Manejo de los pacientes resistentes con Hepatitis B.

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O R A L E S
Dra. Reyes Aparcero López · Dr. Manuel Romero Gómez
Unidad Médico Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y Ciberehd
Hospital Universitario de Valme · Universidad de Sevilla
Manejo de los pacientes resistentes con Hepatitis B
Introducción
E
l tratamiento de las enfermedades hepáticas crónicas por el virus de la hepatitis B (VHB) ha
experimentado cambios sustanciales en los últimos años. La disponibilidad de nuevos fármacos antivirales directos, su correcto uso tanto en la indicación como en el manejo de las resistencias así como el conocimiento del impacto de la supresión viral mantenida en la progresión de la
enfermedad, han permitido una clara mejora del tratamiento de la hepatitis B. En la actualidad,
para el tratamiento de la hepatitis crónica B, existen seis fármacos aprobados por la Food and
Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) que se pueden clasificar en tres categorías: los interferones alfa (2a, 2b y sus variantes pegiladas), los análogos nucleósidos (lamivudina, entecavir y telbivudina) y los análogos nucleótidos (adefovir y tenofovir).
La resistencia antiviral se define como la selección de cepas mutantes de VHB que son menos
suceptibles a un fármaco determinado. Se han descrito diferentes tipos de resistencias: La resistencia virológica se clasifica en alta, intermedia o de bajo nivel basándose en los fold-changes de
la IC50 (50% de la concentración eficaz máxima) frente al tratamiento antiviral. La resistencia clínica se define en términos de variaciones en la carga viral, basándose en la determinación de ADN
viral en suero, lo que se considera el mejor indicador de la replicación del VHB in vivo. Esta clasificación clínica diferencia entre resistencias primarias y secundarias. La resistencia primaria se define como la incapacidad del agente antiviral para disminuir la carga de ADN viral en por lo menos
1 x log10 U/ml durante los primeros 3 meses de tratamiento. La resistencia secundaria sería el
aumento de, por lo menos, 1 x log10 U/ml en la carga viral de dos muestras consecutivas en un
período de un mes en pacientes que previamente habían respondido al tratamiento. Este tipo de
resistencia debe ser estudiada de rutina. Las resistencias secundarias generalmente se asocian con
la resistencia farmacológica1. En general las resistencias aparecen por el desarrollo de mutaciones
como un fenómeno adaptativo a la presión ejercida por los agentes farmacológicos directos. Se
han descrito diferentes tipos de mutaciones según la relevancia clínica del cambio de bases:
Mutaciones de escape inmunológico, mutaciones de resistencia, mutaciones de aumento de la
replicación viral, mutaciones compensatorias, minoritarias, mutaciones comodín y mutaciones en
cascada que condicionan cambios en el espectro clínico2. El virus de la hepatitis B presenta una
forma de material genético circular covalentemente cerrado que le permite perdurar aún en
ausencia de replicación viral activa, con una memoria replicativa y de reserva, lo que lo diferencia
del virus de la hepatitis C. Por último, la velocidad de evolución del genoma del virus B se estima
en 10-4 a 10-5 errores de nucleótidos por año3.
Factores que favorecen la Resistencia antiviral
El mayor inconveniente del tratamiento prolongado con análogos nucleósidos y nucleótidos es la
inducción a la aparición de cepas mutantes del virus B que son resistentes a los diferentes tipos
de fármacos utilizados4. La selección de estas cepas con mutaciones asociadas a resistencia a antivirales se acompaña de la reaparición del ADN-VHB y del incremento en los valores de transaminasas. Por lo general, el riesgo de aparición de resistencias es mayor cuando la carga viral basal
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es alta o existe viremia residual a los 6-12 meses de tratamiento, en casos de incumplimiento del
tratamiento, la existencia de AgHbe positivo y el sexo masculino5. Muchos de los pacientes con
hepatitis B crónica van a ser tratados durante un largo período de tiempo, lo que podría favorecer la aparición de mutaciones. Los factores que influyen en la selección de resistencias dependen
tanto del fármaco, como del virus y del huésped. Entre los factores virales destacan: la cinética
de aclaramiento y de producción viral, ausencia de mecanismo corrector de errores de la polimerasa y la capacidad replicativa (fitness) de los mutantes. Entre los factores del huésped y del fármaco: haber recibido tratamientos farmacológicos previos, incumplimiento terapéutico, capacidad para metabolizar los fármacos a su forma activa, la barrera genética y la potencia del antiviral.
