REACTIVOS ORGANOMETÀLICOS. FUENTES DE CARBONO

REACTIVOS ORGANOMETÀLICOS. FUENTES DE
CARBONO NUCLEOFÍLICO PARA LA SÌNTESIS
DE ALCOHOLES
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
La reducciòn de aldehidos y cetonas con hidruros es una forma ùtil de sintetizar
alcoholes. Èsta metodologìa
g
serìa aún mas p
poderosa, si en lugar
g
de hidruros
pudièsemos utilizar una fuente de carbono nucleofílico. El ataque por un carbono
nucleofílico sobre un grupo carbonilo daría un alcohol y formarìa,
simultaneamente un nuevo enlace Carbono-carbono. Habríamos construido, así,
un producto con mas àtomos de carbono y, por tanto, con mas complejidad que
la presente en el sustrato de partida
Para lograr tal transformaciòn, necesitamos un modo de hacer nucleòfilos basados en
el carbono. Estudiaremos en esta sección como alcanzar tal objetivo.
L
Los
metales,
l
particularmente
i l
Li i y Magnesio,
Litio
M
i reaccionan
i
con los
l
h l
haluros
d
de
alquilo para generar un nuevo tipo de compuestos, denominados reactivos
organometálicos, en los cuales un àtomo de carbono de un compuesto
orgánico está enlazado a un metal. Esas especies son bases muy fuertes y
buenos nucleòfilos y, como tales, son extremadamente ùtiles en sìntesis
orgànica.
Preparación de Reactivos Alquillitio y Alquilmagnesio a partir de haloalcanos
Orden de reactividad :
Cl > Br > I
Los organometàlicos RMgX son denominados Reactivos de Grignard
En RLi y RMgX el metal es altamente deficiente de electrones y actùa como un àcido
de Lewis que se coordina facilmente con moléculas del solvente
Dado el carácter fuertemente básico y
nucleofílico del àtomo de carbono de los
organometálicos, èstos deben prepararse
en atmòsfera inerte, libres de O2 , CO2, y
humedad,
en
solventes
también
perfectamente secos.
El enlace alquil-metal es un enlace furtemente polar
El metal, fuertemente electropositivo, es el extremo positivo del dipolo,
como se muestra en la imàgen, para CH3Li y CH3MgCl. A veces, nos
referimos al grado de polarización en estos compuestos como “porcentaje
de caràcter iónico del enlace”. El enlace carbono-Litio, por ejemplo tiene un
40% de caràter iónico y el enlace carbono-magnesio aproximadamente un
35% de caráter iónico. Tales sistemas reaccionan quimicamente como si
contuviesen un carbono cargado negativamente. Para simbolizar este
comportamiento,, podemos mostrar el enlace carbono-metal , con una
forma resonante que coloca toda la carga negativa sobre el àtomo de
carbono: un carbanión
b ió . Los carbanions, R–,están relacionados a los
radicales alquilo, R· y a los carbcationes, R+, por dos abstracciones
sucesivas de un electrón. Debido a la repulsión de cargas, el carbono en los
carbaniones
b i
adquiere
d i
hib id iò sp3 y estructura tetrahédrica
hibridaciòn
héd i como ya
sabemos.
Principio de Polarizaciòn reversa
La preparación de alquilmetales a partir de haloalcanos, ilustra un principio
i
importante
t t en química
í i
orgánica
á i
sintética:
i téti
l polarizaciòn
la
l i
iò reversa. En
E un
haloalcano, la presencia de un halógeno electronegativo hace del carbono un centro
electrofílico. Por tratamiento con un metal, la unidad Cδ+–Xδ– , es convertida en Cδ––
Mδ+ . En
E otras
t
palabras,
l b
se invierte
i i t la
l direcciòn
di
iò de
d polarizaciòn.
l i
iò ¡La
L reacción
ió con
un metal (metalación) ha transformado un carbono electrofílico en un
centro nucleofílico!.
