiento de neuropatı́a diabética sugiere firmemente que es también probable que sea de valor en la prevención y tratamiento de otras complicaciones a largo plazo de la diabetes,
incluyendo las que afectan al sistema cardiovascular, los riñones y los ojos.
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De acuerdo con lo anteriormente expuesto la presente invención se puede resumir como:
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Para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la neuropatı́a diabética
y de otras complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus que incluyen complicaciones en el sistema
cardiovascular, riñones y ojos, la utilización solo o en un excipiente o diluyente farmacéutico aceptable, de
uno o ambos de (i) ácido gamma-linolénico y/o uno o más de los metabolitos de ácido gamma-linolénico
(DGLA, AA, 22:4 n-6 ó 22:5 n-6) y (ii) 18:4 n-3 y/o uno o más de los metabolitos de 18:4 n-3 (20:4 n-3,
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20:5 n-3, 22:5 n-3, 22:6 n-3), como tales o en forma de un éster, sal, amida u otros derivados convertibles
en el cuerpo en ellos.
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Todos los ácidos, como se indicó, pueden ser administrados en forma del propio ácido o como un
éster, amida, sal o cualquier otro derivado funcional capaz de ser convertido en ácido dentro del cuerpo
y pueden proceder de fuentes naturales o sintéticas. La conversión de derivados, de los que son la forma
preferida los ésteres glicéridos tales como los de GLA existentes en el aceite de onagra, se muestra porque
tiene el efecto deseado en el cuerpo de los ácidos como tales o directamente por análisis de plasma u otro
tejido mediante técnicas estándares, por ejemplo, las de Pelick y otros, página 23, “Analysis of Lipids
and Lipoproteins”, Ed. Perkins, American Oil Chemists Society, Champaign, Illinois, E.E.U.U.
Las dosis para cada ácido son de 1 mg hasta 100 g por dosis unitaria, preferiblemente 50 mg a 5 g
por dosis unitaria, convenientemente en cápsulas de gelatina convencionales.
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Si no desea tener composiciones que comprendan los diferentes materiales activos juntos, se pueden
preparar envases que comprendan los materiales presentados por separado o la administración de parte
junta y parte separada en las cantidades relativas apropiadas, y el uso de tales envases está dentro del
objetivo de esta invención.
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Convenientemente, los derivados fisiológicamente equivalentes de ácido gamma-linolénico y ácido
dihomo-gamma-linolénico para usar de acuerdo con la invención, como con los otros ácidos, incluyen
sales, amidas, ésteres que incluyen ésteres glicéridos y ésteres alquı́licos (por ejemplo de C1 a C4 ), y
fosfolı́pidos. Como se indicó anteriormente, la referencia a ácidos en las reivindicaciones y en cualquier
otra parte de esta memoria se han de considerar como incluyéndolos cuando están en la forma de dichos
derivados.
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Si se desea, se pueden producir composiciones farmacéuticas para usar en la invención por asociación
de los ácidos naturales o sintéticos, como tales o como derivados con un vehı́culo farmacéuticamente
aceptable. Sin embargo, ahora es conveniente incorporar al menos el ácido gamma-linolénico en las composiciones en forma de un aceite disponible que tiene un contenido elevado de ácido gamma-linolénico,
de ahı́ la referencia a “aceite” en esta memoria.
En la actualidad son pocas las fuentes naturales conocidas de aceites que tienen un contenido elevado
de ácido gamma-linolénico (no hay fuentes naturales conocidas con cantidades significativas de ácido
dihomo-gamma-linolénico). Una fuente de aceites comúnmente disponible es la semilla de las especies
onagra, tales como Oenothera biennis L. y Oenothera lamarckiana, conteniendo el extracto de aceite de
ellas ácido gamma-linolénico (aproximadamente 8%) y ácido linoleico (aproximadamente 72%) en forma
de sus glicéridos junto con otros glicéridos (porcentajes basados en los ácidos grasos totales). Otras
fuentes de ácido gamma-linolénico son especies de Borago, tales como Borago Officinalis que, aunque la
producción común por hectárea es baja, proporciona una fuente más rica de ácido gamma-linolénico que
el aceite de Oenothera. Estudios recientes en hongos que pueden se cultivados mediante fermentación,
prometen una fuente de aceite de hongos.
El aceite se extrae a partir de la semilla mediante uno de los métodos convencionales de extracción
tales como presión en frı́o, presión con husillo después de cocer parcialmente la semilla o extración con
disolventes.
El fraccionamiento de una muestra tı́pica de este aceite en forma de ésteres metı́licos muestra las
proporciones relativas:
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Palmitato
Estearato
Oleato
Linoleato
Gamma-linolenato
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1,6
10,15
72,6
8,9
Los extractos de aceite de semilla anteriormente referidos se pueden usar como tales o, por ejemplo,
si se desea, pueden fraccionarse para producir una composición oleosa que contiene los triglicéridos de
ácido gamma-linolénico y ácido linoleico como los componentes principales de ácidos grasos, siendo, si se
desea, el contenido una mayor proporción de ácido gamma-linolénico. Los extractos de aceite de semilla
parecen tener un efecto de estabilización sobre el ácido dihomo-gamma-linolénico si está presente.
