Neurogénesis como diana terapéutica para la enfermedad de

REVISIÓN EN NEUROCIENCIA
Neurogénesis como diana terapéutica
para la enfermedad de Alzheimer
C.I. Fernández-Verdecia b, M.A. Díaz del Guante a, L. Castillo-Díaz c, J. Álvarez-Blanco d
NEUROGÉNESIS COMO DIANA TERAPÉUTICA PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen. Introducción. El cerebro adulto de mamíferos conserva la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de células troncales/progenitoras neuronales. Las nuevas neuronas se integran a las redes preexistentes a través de un proceso denominado ‘neurogénesis en el cerebro adulto’, que está confinado a regiones del cerebro con un alto grado de plasticidad y
asociadas a funciones que muestran deterioro en la enfermedad de Alzheimer. Desarrollo. A pesar de lo conocido, permanecen muchos interrogantes alrededor de estos fenómenos neurogénicos, su regulación y su potencial terapéutico real en neurodegeneraciones como la referida. Conclusiones. Hemos revisado el tema de la neurogénesis del cerebro adulto desde el
punto de vista preclínico (modelado experimental) y terapéutico en el marco de la enfermedad de Alzheimer. [REV NEUROL
2009; 49: 193-201]
Palabras clave. Célula progenitora. Enfermedad de Alzheimer. Hipocampo. Medio ambiente. Neurogénesis. Trasplante.
INTRODUCCIÓN
Existen dos épocas: antes y después de Joseph Altman. Antes,
se refería que después del nacimiento el cerebro era incapaz de
crear nuevas neuronas o de regenerarse tras una lesión. A partir
de 1965, surge la propuesta de Altman [1] acerca del proceso de
generación de nuevas neuronas (neurogénesis) en el cerebro
adulto. Empleando la técnica de autorradiografía con timidita
tritiada (timidina-3H) para marcar células en división, Altman
describió la neurogénesis en algunas áreas del cerebro posnatal
y adulto de la rata, específicamente en el bulbo olfatorio y en el
giro dentado hipocampal. Hoy día se conoce su existencia en
el cerebro de adultos mamíferos, incluido el humano, pero limitada al bulbo olfatorio y al giro dentado [2,3].
A expensas de una población de células progenitoras primarias (neuroblastos) en la zona subventricular de los ventrículos
laterales, se produce la migración de dichas células inmaduras
hasta alcanzar el bulbo olfatorio a través de la vía migratoria
rostral, originando diversos tipos neuronales [3-5]. El nicho
neurogénico adulto asociado al ventrículo lateral incluye además porciones dorsomediales de la pared ventricular y parte de
la vía migratoria rostral [6]. En la zona subventricular. además
de las células ependimarias o células tipo E, se dan células tipo
A –que pueden migrar tangencialmente a través de la vía migratoria rostral hasta el bulbo olfatorio, evidenciando una conexión
de ‘continuidad’ entre ambos nichos [6]–, células de amplificación tipo C con proliferación activa y células astrocíticas de
proliferación lenta tipo B. Estas últimas, consideradas células
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
troncales, proceden directamente de la glía radial embrionaria
[3]. Las células troncales hipocampales, situadas en la capa subgranular del giro dentado, se hallan contiguas a las nuevas neuronas y proveen neuronas granulares con los típicos botones
musgosos glutamatérgicos, aunque existen células astrocíticas
tipo B [3,7].
Las células progenitoras neurales mantienen la capacidad de
autorrenovación –característica de las células troncales– y pueden originar tipos celulares específicos: astrocitos, oligodendrocitos y neuronas [3]. Esta potencialidad permite la hipótesis de
que la inducción de fenómenos neurogénicos, el trasplante de
células troncales de la médula ósea al cerebro o el trasplante
de células diferenciadas derivadas de células progenitoras neurales adultas, podrían ser una fuente de ‘reemplazo funcional’
en las neurodegeneraciones asociadas al envejecimiento, como
la enfermedad de Alzheimer (EA), entre otras [8,9], aunque son
numerosos los interrogantes sin respuesta acerca de la magnitud
y eficacia de los fenómenos regenerativos poslesionales, de cuáles son las fuentes de precursores neurales y de cuáles son los
estímulos endógenos/exógenos que promueven dicha activación
[8,10]. En el cerebro humano se han descrito incrementos de la
neurogénesis tras lesiones o enfermedades del sistema nervioso
central (SNC) en ventrículos laterales y el hipocampo [8,11],
mientras que en la EA leve-moderada se ha descrito la reexpresión de proteínas del ciclo celular en zonas cerebrales afectadas
por la enfermedad, posiblemente como parte de los cambios
plásticos compensatorios [12].
Resulta evidente que más que sustituir las neuronas muertas
y atróficas en el circuito neuronal del cual forman parte, abordar
la neurogénesis ‘terapéuticamente’ implica considerar primero
el aporte exógeno de nuevas células (nerviosas o no), capaces
de interactuar con el nicho o en el área lesionada mediante sustancias/señales hacia y desde estas regiones, cuyo resultado sea
la reactivación de las células distróficas o en camino a la neurodegeneración, mediante mecanismos neuroprotectores tróficos,
antioxidantes y regenerativos. Y segundo, manejar los fenómenos neurogénicos endógenos para el logro de cantidades mucho
mayores de nuevas células, óptimas funcional y estructuralmente, y capaces de migrar con efectividad a las áreas afectadas e
inducir la recuperación del circuito afectado y las funciones
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Aceptado tras revisión externa: 18.05.09.
a
Laboratorio de Neurociencia Restaurativa. Instituto de Investigaciones Psicológicas. Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz, México. b Laboratorio de Biomodelos. c Laboratorio de Cultivo de Tejidos. d Presidencia. Centro
Internacional de Restauración Neurológica (CIREN). La Habana, Cuba.