El grupo alquilo de los alquilmetales es fuertemente básico
Los carbaniones son bases muy fuertes. De hecho, los alquilmetales son mucho mas
básicos que las aminas ó los alcóxidos, ya que el carbono es considerable menos
electronegativo que el nitrógeno ó el oxígeno y mucho menos capaz de soportar una
carga negativa. Recuerda que los alcanos son ácidos extremadamente débiles. El pKa
de metano es aproximadamente 50. No
N es, así,
í sorprendente
d t que los
l
carbaniones sean bases tan fuertes: son, después de todo las bases
conjugadas de los alcanos . Su basicidad hace que los reactivos organometálicos
sean muy sensibles a la humedad e incompatibles con el grupo funcional OH ó
grupos funcionales acídicos similares. En presencia de agua, ocurre hidrólisis, a
menudo violenta, con formación de hidróxido del metal y un alcano. El resultado de
ésta transformación es predecible sobre consideraciones puramente electrostáticas.
La secuencia metalación-hidrólisis, convierte un haloalcano en un alcano
Una manera mas directa de lograr el mismo objetivo es la reacción de un
haloalcano con el poderoso donador de hidruro LiAlH4 , un desplazamiento SN2 del
haluro por el anión hidruro. NaBH4 , mucho menos reactivo , es incapaz de producir
ésta sustitución.
Otra aplicación útil de la secuencia metalación-hidrólisis
metalación hidrólisis es la introducción de
isótopos de hidrógeno
Reactivos Organometálicos en la Síntesis de Alcoholes
Entre las aplicaciones mas útiles de los organometálicos de Magnesio y Litio están
aquellas
ll
en las
l
que ell grupo alquilo,
l il polarizado
l i d negativamente,
ti
t reacciona
i
como
nucleófilo. Como los hidruros, esos reactivos pueden atacar al grupo carbonilo de un
aldehído ó cetona para producir un alcohol ( después de verter la mezcla de reacción
sobre
b agua).
) La
L diferencia
dif
i es que, además,
d á en ell proceso se forma
f
un nuevo
enlace carbono-carbono
Síntesis de alcoholes secundarios:
Síntesis de alcoholes terciarios
Reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas por metales de
transición
La reacción
L
ió generall de
d acoplamiento
l i t de
d un haloalcano,
h l l
que contiene
ti
un carbono
b
polarizado positivamente, con un alquilmetal, que contiene un átomo de carbono
polarizado negativamente, es totalmente exotérmica.
Sin embargo, en el caso de Li y Mg, esos acoplamiento ó son demasiado lentos a
temperatura ambiente ó dan lugar a mezclas de productos cuando se suministra
calor. Por otra parte, tales procesos constituyen algunas de las reacciones mas
f d
fundamentales
l
para la
l formación
f
ió de
d enlaces
l
carbono-carbono;
b
b
así,
í no es
sorprendente que los químicos sintéticos hayan dedicado un esfuerzo considerable
para solucionar el problema, un esfuerzo que aún continúa. Una primera solución se
encontró
t ó en ell uso de
d sales
l de
d cobre
b como catalizadores.
t li d
C
Como
ya sabemos,
b
l
los
catalizadores hacen posible que las reacciones transcurran mucho mas rápidamente,
a través de mecanismos y estados de transición de energía mas baja
Por ejemplo, el método ha sido aplicado a escala industrial en la fabricación de
muscalure, la feromona de la mosca común.
El mecanismo de esas reacciones procede a través de la formación de especies
organocobre, denominadas también organocupratos, que pueden obtenerse y
usarse estequiométricamente a partir, por ejemplo, de reactivos alquillitio
Mas recientemente, se han explorado numerosas variantes de ésta metodología,
p
catalizadores basados sobre Ni,, Pd,, Fe,, y
con M = Zn,, Sn,, Al,, y otros,, empleando
Rh, para nombrar unos pocos. El objetivo es, no solamente mejorar la eficacia,
sino también la tolerancia por otros grupos funcionales. Por ejemplo, y a
diferencia de los alquillitio y los reactivos de Grignard, los correspondientes
compuestos de Zn, no atacan a la funciónes carbonílicas.