POLIMERASA
DEL
VHB
El genoma del virus B consiste en una molécula de ADN parcialmente bicatenario de 3,2 kb que
contiene 4 ORF. El mayor de ellos es el que codifica para la polimerasa viral. Las funciones de esta
última son fundamentales para la replicación viral lo que convierte a la polimerasa en la diana principal de los antivirales7. Estas funciones son: actividad de transcriptasa inversa, ADN polimerasa
dependiente de ADN y ribonucleasa H. La polimerasa del VHB consta de cuatro dominios: una proteína N-terminal (tp) que sirve como cebador para la transcriptasa inversa, un dominio espaciador
(sp) de función desconocida, el dominio transcriptasa inversa/polimerasa (rt) y el dominio ribonucleasa H (rh). El dominio rt, a su vez, se divide en 7 regiones o motivos (A-G)8 (fig. 1). Para poder
entender los mecanismos de resistencia se han creado modelos tridimensionales basándose en la
homología con la polimerasa del VIH-1. Empleando estos modelos se han podido localizar las distintas mutaciones y estudiar los cambios estructurales que provocan en la polimerasa9.
RESISTENCIA
A
LAMIVUDINA
La lamivudina provoca un descenso rápido de la carga viral y se asocia con una mejoría clínica,
pero esta situación es transitoria debido a la aparición de resistencias que aumentan a medida
que aumenta el tiempo de tratamiento. Estudios realizados a largo plazo demuestran que la aparición de resistencias va aumentando de un 15-30% al año, de un 40-50% a los 3 años y hasta
un 70% a los 5 años de tratamiento10. La mutación principal que provoca resistencia a la lamivudina se localiza en el motivo C de la rt. Esta mutación se corresponde con un cambio de una
metionina (M) con una valina (V) o una isoleucina (I) en el a.a 204, dentro del motivo YMDD
(rtM204V/I), y provoca una disminución de la actividad enzimática y capacidad replicativa del
virus. Como mutaciones “compensatorias” (restauran la capacidad de la polimerasa) se han descrito las mutaciones V173L y L180M, en el dominio B de la rt11. La probabilidad de resistencia a
lamivudina es mayor en pacientes HbeAg positivo, debido a que esta fase de la infección cursa
generalmente con altos valores de ADN-VHB. La viremia residual a los 6-12 meses también predice mayor riesgo de resistencia a lamivudina12.
RESISTENCIA
A
ADEFOVIR
Con el adefovir también también se pueden producir resistencias, si bien el ritmo es más lento
que con la lamivudina, con tasa a los 2, 3, 4 y 5 años de tratamiento del 3%, el 6, el 18 y el 19%
respectivamente13. El factor que predice la resistencia al adefovir es la supresión incompleta de la
viremia a los 12 meses de tratamiento. Esta resistencia se relaciona con las mutaciones rtN236T,
rtI233V, rtV214A y rtA181V en el gen de la ADN polimerasa, localizadas en los dominios D y B14.
En pacientes con resistencia a la lamivudina, nos podemos encontrar mutaciones compensatorias
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del adefovir, como son la rtA181T y rtQ215S. La ausencia de resistencia cruzada entre lamivudina y adefovir se debe a la diferencia de estructura química de ambos compuestos, por lo que el
adefovir se puede emplear en aquellos pacientes que presenten mutaciones de resistencia a aquella15. En caso de resistencia a la lamivudina, se recomienda añadir al tratamiento adefovir y no sustituir la lamivudina por adefovir.
RESISTENCIA
A
TELBIVUDINA
La telbivudina suele mantener respuesta virológica en la mayoría de los pacientes, y es más potente que la lamivudina. La resistencia al tratamiento con telvibudina es del 5% al primer año y 22%
al segundo año en pacientes no tratados previamente. Ha demostrado presentar resistencia cruzada con cepas de VHB resistentes a lamivudina o adefovir. Selecciona mutaciones rtM204I igual
que la lamivudina e induce resistencia en 2,7% de pacientes HbeAg positivo y 8.6% de pacientes HBeAg negativo a los 1 y 2 años respectivamente, siendo la viremia residual a los 6 meses de
tratamiento el principar factor predictivo de esa resistencia16.