Correspondencia: Dr. Miguel Ángel Díaz del Guante. Laboratorio de Neurociencia Restaurativa. Instituto de Investigaciones Psicológicas. Universidad Veracruzana. Avda. Dr. Luis Castelazo Ayala, s/n. Col. Industrial Ánimas. CP 91190. Xalapa, Veracruz, México. Fax: 52 (228) 8-41-89-14. E-mail:
mileon@uv.mx
Investigación apoyada por la Universidad Veracruzana para la estancia
posdoctoral de MADG en el Laboratorio de Biomodelos del CIREN.
C.I. FERNÁNDEZ-VERDECIA, ET AL
asociadas. De estos acercamientos, el primero parece estar más
a la mano, ya que se sabe que estas células liberan in situ interleucinas, factores tróficos etc., y que otras fuentes celulares
pueden manipularse genéticamente para su transformación en
‘bombas biológicas’ de sustancias ‘prorregenerativas’, neurotransmisores, etc. Con estos elementos pretendemos analizar el
potencial terapéutico de la neurogénesis del cerebro adulto y las
células troncales para la EA, y las aportaciones de algunos modelos animales.
NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO ADULTO
En el cerebro adulto humano se conoce la presencia de células
troncales neurales en la capa subgranular del giro dentado y en
las paredes de los ventrículos laterales, y resulta controvertido
el grado de actividad neurogénica en estos ventrículos [5]; particularmente, en la zona subventricular se describen fenómenos
proliferativos y de diferenciación neuronal, así como sólidas
evidencias acerca de la capacidad del hipocampo para generar
neuronas [3,13].
Dos teorías intentan explicar la génesis de las células troncales de la zona subventricular: la primera refiere un origen
ependimario Nestina(+) [5], y la segunda, válida para ambos nichos, una ascendencia astroglial [14,15], considerando que:
– La zona ventricular posnatal temprana se compone principalmente de cuerpos celulares de glía radial que permanece
proliferativa aportando progenitores neuronales [16].
– Las células troncales neurales adultas astrocíticas tipo B derivan de la glia radial [6].
– Los astrocitos sirven a la vez como células troncales y células del nicho [7,17].
– Las células tipo B generan células de amplificación (tipo C)
que dan origen a neuronas jóvenes (células tipo A) y oligodendrocitos [6].
De igual manera, se ha intentado explicar el origen de las neuronas corticales mediante dos teorías: la primera, a expensas de
las células de la zona subventricular [18], y la segunda asume
como ascendente a las células de la glía radial, que según Álvarez-Buylla et al [15], entre otros, puede dividirse asimétricamente generando neuronas corticales [19].
La proliferación de las células progenitoras neurales disminuye con la edad en los mamíferos, incluido el hombre [8,20,
21], y adicionalmente se han descrito fenómenos neurogénicos
en otras regiones del SNC adulto (corteza cerebral, estriado, amígdala, hipotálamo, sustancia negra, cerebelo), pendientes aún de
corroboración científica [8,22,23].
Regulación de la neurogénesis en el cerebro adulto
La neurogénesis en el cerebro adulto es un proceso dinámico influido por la acción de neurotransmisores, hormonas, factores
de crecimiento, estímulos ambientales y condiciones de estrés.
Los factores ambientales, como el ambiente enriquecido, el
aprendizaje instrumental fortalecido y el ejercicio físico, estimulan la neurogénesis, en tanto que el estrés, la separación maternal o la abundante exposición a glucocorticoides la inhiben
[8,24,25]. A pesar de no conocerse totalmente los mecanismos
biomoleculares que controlan la neurogénesis en el cerebro
adulto, se vislumbran los efectores o mediadores involucrados:
– Propiedades estructurales y de composición celular del nicho (células endoteliales, ependimales, astroglía, células tron-
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cales neurales y neuronas maduras), que participan en la regulación de las células progenitoras neurales adultas [26].
Factores de trascripción moduladores de la expresión de genes, como el Pax6, copartícipe binario que regula la proliferación y diferenciación, operando como un regulador multifuncional decisivo para el mantenimiento de las células troncales/progenitoras [27]; el Six3, que controla el equilibrio
proliferación/diferenciación de poblaciones precursoras definidas [10]; y el Cux-2, que integra el desarrollo de los progenitores neurales con la progresión del ciclo celular [28].
Genes como el meis-1, que controla la proliferación de las
células multipotentes [29], y el c-myb, requerido en el cerebro adulto para la proliferación de células progenitoras y el
mantenimiento del nicho de células troncales neurales [30].
Factores de crecimiento que regulan el ciclo celular de las
células progenitoras neurales, entre ellos el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor 2 de crecimiento fibroblástico (FGF-2) [31].
Sistemas de señalización celular como la Sonic hedgehog
(Shh), que estimula a los progenitores neurales adultos para
reentrar al ciclo celular y genera nuevas neuronas in vitro e
in vivo [31]; el Wnt, secretado por los astrocitos de las zonas
neurogénicas adultas, que causa la proliferación de neuroblastos y regula la especificación neuronal, y si se inhibe el
Wnt, se reduce la neurogénesis en el hipocampo, pero la sobreexpresión de Wnt-3, la acrecienta [32,33]; y el ácido retinoico, un importante factor de diferenciación neuronal que
comparte vías de señalización con Wnt y participa en la generación de los nichos neurogénicos del cerebro adulto [34].
Algunas moléculas que regulan la especificación de las células progenitoras neurales, como la proteína morfogénica
de hueso (BMP), que promueve la gliogénesis in vitro e in
vivo [35]; la nogina, secretada en la zona subventricular, y la
neurogenesina-1, en la capa subgranular del giro dentado,
que son antagonistas de la BMP y participan en la generación del nicho neurogénico [36,37]; y la sinapsina III, una
proteína asociada a las vesículas sinápticas, que se expresa
en la capa subgranular del giro dentado y regula la proliferación de las células progenitoras neurales [38].
La precisión del destino de las células troncales neurales es
regulada por las proteincinasas activadas por el mitógeno
MAPK: la cinasa regulada por la señal extracelular (ERK),
la proteincinasa activada por el estrés/JNK (JNK/SAPK), la
p38, el ERK5 y las isoformas, que pueden presentar variaciones [39].