En esos casos, el mecanismo no es una sustitución nucleofílica directa, sino mas
bien un ensamblaje ó acoplamiento de los dos fragmentos R y R´, unidos, ambos,
previa y directamente al catalizador, como se esquematiza abajo, de manera
simplificada:
El desarrollo de reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, catalizadas
por metales de transición ha visto un crecimiento explosivo durante la década
pasada y veremos, mas adelante, algunos ejemplos de metodologías de
acoplamientos de alquenos y alquinos, catalizadas por metales de transición y que
se han hecho,
hecho hoy,
hoy de uso general.
general
Alcoholes complejos: Una introducciòn a la estrategia sintètica
Las reacciones introducidas hasta ahora forman parte del “vocabulario” de la química
orgánica;
g
a menos q
que conzcamos ése vocabulario, no p
podemos hablar el lenguaje
g j de
la química orgánica. Esas reacciones nos permiten manipular las moléculas e
interconvertir grupos
funcionales; así, es importante familiarizarse con esas
transformaciones, sus tipos, los reactivos usados, las condiciones bajo las cuales
ocurren (en especial cundo las condiciones son cruciales para el èxito del proceso) y
las limitaciones de cada tipo.
Esta tarea puede parecer monumental y demandante de mucha memorización: Pero se
hace mucho mas fácil si se comprenden los mecanismos de reacción. Ya sabemos que
la reactividad puede predecirse a partir de un pequeño nùmero de factores, tales como
electronegatividad, fuerzas culómbicas y fortalezas de enlace. Vamos a ver aquí, un
poco de, como los químicos orgánicos aplicamos èsta comprensión de los mecanismos
para diseñar estrategias sintéticas útiles; es decir, secuencias de reacciones que
permitan la construcción de una molécula objetivo deseada, en el mínimo
número
ú
d pasos de
de
d alto
lt rendimiento.
di i t
Empezaremos con unos pocos ejemplos, en los que predeciremos la reactividad
sobre fundamentos mecanísticos. Luego volveremos a la síntesis— la construcción de
l moléculas.
las
lé l
¿ Como
C
d
desarrollamos
ll
l químicos
los
í i
nuevos métodos
ét d sintéticos
i téti
y como
podemos construir una molécula “objetivo” de la forma mas eficaz posible? Ambos
tópicos están estrechamente relacionados. El segundo, conocido como síntesis total,
req iere usualmente
requiere
s almente una
na serie de reacciones.
reacciones Al estudiar
est diar esas tareas estarems
también, por tanto, revisando muchas de las reacciones consideradas hasta ahora
Los mecanismos ayudan a predecir el resultado de una reacciòn
Recordemos primero como predecimos el resultado de una reacción. ¿Cuales son los
f
factores
que hacen
h
que un mecanismo
i
en particular
i l ffuncione?.
i
? V
Veamos algunos
l
ejemplos:
Explicaciòn:
p
El bromuro es mejor
j grupo
g p saliente que
q el fluoruro
Explicación: El carbono carbonílico polarizado positivamente forma un enlace al
grupo alquilo, polarizado negativamente, del reactivo organometálico,.
Explicación: El enlace C-H terciario es más débil que los enlaces C-H primarios ó
secundarios y el Br2 es muy selectivo en las halogenaciones.
Nuevas Reacciones dan lugar a Nuevos Mètodos de Síntesis
Cuando se descubre una nueva reacciòn (ya sea por diseño ò por accidente),
accidente) es
importante mostrar su alcance y sus limitaciones. Para ello se prueba la reacción con
muchos sustratos diferentes, se anotan las reacciones secundarias (si existen), se
someten otros grupos funcionales a las condiciones de la reacciòn y se llevan a cabo
estudios mecanísticos de la reacción. Si esas investigaciones probasen que la nueva
reacción es de aplicabilidad general, se añade, como un nuevo método de síntesis al
arsenal de los químicos orgánicos.
orgánicos
Puesto que una reacciòn conduce a un cambio muy específico en una molécula, con
general de ésta “alteración
frecuencia es ùtil poner énfasis en la naturaleza g
molecular” . Un ejemplo simple es la adición de un reactivo de Grignard a
formaldehído ; ¿Cual es el cambio estructural en esta transformación? . Se añade
una nueva unidad carbonada a un grupo alquilo. El método es valioso porque
permite, de forma directa, extender la cadena carbonada en un carbono más un
proceso tambien denominado homologación.
Aunque , en esta etapa, nuestro vocabulario sintético es aún relativamente limitado
ya conocemos, y tenemos a nuestra disoposición, un cierto número de alteraciones
moleculares. Por ejemplo, los bromoalcanos son excelentes puntos de partida para
numerosas transformaciones
t
f
i
Cada uno de los productos en el esquema anterior, pueden, a su vez, sufrir
transformaciones posteriores dando así lugar a productos mas complicados.