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Las fuentes naturales de ácidos n-6 22:4 y 22:5 incluyen glándulas suprarrenales (22:5) y riñones (22:4)
obtenidos de mataderos y 22:4 en la grasa del American Snapping Turtle. Los ácidos n-3 están disponibles
en aceites de pescado, particularmente 20:5 n-3 y 22:6 n-3.
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Los ácidos se pueden aislar a partir de estas fuentes mediante, por ejemplo, saponificación bajo condiciones no oxidantes suaves seguido de cromatografı́a preparativa de lı́quido-gas. La sı́ntesis de los ácidos
es difı́cil pero no imposible y proporciona otra fuente.
Ventajosamente, se incorpora un agente de conservación dentro de las preparaciones: se ha encontrado
adecuado para el fin de alfa-tocoferol en concentración de aproximadamente 0,1% en peso.
La invención se describe principalmente en función del uso de composiciones farmacéuticas, pero se entenderá que el ácido gamma-linolénico y otros ácidos que están en la naturaleza de suplementos dietéticos,
podrı́an ser incorporados en una margarina dietética u otros alimentos: los usos de tales alimentos, que
posiblemente contengan otros materiales activos y mencionados generalmente en esta descripción como
composiciones dietéticas o farmacéuticas, están dentro del objetivo de la invención y por lo tanto de la
expresión composiciones farmacéuticas o similares usadas en las reivindicaciones.
Se entenderá que cuando se presente una anomalı́a de un tipo que requiera tratamiento en animales,
aunque la invención se ha descrito principalmente en términos de medicina humana, es igualmente aplicable al campo veterinario.
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Las composiciones usadas de acuerdo con la invención están convenientemente en una forma adecuada
para la administración oral, rectal, parenteral o tópica en un vehı́culo farmacéutico adecuado, como se
describió con detalle por ejemplo en la Memoria de Patente del Reino Unido N◦ 1.082.624 y en cualquier
caso muy bien conocidos generalmente para cualquier clase particular de preparación. Por lo tanto, se
pueden preparar, según se requiera, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, lı́quidos ingestibles o preparaciones de polvos, cremas y lociones para aplicaciones tópicas o supositorios. Las soluciones inyectables
de aceite de Oenothera hidrolizado se pueden preparar usando albúmina para solubilizar el ácido libre.
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Se incorpora ventajosamente un agente de conservación a las preparaciones. Se ha encontrado adecuado para el propósito el alfa-tocoferol en una concentración de aproximadamente 0,1% en peso.
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Se entenderá que la cantidad absoluta de ingredientes activos presentes en cualquier dosis unitaria no
ha de sobrepasar a la apropiada para el régimen y manera de administración que se va ha emplear, pero
por otra parte ha de ser también deseablemente adecuada para permitir que se consiga el régimen deseado de administración mediante un pequeño número de dosis. El régimen de administración dependerá
además de la acción farmacológica precisa deseada.
Lo siguiente son Ejemplos especı́ficos de la invención contra los sı́ntomas de neuropatı́a diabética.
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Ejemplo 1
Una cápsula que contiene 0,3 g de aceite de onagra y 0,2 g de aceite de caballa, administrada seis
veces al dı́a.
45
Ejemplo 2
Una cápsula que contiene 0,35 g de aceite de onagra y 0,15 g de aceite de salmón, administrada ocho
veces al dı́a.
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Ejemplo 3
Una cápsula de 0,25 g que contiene 150 mg de GLA y 100 mg de 20:5 n-3, administrada tres veces al
dı́a.
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Ejemplo 4
Una cápsula que contiene 50 mg de DGLA, 50 mg de AA, 20 mg de 22:4 n-6, 20 mg de 22:5 n-6, 50
mg de 20:5 n-3, 20 mg de 22:5 n-3 y 20 mg de 22:6 n-3 tomada cuatro veces al dı́a.
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Ejemplo 5
Una cápsula que contiene 0,5 g de aceite de onagra, administrada seis veces al dı́a.
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REIVINDICACIONES
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1. Método para preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de neuropatı́a diabética y
otras complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus que incluyen complicaciones en el sistema cardiovascular, riñones y ojos, que comprende mezclar un excipiente o diluyente farmacéutico adecuado, con
uno o ambos de (i) ácido gamma-linolénico y/o uno o más de los metabolitos de ácido gamma-linolénico
(DGLA, AA, 22:4 n-6 ó 22:5 n-6) y (ii) 18:4 n-3 y/o uno o más de los metabolitos de 18:4 n-3 (20:4 n-3,
20:5 n-3, 22:5 n-3, 22:6 n-3), como tales o en forma de un éster, sal, amida u otros derivados convertibles
en el cuerpo en ellos.
2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las cantidades de cada uno de dichos
ácidos son de 1 mg a 100 g, o sub-múltiplos de ellas por dosis unitarias.
3. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las cantidades de cada uno de dichos
ácidos son de 50 mg a 5 g por dosis unitaria.
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