Neurotransmisores como el glutamato, la sustancia P, el ácido γ-aminobutírico, la serotonina, la noradrenalina y la dopamina, regulan la proliferación, la migración, la maduración neuronal y la integración sináptica [40]. La sustancia P
actúa en el receptor de neurocinina-1 (NK1R) activando la
proliferación de las células progenitoras neurales en la zona
subventricular y la capa subgranular del giro dentado de ratas adultas [40].
Por ultimo, datos experimentales recientes de nuestro laboratorio refrendan una neurogénesis adulta en la zona subventricular,
incrementada por la modificación del estilo de vida y el ambiente enriquecido con estimulación multisensorial [20]; otros
laboratorios informan de neurogénesis adulta acrecentada por el
aprendizaje instrumental y el entrenamiento cognitivo [25]. En
resumen, la actividad neurogénica en el cerebro adulto responde
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NEUROGÉNESIS Y ALZHEIMER
a factores extrínsecos (entrenamiento motor, cognitivo y cambios ambientales) e intrínsicos (factores neurotróficos, citocinas
y neurotransmisores, asociados a cascadas moleculares que involucran factores de transcripción y vías de señalización).
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible. Se define por placas con depósitos extracelulares del péptido β-amiloide y la formación intracelular de ovillos neurofibrilares, integrados por proteína tau hiperfosforilada –la cual se
asocia al microtúbulo hiperfosforilado– y neuritas distróficas
–tales como densidades sinápticas reducidas–, particularmente
en la región del cerebro involucrada en el aprendizaje y la memoria [8], todo lo cual conduce a incapacidad cognitiva y conductual grave y a la muerte. No hay cura para la EA. Los tratamientos comunes gravitan en la terapia farmacológica y ocupacional [41]. Afecta a 24,3 millones de personas en el mundo y
las proyecciones para el año 2040 alcanzarán a 81,1 millones de
pacientes con EA [42].
Estudios post mortem en pacientes con EA demuestran
cambios en la neurogénesis hipocampal según el estadio de la
enfermedad [2], lo cual se ha corroborado en modelos de ratón
con sobreproducción de β-amiloide e in vitro, abordando el
efecto negativo de la administración de β-amiloide sobre la proliferación de las células progenitoras neurales obtenidas de la
zona subventricular y del giro dentado [43]. Los resultados anteriores sugieren una asociación inversamente proporcional entre la neurogénesis inducida y la magnitud del daño neuronal en
el giro dentado. Quizá la neurogénesis endógena inherente a las
fases tempranas de la neurodegeneración podría ser el punto de
partida para el diseño de tratamientos que retrasen el progreso
neurodegenerativo, para lo cual sería decisivo conocer cómo se
regulan estos procesos bajo la enfermedad y sus variantes –esporádica o tardía (más frecuente) y familiar, de aparición temprana–. La EA familiar se atribuye a mutaciones en los genes de
la proteína precursora amiloide (APP), la presenilina-1 (PS-1) y la
presenilina-2 (PS-2), localizados en los cromosomas 21, 14 y 1,
respectivamente [8]. Aunque la acumulación intraneuronal del
péptido β-amiloide es el primer paso de la cascada final [39], la
APP mutante, la PS-1 y la PS-2 están implicadas en la degradación de la APP, en las placas de β-amiloide fibrinógenicas, las
cuales pueden acumularse cerca de las células progenitoras neurales en el giro dentado del hipocampo [8,44].
La APP puede estimular la diferenciación glial de las células progenitoras neurales en la EA, ya que:
– Las células progenitoras neurales humanas expuestas a altas
concentraciones de APP, o trasplantadas en ratones transgénicos (APP23), se diferencian principalmente en astrocitos,
lo que sugiere que en la EA las alteraciones patológicas de
procesamiento de la APP interrumpen la diferenciación neuronal de las células progenitoras neurales humanas.
– El tratamiento de APP induce la expresión de los genes
CNTF, gp130 y JAK y la fosforilación de STAT3, mientras
que el silenciamiento de estos genes suprime la diferenciación glial de las células.
– La diferenciación glial de las células progenitoras neurales
humanas es mediada por la señalización de Notch [45].
Por otra parte, ratones transgénicos, que sobreexpresan las proteínas precursoras amiloideas, exhiben, a los 7 y 12 meses de
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edad, incrementos en la actividad JNK/SAPK y p38 en la corteza, en el depósito amiloideo y en los niveles de tau fosforilada,
junto a una pérdida de sinaptofisina –indicador de la integridad
sináptica– [39]. Estos hallazgos demuestran que las MAPK
contribuyen a la patogénesis de la EA: el ERK1/2 activo actúa
en las etapas iniciales, y la p38 y la JNK/SAPK, en las etapas
tardías. Por eso, una activación secuencial de ERK1/2, JNK/
SAPK y p38 en las neuronas susceptibles se ha asociado con el
avance y gravedad de la enfermedad [39].
Neurogénesis y enfermedad de Alzheimer
La literatura científica informa de la expresión de proteínas relacionadas con un ciclo celular aberrante, así como de la expresión expandida de doblecortina (DCX), un marcador de neuronas inmaduras, en la EA, resultando particularmente afectado el
hipocampo [2].
En pacientes con EA se observa una actividad progenitora
incrementada en la capa subgranular del giro dentado, pero no
en el otro nicho, la zona subventricular. Ziabreva et al [46] examinaron la actividad progenitora en la zona subventricular de
pacientes con EA con el anticuerpo Musashi-1 y hallaron una
declinación nueve veces menor de inmunorreactividad a Musashi-1 junto con una actividad disminuida de la enzima colinaacetil-transferasa en la zona subventricular, en comparación con
los controles [46]. Tampoco se demostró la neurogénesis en una
cohorte de pacientes preseniles [47].