Cuando nos preguntamos “ ¿hasta que punto es buena esta reacción?, ¿Que clase
de estructuras podemos fabricar mediante su aplicación?”, estamos apuntando a un
problema de metodología sintética. Supongamos, por otra parte que queremos
preparar una molécula
lé l objetivo
bj ti
concreta
t y nos hacemos
h
l
las
siguientes
i i t
preguntas:
t
“¿Como hacemos para divisar una ruta de preparación eficiente para ella?, ¿cuales
serían los materiales de partida adecuados?”, el problema con el que estamos
tratando ahora es de Sintesis Total.
Total
Los químicos orgánicos podemos desear fabricar moléculas complejas con diversos
propósitos específicos.
específicos Por ejemplo,
ejemplo ciertos compuestos pueden tener propiedades
medicinales valiosas pero no son de fácil acceso desde fuentes naturales. Los
bioquímicos pueden necesitar una molécula particular marcada isotopicamente ,
para trazar rutas metabólicas. Los Químicos orgánicos
orgánicos-físicos
físicos diseñan con
frecuencia nuevas estructuras para su estudios espectroscópicos, electrónicos, etc.
Hay, en fin, muchas posibles razones para la síntesis total de moléculas orgánicas.
Cualesquiera que sea el objetivo final, una síntesis exitosa debe caracterizarse
por su brevedad y alto rendimiento global. Los materiales de partida deberían de
ser facilmente accesibles, con p
preferencia, comerciales y baratos. Más aún,
preocupaciones medioambientales y de seguridad, demandan que, idealmente,los
reactivos usados sean relativamente poco tóxicos y seguros de manejar.
El Análisis Retrosintético Simplifica Los Problemas de Síntesis
Muchos compuestos disponibles comercialmete y baratos, son también pequeños y
contienen seis o algunos más átomos de carbono.
carbono Así,
Así la tarea mas frecuente con la
que se enfrenta el químico orgánico sintético es la de construir una molécula mas
grande y mas complicada, a partir de fragmentos simples más pequeños. La mejor
aproximación a la preparación de la molécula objetivo,
objetivo es trabajar su síntesis “hacia
hacia
atrás”, sobre el papel, una aproximación a la que se denomina análisis
retrosintético. En éste análisis, enlaces carbono-carbono estratégicos de la molécula
objetivo son rotos ó “desconectados”
desconectados en puntos donde la formación del enlace parece
posible y mas adecuada. Este modo de pensar “hacia atrás”, puede parecerte extraño al
principio, porque estás acostumbrado a aprender las reaciones en su sentido “hacia
adelante”;; p.ej.
adelante
p ej “A
A +B da C
C”. La retrosíntesis requiere que pienses en el proceso de
manera inversa, p. ej. “ C deriva de A+B”.
¿Porqué retrosíntesis? La respuesta es que,
que en cualquier “construcción”
construcción de una
estructura compleja a partir de ladrillos simples, el número de posibilidades de añadir
las piezas incrementa drásticamente a medida que avanzamos e incluye miles de
opciones que constituyen puntos muertos. En contraste, trabajando hacia atrás, la
complejidad disminuye y se minimizan las soluciones inviables. Una analogía simple
podría ser un puzzle: obviamente, es mas fácil desmantelarlo paso a paso que
ensamblarlo. Por ejemplo,
j p , un análisis retrosintético de la síntesis del 3-hexanol a p
partir
de unidades de tres carbonos sugiere su formación a partir de un organometálico de
propilo y propanal:
La doble flecha se usa para indicar una desconección estratégica . Hemos
reconocido que el enlace entre C3 y C4 del producto, desconectado en éste análisis,
puede ser construido usando una transformación q
p
que conocemos: la reacción de un
reactivo organometálico con un aldehído. En éste caso, sólo se necesita una reacción
para lograr la conección; en otros puede que se requieran varios pasos.
¿Porqué
P
é no elegir
l i otras
t
posibles
ibl desconecciones
d
i
C C p. ej.
C-C,
j entre
t C4 y C5?.