RESISTENCIA
A
TENOFOVIR
Es especialmente útil en pacientes con resistencia a lamivudina17. Es más potente que el adefovir y
produce mayor respuesta virológica que éste a las 48 semanas, independientemente a que el
AgHBe sea positivo o negativo18. Se ha demostrado su eficacia en cepas resistentes a adefovir19. De
hecho, el cambio de adefovir a tenofovir en la semana 48 se traduce en una eficacia similar en la
semana 96 que la obtenida en pacientes tratados durante las 96 semanas con tenofovir20. En
pacientes en tratamiento con adefovir y lamivudina que no desarrollan respuesta, el cambio de tratamiento a lamivudina y tenofovir se ha demostrado eficaz21. Varios estudios han demostrado la
falta de aparición de mutantes resitentes a tenofovir durante el primer año de tratamiento. Los
resultados in vitro muestran una sensibilidad reducida de la mutante rtA194T frente a tenofovir. En
pacientes que no responden al tratamiento con lamivudina y adefovir, el fallo del tratamiento con
tenofovir se puede deber a la existencia de carga viral alta o la presenica de la mutación N236T22.
RESISTENCIA
A
ENTECAVIR
La resistencia a entecavir requiere la selección de dos mutaciones causantes de resistencia a lamivudina (rtM204V/I y rtL180M) y una sustitución rtI169, rtT184, rtS202, o rtM25023. Es muy efectivo frente a pacientes naive , con una resistencia inferior al 1.2% a 5 años24. La lamivudina y el
entecavir tienen cierto grado de resistencia cruzada. Las mutaciones asociadas a la resistencia al
entecavir no son suficientes para conferir resistencia fenotípica, ya que para ello se necesita la presencia de mutaciones resistentes a lamivudina (a los 2 años de tratamiento se pueden observar
un 10% de resistencias a Entecavir si el paciente previamente había sido tratado con lamivudina) 25,26. El entecavir puede utilizarse en pacientes con respuesta parcial a adefovir o en aquellos
pacientes que tengan mayor probabilidad de desarrollar resistencia27. Puede inhibir la replicación
de los virus resistentes a adefovir, siendo la sensibilidad del virus tras el tratamiento con adefovir
igual al tratamiento con entecavir sobre el virus salvaje28. No se recomienda el tratamiento secuencial con lamivudina en pacientes tratados previamente con entecavir, ya que podría provocar un
rebrote viral.
¿Cómo prevenir las resistencias?
Podemos minimizar la aparición de resistencias en tres niveles:
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a) El tratamiento antiviral sólo debe ser iniciado cuando existe indicación.
b) Es muy importante la utilización de fármacos que produzcan supresión viral óptima y que
tengan una elevada barrera genética, ya sea el entecavir o tenofovir, ya que la supresión
incompleta en los primeros 6-12 meses con lleva mayor riesgo de resistencia. Si la respuesta
virológica es parcial, se debe modificar la estrategia terapéutica cambiando el fármaco29 (por
tenofovir o entecavir) o añadiendo otro de potencia alta y sin resistencia cruzada (adefovir a
lamivudina o telbivudina, y entecavir a adefovir).
c) La detección de resistencia debe ser precoz, antes de que aumente la carga viral (controlando niveles de transaminasas y vigilando especialmente a pacientes con más probabilidad de
desarrollo de resistencias).
Tabla 1. Manejo terapéutico de las resistencias a anativirales según
la Guía de Práctica Clínica de la EASL (J Hepatol 2009; 50:227-242)
Tabla 2. Puntos clave en el manejo de las resistencias
1. La combinación ETV-TDF es útil y segura en el manejo de pacientes con
resistencias y en pacientes con respuesta parcial.
2. Cambiar ADV por ETV es seguro y eficaz tanto en pacientes con respuesta parcial como en pacientes respondedores.
3. ETV no es útil en el manejo de pacientes con resistencia a Lamividuina
que no responden a adefovir.
4. El fallo de respuesta a TDF se asocia con la carga viral alta y la presencia
de N236T en pacientes no respondedores a LAM y ADV.
5. El uso secuencial de LAM en pacientes respondedores a ETV no es eguro
y puede aparecer rebote viral.
6. Las resistencias primarias se han de estudiar de rutina.
7. En pacientes con resistencia a lamivudina es mejor añadir adefovir que
cambiar lamivudina por adefovir.
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