El marcador DCX expresado por neuroblastos en migración
se ha empleado con éxito para estudiar fenómenos neurogénicos en roedores, pero en estudios de correlación entre la neurogénesis en el cerebro adulto humano y los procesos neurodegenerativos –dígase EA– no resultó ser un marcador fiable ni selectivo de neurogénesis [48]. De esta manera, el análisis de la
neurogénesis en humanos, sus marcadores y su comportamiento, exige una interpretación cuidadosa.
Neurogénesis en el modelo animal
de enfermedad de Alzheimer
El hipocampo es una de las primeras estructuras cerebrales
afectadas por la EA. Ratones con mutaciones en APP, PS-1 o
combinaciones de ambas, manifiestan un avance de la degeneración relacionada con la edad, la distribución de placas de
β-amiloide y deficiencias cognitivas similares a la condición
humana [8]. Caídas más que incrementos muestran la mayoría
de los estudios con ratones PS-1 y APP, en la neurogénesis hipocampal, en edades jóvenes [8].
No obstante, si hubiera una señal temprana que instruyera el
nacimiento celular incrementado en los ratones con EA, tal vez
otros mecanismos compensatorios, como ciertos grados de hiperfosforilación de tau o factores de crecimiento, estuvieran detrás de la supervivencia a largo plazo de las nuevas neuronas.
La evidencia experimental sugiere que el péptido β-amiloide, por sí mismo, regula la proliferación de las células precursoras neurales y la neurogénesis adulta. En la investigación de
Sotthibundhu el al [49], el tratamiento in vitro e in vivo del βamiloide 1-42 –como también la generación endógena del β-amiloide, distintivo de modelos transgénicos C100 y APP/PS1 de la
EA–, estimuló la neurogénesis a partir de los precursores de
la zona subventricular adulta. Además, el efecto neurogénico
del β-amiloide 1-42 en ratones jóvenes requirió la expresión del
receptor de neurotrofina p75 –p75(NTR)– en las células precursoras y la activación del p75(NTR) a través del desdoblamiento
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de la metaloproteasa. Sin embargo, las células precursoras en
ratones viejos APP/PS1 no respondieron al β-amiloide 1-42.
Lo anterior sugiere que sobreestimular durante la vida temprana a los progenitores puede producir la caída de la reserva de
células troncales, y una declinación vertiginosa de la neurogénesis basal puede encaminar a una función neurogénica destruida en la vida tardía.
Con el fin de examinar la relación causal entre los ratones
APP, PS-1 y APP/PS-1 y la neurogénesis hipocampal en el cerebro adulto, Zhang et al [50] generaron un modelo de ratón mutante con doble noqueo APP/PS-1, con mutaciones que causan
EA familiar. Los ratones APP/PS-1 expresaron una alteración a
largo plazo en la neurogénesis hipocampal, la cual no se encontró en los modelos de un solo noqueo APP o PS-1, es decir, ninguno de los mutantes de un solo noqueo mostró la patología
amiloidea típica, observada en la generalidad de los modelos de
ratón con EA familiar. Resumiendo, con las proteínas sobreexpresadas hay una alteración significativa en la neurogénesis.
Muy pocos son los modelos de ratón para estudiar la relación entre la patología del ovillo y la neurogénesis. Los ratones
transgénicos tau, los cuales comparten la mutación FTD P301L,
compendian la demencia frontotemporal [51,52], incluyendo la
axonopatía y la pérdida de la memoria. Con ellos, la memoria se
probó en una edad joven –de forma previa a la hiperfosforilación o al inicio de la axonopatía– y, asombrosamente, la ejecución en la tarea de reconocimiento del objeto mejoró en ratones
P301L, efecto que se asoció a una potenciación a largo plazo incrementada [53]. De este modo, en ratones jóvenes que tienen la
mutación tau P301L, el funcionamiento hipocámpico está mejorado antes del inicio de la fosforilación tau. Estos resultados
dan razón de que tau, por sí mismo, desempeña un papel crucial
en los procesos de aprendizaje hipocámpico. Sin embargo, la
hiperfosforilación anormalmente alta de tau en las taupatías dan
cuenta del declive cognitivo [53].
Ha de ser la fosforilación anormal de tau, y no su hiperfosforilación, un fenómeno crítico en la progresión neurodegenerativa relacionada con la enfermedad [12]. Se sabe que la agregación de ovillos neurofibrilares es un hecho incontrovertible para
la reentrada al ciclo celular, sin división, que es un fenómeno
inductor de apoptosis [12]. Este proceso ocurre en ratones después de la fosforilación anormal de tau, alrededor de los 9 meses de edad [39].
Por otra parte, en cerebros con EA existe un incremento de
las proteínas involucradas en la diferenciación neuronal y la
maduración [2]. Estas proteínas están igualmente presentes en
ratones jóvenes transgénicos THY-Tau22; por contra, los ratones THY-Tau22 envejecidos, cuyo subcampo CA1 contiene la
mayor densidad de fosforilación de tau y carga de ovillos neurofibrilares, manifiestan neurodegeneración masiva y pérdida celular. A su vez, la ciclina, un marcador de muerte neuronal, está
también aumentada en el ratón THY-Tau22, de 10 meses de
edad, cuando la fosforilación de tau y la formación de ovillos
neurofibrilares se encuentran muy avanzadas [54].
NEUROGÉNESIS COMO DIANA TERAPÉUTICA
Aunque las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la
EA, tienen diferentes rasgos e inicios, todas comparten la pérdida progresiva por apoptosis de neuronas de diferentes áreas, con
el declive consecuente de funciones concretas, por lo que resulta inaplazable diseñar métodos para reemplazar las funciones de
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las células faltantes o dañadas [39]. Se han abordado diversas
variantes de terapéuticas potenciales en neurodegeneración, que
por lo general no son excluyentes entre sí y posiblemente deban
buscarse efectos sinérgicos entre ellas.
Eliminar las sustancias tóxicas involucradas en la patogenia
Una de las posibles rutas de eliminación de la proteína β-amiloide es intervenir en la respuesta inmune, mediante la opsonización dirigida al anticuerpo y la eliminación de la β-amiloide a
través de células microgliales [8]. Becker et al [55], en un modelo transgénico de EA, utilizó la inmunoterapia anti-EFRH. La
EFRH es una secuencia encontrada en la β-amiloide, la cual
controla la solubilidad y la desagregación del péptido. Los ratones fueron inmunizados en la cuarta semana de edad. Se encontró una proliferación triple de células progenitoras neurales, respecto al control, y una neurogénesis inversamente correlacionada con la carga. Estos resultados sugieren que, en ciertas circunstancias controladas, la terapia contra la β-amiloide puede
recuperar la neurogénesis estropeada o aliviar el incremento del
depósito amiloideo en la EA y otras enfermedades.
Con un enfoque diferente, Butovsky et al [56] utilizaron la
inmunidad basada en las células T. En ratones transgénicos APPPS1 demostraron que la inyección de acetato de glatiramero
–que induce una respuesta de las células T– estimuló la neurogénesis y formación reducida de placas y provocó una mejora en la
capacidad cognitiva. La inyección originó un cambio en el fenotipo de la microglía cerebral, por parte de células similares a dendríticas que producen el factor 1 de crecimiento, similar a la insulina. Las células T, según Butovsky et al, pueden ser la terapia de
elección para la EA, basada en la inmunidad. Ello no excluye el
beneficio potencial de los anticuerpos como una terapia accesoria. Las células T podrían funcionar como un minifactor eficaz
para producir una diversidad de compuestos, incluyendo citocinas y factores neurotróficos; representan un sistema fisiológico
de mantenimiento y reparación que puede ayudar a contrarrestar
el escenario negativo asociado a la senectud del cerebro [56].
Células troncales de la médula ósea como fuente
alternativa de células troncales para la terapia de
reemplazo celular en las enfermedades neurodegenerativas
y, particularmente, en la enfermedad de Alzheimer
Se han examinado algunos protocolos para diferenciar las células troncales de la médula ósea hacia un fenotipo neuronal mediante diversos inductores neuronales. La vía MAPK modula
la diferenciación celular, la proliferación, la supervivencia y la
muerte neuronal, y podría ser una candidata para regular la neurogénesis de las células troncales de la médula ósea [39]. Las
células estromales, según Tondreau et al [57], pueden diferenciarse fiablemente en células neuronales, con expresión específica de genes y propiedades funcionales. Entre los 1.943 genes
expresados, los numerosos genes sobrerregulados tuvieron relación con la neurogénesis. La mayoría de los genes incrementados después de la inducción neurogénica están implicados en la
transmisión sináptica y la potenciación a largo plazo, como la
cortactina, las cinasas dependientes de Ca2+/calmodulina, el
SYNCRIP, el SYNTL4 y la sintaxina 1A, y otros genes sobrerregulados se relacionan con el crecimiento neurítico, el desarrollo temprano de células neuronales y la síntesis/señalización
de neuropéptidos y receptores neuronales.
Dadas las posibles implicaciones terapéuticas de las células
troncales de la médula ósea en la EA, el Laboratorio de Biomo-
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NEUROGÉNESIS Y ALZHEIMER
a
b
Figura 1. Trasplante celular intrahipocampal en el cerebro de la rata, empleando dos diferentes fuentes celulares. b) Sección coronal de hipocampo que muestra suspensión celular fetal (septo medial-banda diagonal de
Broca, E15-E16); marcaje: histoquímica para acetilcolinesterasa. a) Parénquima hipocampal que muestra suspensión de células de médula ósea
marcadas con GFP (proteína fluorescente verde). Nótese la adecuada integración al huésped. En el caso de las células de la médula ósea se observa una tendencia a la dispersión desde el sitio de implante, mientras
que la suspensión de tejido nervioso fetal permanece de forma ‘compacta’ en el parénquima hipocampal.
delos del CIREN (Cuba) investiga hoy día los efectos del trasplante intracerebral de células de la médula ósea del fémur de la
rata al cerebro de ratas naturalmente envejecidas con deficiencias cognitivas y motoras.
En uno de esos estudios, cinco semanas después del trasplante, se reevaluó a ratas trasplantadas y a controles con una
batería de tareas conductuales. Los animales envejecidos trasplantados en el estriado o el hipocampo recuperaron las funciones motoras o cognitivas, respectivamente, lo cual, como era de
esperar, fue dependiente de la especificidad de la estructura
‘restaurada’ [9].
Nuestra línea de trasplante celular la hemos diversificado a
diferentes modelos animales de enfermedad neurodegenerativa y
métodos de evaluación de trastornos cognitivos [9,58]. Utilizamos fuentes heterogéneas de células para su trasplante al hipocampo de ratas envejecidas, las cuales sufren graves trastornos
cognitivos. En la figura 1 se muestra la actividad neurogénica
adulta inducida por la infusión intrahipocampal de células exó-
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genas de dos fuentes diferentes: suspensiones celulares fetales
del septo medial-banda diagonal de Broca o de células mesenquimales de la médula ósea del fémur. Nótese, en uno y otro caso, la adecuada integración al huésped y un patrón diferencial en
este proceso. Con el trasplante de células de la médula ósea se
halla una propensión a la dispersión desde el sitio del implante,
en tanto que el implante de tejido nervioso fetal consigue permanecer vivo, de forma compacta, en el parénquima hipocampal.
Sin embargo, antes de que la transdiferenciación de las células troncales de la médula ósea pueda tener una aplicación en
las enfermedades neurodegenerativas, y en particular para la
EA, la investigación básica debe refrendar si constituye o no un
paso necesario para inducir cambios favorables. El microambiente de cada tejido desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación de las células troncales, que incluyen
factores locales secretados, interacciones célula a célula y la
matriz extracelular [8,59]. Se ha demostrado que se requieren
cocultivos con neuronas o astrocitos para la funcionalidad de las
células neurales derivadas de las células estromales mesenquimales de la médula ósea. Tras un breve período de cocultivo con
células neurales/gliales, las células neuromesenquimales son
capaces de expresar potenciales de acción unitarios, como si
fuesen neuronas reales [57].
‘Condicionamiento’ previo de neuronas troncales
para activar programas genéticos intrínsecos
Según Waldau y Shetty [59], mejorar el microambiente cerebral
para fomentar la maduración de neuronas derivadas del trasplante celular será de importancia capital. Los constituyentes de
los microambientes del cerebro determinan el potencial neurogénico, la diferenciación fenotípica y la magnitud de la reserva
de las células troncales neurales [17,26,59]. Las concentraciones disminuidas de los factores múltiples neurotróficos y los niveles muy elevados del FGF-2 reducen la neurogénesis [21,59].
En cultivos de células progenitoras hipocampales de ratas adultas, el FGF-2 disminuye la proteína asociada al microtúbulo e
incrementa los niveles de tau [60]. Por contra, la cerebrolisina,
un fármaco neurotrófico que mejora la cognición y el estado de
ánimo de pacientes con EA favorece el microambiente, ya que
en la rata adulta incrementa los progenitores hipocampales diferenciados en cultivo, reduce la apoptosis y contrarresta la neurogénesis disminuida por el FGF-2 [60]. Además, el β-amiloide
fibrilar y la subregulación del factor-2 de transcripción de la línea oligodendrocítica (OLIG) puede causar la muerte de la neuronas recién generadas [59]. Particularmente empieza a despuntar una terapia celular, administrada de forma periférica, como
una posible diana para mejorar el microambiente del cerebro
envejecido: la inyección intravenosa de células mononucleares
de la sangre del cordón umbilical humano (CMSCUh) rejuveneció la actividad proliferativa de las células troncales neurales/progenitoras envejecidas e incrementó la neurogénesis en
animales envejecidos. La neurogénesis acrecentada, ocasionada
por el tratamiento con CMSCUh, se debió a un decremento en
la inflamación, a un descenso en la microglía activada, y este
decremento se correlacionó con el incremento en la neurogénesis [21]. Estos y otros resultados apuntan como posible un abordaje terapéutico basado en la administración periférica de células para mejorar el microambiente del cerebro envejecido.
Los daños en el cerebro, como crisis epilépticas o traumatismos, pueden disparar programas endógenos para la neurogénesis adulta [8]. Sin embargo, la capacidad endógena para rege-
197
C.I. FERNÁNDEZ-VERDECIA, ET AL
nerar neuronas es limitada y sustituye sólo una pequeña parte de
células dañadas sin estimulación alguna [39]. Por otra parte, no
hay un agente terapéutico convincente para inducir o vigorizar
la neurogénesis en el cerebro adulto después del daño cerebral
[8]. Sería decisivo identificar medios para reclutar y diferenciar
un número suficiente de precursores neuronales endógenos. Los
factores de crecimiento FGF-2, el factor de crecimiento I similar
a la insulina (IGF-1) y el factor de crecimiento endotelial vascular en el microambiente de la capa subgranular del giro dentado
están notoriamente reducidos en cerebros envejecidos; a la par,
en el cerebro con EA y envejecido, la reserva de células troncales neurales y su potencial proliferativo están disminuidos de
manera acentuada [61]. Se ha demostrado que los factores de crecimiento son capaces de inducir y vigorizar la neurogénesis endógena in vitro e in vivo, a saber: FGF-2, IGF, EGF, BDNF y nogina [39]. Estos factores amplifican la neurogénesis disparada
por lesiones diversas. Por ello, la acción sinérgica entre la capacidad regenerativa y el microambiente puede ser la clave para alcanzar una firme neurogénesis adulta con propósitos restaurativos. A continuación damos cinco ejemplos de cómo favorecer la
vigorización de la neurogénesis endógena en el cerebro con EA:
– Infusión intraventricular del factor de crecimiento del nervio (NGF). Recientemente se ha demostrado en dos bebes
de 8 y 13 meses de edad, con daño cerebral hipóxico, que la
infusión intraventricular de NGF mejoró el flujo sanguíneo
cerebral y estimuló la expresión de doblecortina. Tras un
mes de tratamiento con NGF, sus condiciones neurológicas
estaban inmejorables; la proporción alfa/theta, aumentada;
la perfusión cerebral, regenerada, y la expresión de DCX en
el líquido cefalorraquídeo, crecida [62]. Sería interesante
ensayar esta estrategia en la EA.
– Administración intraperitoneal de cerebrolisina. Es un fármaco que incrementa la cognición y el estado de ánimo en
pacientes con EA y aumenta la neurogénesis del giro dentado y la ejecución del laberinto de ratas hembras de 8 y 12
meses [60].
– Administración subcutánea de G-SF. Incrementa la neurogénesis y el nivel de acetilcolina en el cerebro de ratones
transgénicos con EA [63].
– Terapia hormonal. Puede favorecer la vigorización de la neurogénesis endógena adulta. El estrógeno 17β-estradiol actúa
en armonía con la progesterona para regular la neurogénesis y
la proliferación de progenitores neurales, y ambos son potentes neuroprotectores. La alopregnanolona, un metabolito de la
progesterona, es un promotor de neurogénesis de las células
progenitoras hipocámpicas de la rata y de las células troncales corticales humanas [64], modifica el progreso de la patología de la EA y revierte las deficiencias de aprendizaje y memoria en el modelo de ratón con EA triple transgénico [65].
– Activina. Miembro de la superfamilia del factor β de transformación de crecimiento, es una hormona endocrina que
regula la diferenciación y proliferación de una amplia variedad de células, hipótesis defendida por Ageta et al [66] mediante ratones transgénicos ACM4 y FSM, en los cuales la
activina se asociaba a una reducción de la ansiedad y a una
neurogénesis hipocampal incrementada (ACM4); la supervivencia de las neuronas recién formadas en la capa subgranular del giro dentado adulto decreció considerablemente en
los ratones FSM –con actividad reducida de activina–, lo
cual fue paliado en parte en los ratones dobles transgénicos
ACM4/FSM. Constituye otra posibilidad terapéutica a pro-
198
a
b
Figura 2. Actividad neurogénica incrementada en el ventrículo lateral
(marcaje con BrU) por el efecto de la modificación en el ‘estilo de vida’ de
ratas naturalmente envejecidas con deterioro cognitivo. b) Condiciones de
ambiente enriquecido. a) Tratamiento combinado de ambiente enriquecido
con entrenamiento cognitivo masivo empleando diferentes versiones del
laberinto acuático de Morris. Dos cortes con diferente magnificación.
bar en la EA. A parecidos desenlaces, aunque con objetivos
diferentes, llegan Dow et al [67], quienes con la infusión de
activina A o B en el giro dentado del hipocampo consiguieron un efecto antidepresivo.
Dado la participación de los diferentes MAPK en la diferenciación neuronal y glial puede sugerirse que inhibidores del MAPK
se empleen para dirigir el destino celular hacia el fenotipo deseado; este punto de vista se apoya en la evidencia de que la administración oral de un inhibidor del p38α MAPK, el MW01-2069A-SRM, suprimió la sobrerregulación de la citocina proinflamatoria cerebral y aminoró la disfunción sináptica y las deficiencias conductuales en un modelo de EA de ratón [39].
Sin embargo, es posible que la estimulación de la neurogénesis endógena por estos medios –como los factores de crecimiento, la terapia hormonal, los inhibidores del MAPK y otros–
no tenga el impacto deseable porque la neurogénesis en el giro
dentado y los constituyentes del microambiente declinan drásticamente con la edad [9,61,65]. En los cerebros con EA y envejecidos, la reserva de las células troncales neurales y su potencial proliferativo están marcadamente disminuidos en el giro
dentado; a la par, el nivel de los factores de crecimiento está disminuido en los pacientes con EA [61]. La búsqueda de moléculas que penetren la barrera hematoencefálica para promover, en
las etapas iniciales de la EA, la proliferación de las células troncales y restaurar la población neuronal podría ser una diana prometedora. Por ejemplo, los ensayos in vitro e in vivo han demostrado que la alopregnalonona, que penetra la barrera hematoencefálica, promueve la proliferación de las células troncales
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NEUROGÉNESIS Y ALZHEIMER
de humanos [61]. No hay que descartar que, con los distintos
tratamientos para incrementar la división celular del hipocampo, tal vez se agoten las células troncales que se hallan en los nichos. Si bien en las etapas tempranas de la EA podrían tener un
papel compensatorio, paliativo de la pérdida de neuronas, en las
etapas tardías esta capacidad desaparecería.
La ingeniería de las células troncales, previamente a su trasplante, para liberar genes, neurotransmisores o factores que provean apoyo trófico a las neuronas moribundas constituye otra
diana terapéutica prometedora para las enfermedades neurodegenerativas en general, y para la EA en particular. Por ejemplo,
el trasplante autólogo de fibroblastos, genéticamente modificados para liberar FCN, se empleó en ocho pacientes con EA; este factor neurotrófico apoyó a las neuronas colinérgicas en degeneración, con un incremento significativo en la función cognitiva [68]. Del mismo modo, el trasplante intracerebral de células envolventes olfatorias humanas/fibroblastos del nervio olfatorio (ChEO/FNO) mejoró las medidas conductuales del déficit
neurológico, expandió la actividad metabólica de la glucosa e
incrementó el número de células positivas a BrdU en la región
dañada; la inyección, en la cola del animal, de células troncales
de la médula ósea, combinado con el trasplante postisquémico
de ChEO/FNO, en áreas corticales, produjo fusión nuclear/celular entre ambas. Las ChEO/FNO secretaron factores tróficos,
incluyendo el factor 1α derivado de la célula estromal [69]. Esta estrategia no se ha ensayado en la EA.
Inducción de fenómenos endógenos mediante
el tratamiento epigenético (ambiente, ejercicio,
estimulación cognitiva y multisensorial...)
La neurogénesis endógena inducida por estímulos medioambientales –no ponemos en duda– podría ofrecer posibilidades
protectoras o preventivas para la EA. La estimulación multisensorial enriquecida, de acuerdo con Fan et al [70], tiene un impacto sensitivo en la neurogénesis hipocampal y en la recuperación funcional del cerebro de mamíferos adultos, expuestos a
estímulos devastadores. El ambiente enriquecido amplificó en
el giro dentado tanto la cifra de neuronas recién nacidas como la
neurogénesis. Además, la exposición del entorno enriquecido
restauró la memoria y el aprendizaje espacial perdido y restituyó el aprendizaje motor. Parecidos hallazgos fueron obtenidos
recientemente por Thuret et al [25]: ratones MRL/MpJ, que se
caracterizan por una neurogénesis empobrecida en el giro dentado (menos del 75 % de nuevas neuronas), manifestaron profundas alteraciones en el remodelamiento sináptico inducido
por el aprendizaje y en los aprendizajes espacial y de reconocimiento del objeto. Sin embargo, el sobreentrenamiento de la actividad física –debido al acceso ilimitado a ruedas de carrera–
en estos ratones experimentales les produjo niveles acrecentados de neurogénesis y de aprendizaje cognitivo, similares a los
de ratones control.
De acuerdo con resultados más recientes de nuestro grupo, la
estimulación combinada multisensorial y cognitiva rinde los mayores frutos para la EA. Ratas viejas con trastornos cognitivos,
sometidas a un programa de ‘rehabilitación’ cognitiva masiva
que alterna con un ambiente enriquecido, exhiben la mayor actividad neurogénica en el ventrículo lateral –marcaje con BrdU–
que en una de estas dos condiciones por separado (Fig. 2), provocando además mayores incrementos sostenidos en la actividad
del complejo de glutatión (GSH), de potente efecto antioxidante
cerebral, lo que demuestra su efecto neuroprotector [20].
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Sin embargo, factores ambientales nocivos dan al traste con
la neurogénesis. Dos muestras son aleccionadoras:
– La separación maternal, en el día 9 posnatal, hizo perder
neuronas en el giro dentado y menguó el aprendizaje cuando los ratones ya eran adultos jóvenes [24].
– El estrés agudo o la infusión intraventricular de IL-1β suprimieron la proliferación celular en el giro dentado adulto. La
diana terapéutica para contrarrestar la neurogénesis perdida
por el estrés quizás sea bloquear el receptor de la IL-1β, el
IL-1RI. La infusión intracerebroventricular de un antagonista del IL-1RI, el IL-1Ra, o ratones transgénicos sin IL-1RI
restituyeron el efecto antineurogénico del estrés y bloquearon la anhedonia causada por el estrés crónico [71]. La sobreexpresión dirigida al cerebro del antagonista del receptor
IL-1 ocasionó la abolición de la neurogénesis incrementada,
en respuesta a la neuroinflamación aguda y crónica [72].
Otro factor medioambiental inductor de neurogénesis endógena
adulta es la exposición a campos electromagnéticos de extremada baja frecuencia (CEBF), que atesora aplicaciones terapéuticas no sólo para la EA, sino para todas las enfermedades neurodegenerativas. La estimulación de CEBF promueve la neurogénesis in vitro, vía sobrerregulación de la expresión del canal
Ca(v)1, porque:
– En cultivos de células troncales neurales en diferenciación,
expuestos a la estimulación de CEBF, se eleva considerablemente el porcentaje de células que expresan inmunorreactividad para los marcadores neuronales, β-III-tubulina
y MAP2, y también para los canales Ca(v)1.2 y Ca(v)1.3.
– Las neuronas diferenciadas de las células troncales neurales, en cultivos expuestos a CEBF, exhiben incrementos en
el disparo espontáneo, pero cuando se añade nifedipina, un
bloqueador del canal Ca(v)1, al medio de cultivo, la diferenciación neuronal cae significativamente [73].
Otro factor medioambiental con posibles propiedades neuroprotectoras y neurogénicas para la EA son los cambios en el estilo de vida a través de la dieta, a saber: el extracto de Ginkgo
biloba EGb 761 [74,75] y la curcumina, una antigua especia de
la India, familia del jengibre, un antiinflamatorio natural con
propiedades anticancerígenas. La curcumina induce neurogénesis en el hipocampo del cerebro adulto, efecto que se asocia a la
activación del ERK y la cinasa p38, que son vías de transducción de la señalización intracelular, las cuales están implicadas
en la regulación de la plasticidad neuronal y la respuesta al estrés. Los inhibidores del ERK y la cinasa p38 bloquean el efecto mitogénico de la curcumina en las células progenitoras neurales; así, el suministro de curcumina amplía la neurogénesis hipocampal adulta e impide la muerte de neuronas en modelos
animales de enfermedad neurodegenerativa [75].
Por ende, la curcumina está en la mira de las aplicaciones
terapéuticas para un ramillete de enfermedades neurodegenerativas, puesto que una dosis baja de esta sustancia, añadida a una
mezcla de astrocitos y oligodendrocitos, en cultivo, por 24 y 48 h,
modula la expresión de genes, de cuatro vías principales –estrés
oxidativo, control del ciclo celular, trascripción y metabolismo
del ADN–, y algunos genes identificados, como el de la proteína del neurofilamento M, controlan la neurogénesis. En síntesis, la curcumina estimula tanto la neurogénesis hipocampal en
el cerebro adulto como la actividad biológica coligada con la reparación y la plasticidad neuronal desbordada.
199
C.I. FERNÁNDEZ-VERDECIA, ET AL
CONCLUSIONES
La neurogénesis continúa en casi toda la vida, pero disminuye
marcadamente con la edad y con la progresión de fenómenos
neurodegenerativos.
Entender los microambientes neurogénicos, así como su regulación sistémica, permitirá diseñar nuevas dianas terapéuticas
para afrontar los desafíos de las enfermedades neurodegenerativas, particularmente la EA.
Persiste la inquietud experimental de si las neuronas dañadas o perdidas en las enfermedades neurodegenerativas podrían
o no sustituirse por unas neuronas recién generadas, ya sea a
través de neuronas trasplantadas, cultivadas y diferenciadas de
células troncales, o a través de la movilización de células tron-
cales endógenas, y en caso afirmativo, si ayudarían a regenerar
el cerebro.
La inducción de la neurogénesis endógena por estímulos
medioambientales con posibilidades preventivas y protectoras
para la EA puede ser la diana terapéutica más accesible y de
menor coste.
La mejor variante terapéutica a validar deberá ser aquella
que involucre la mayor cantidad de fenómenos plásticos remodeladores y neuroprotectores, es decir, más que una de cualesquiera de las opciones discutidas, combinaciones de varias de
ellas que impacten en los fenómenos moleculares, genéticos y
epigenéticos de conjunto, y que incidan en los estadios iniciales, subclínicos incluso, de estas enfermedades.
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NEUROGENESIS AS A THERAPEUTIC TARGET FOR ALZHEIMER’S DISEASE
Summary. Introduction. The adult brain of mammals preserves the capacity to generate new neurons from neural stem/
progenitor cells. The new neurons become part of the already-existing networks by means of a process called ‘neurogenesis in
the adult brain’, which is restricted to regions of the brain with a high degree of plasticity and which are associated to
functions that are impaired in Alzheimer’s disease. Development. Despite increasing knowledge, there are still many questions
surrounding these neurogenic phenomena, their regulation and their real therapeutic potential in cases of neurodegeneration
such as the one referred to here. Conclusions. We have reviewed the subject of neurogenesis of the adult brain from both the
pre-clinical point of view (experimental modelling) and the therapeutic perspective within the framework of Alzheimer’s
disease. [REV NEUROL 2009; 49: 193-201]
Key words. Alzheimer’s disease. Environment. Hippocampus. Neurogenesis. Progenitor cell. Transplant.
REV NEUROL 2009; 49 (4): 193-201
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