C5? En
E
nuestro ejemplo esta estrategia es perfectamente razonable y requeriría como
materiales de partida : butanal y bromuro de etil magnesio . Sin embargo, en general,
las desconecciones retrosintéticos deben hacerse de tal forma,
forma que suministren
piezas moleculares lo más iguales en tamaño posible. En éste sentido, nuestro primer
análisis es mejor.
Otras dos posibles alternativas retrosintéticas para 3-hexanol podrían ser las
siguientes:
Ninguna de ellas es tan buena como la primera, puesto que no simplifican
significativamente la estructura de la molécula objetivo: no hay desconección de
enlaces carbono-carbono.
El análisis retrosintético ayuda en la construcción de alcoholes
Apliquemos el análisis retrosintético a la preparación de un alcohol terciario: 4-etil4-nonanol. Debido a su naturaleza impedida estericamente e hidrofóbica, éste
alcohol y sus homólogos,
g
tienen aplicaciones
p
industriales importantes
p
como
cosolventes y aditivos en ciertos procesos de polimerización. Hay dos pasos a
seguir en cada etapa del proceso. Primero tenemos que identificar todas las
posibles desconecciones estratégicas, “rompiendo” todos los enlaces que puedan
volver a formarse mediante reacciones que conocemos. Segundo, evaluamos los
méritos relativos de esas desconecciones , buscando aquellas que simplifiquen
mejor la estructura de la molécula objetivo. Los enlaces estratégicos en 4-ethyl-4nonanol son aquellos que rodean al grupo funcional.
f
Hay tres desconecciones que
dan los precursores mas simples:
La ruta a desconecta el grupo etilo desde C4, sugiriendo como materiales de partida
para su construcción, bromuro de etilmagnesio y 4-nonanona. La ruta b es una
posibilidad alternativa que da un reactivo de Grignard propílico y 3-octanona como
precursores . Finalmente, la desconección c revela una tercera ruta sintética derivada
de la adición de bromuro de pentilmagnesio a 3-hexanone.
Evaluación revela que la ruta c es la mejor : Los materiales de partida, son casi iguales
en tamaño,
tamaño con cinco y seis átomos de carbono; así,
así ésta desconección suministra la
simplificación mayor de la estructura.
¿Podemos someter a alguno de los fragmentos obtenidos por desconección a través de
la ruta c ,anterior, a posterior desconección, para llegar a materiales de partida aún mas
sencillos? . La respuesta es Sí; recuerda que las cetonas pueden obtenerse por
oxidación de alcoholes secundarios por reactivos de Cr(VI) . Podemos, así, considerar
la preparación de 3-hexanona a partir del correspondiente alcohol,.
Puesto que al comienzo del análisis retrosintético, identificamos una desconección
eficiente de 3-hexanol en dos fragmentos de tres átomos de carbono, estamos ahora
en condiciones de presentar nuestro esquema sintético al completo:
Este ejemplo ilustra una secuencia general muy poderosa para la construcción de
alcoholes complejos : primero,
primero adición de un reactivo de Grignard ó de un organolitio a
un aldehído para dar un alcohol secundario; segundo, oxidación a cetona y, finalmente,
adición de otro reactivo organometálico para dar un alcohol terciario.
Aspectos a tener en cuenta al planificar una síntesis
A la hora de planificar una síntesis hay varias consideraciones a tener en cuenta, que
ayudarán a evitar diseños poco exitosos ó aproximaciones con bajos rendimientos a
una molécula
lé l objetivo.
bj ti
Primero, tratar
t t
d minimizar
de
i i i
ell número
ú
t t l de
total
d
transformaciones requeridas para convertir el material inicial de partida en el
producto deseado. Este punto es tan importante que, en algunos casos, es
preferible aceptar un paso de bajo rendimiento,
rendimiento si con ello vamos a conseguir un
acortamiento de la secuencia sintética. Por ejemplo (y asumiendo que todos los
materiales de partida tienen coste comparable), una síntesis en siete pasos en la que
todos ellos dan un rendimiento del 85%,
85% es inferior a una síntesis en cuatro pasos,
pasos
en la que tres de ellos tienen un rendimiento del 95% y, el restante un rendimiento
del 45%. La eficacia global en la primera secuencia sería: (0.85 x 0.85 x 0.85 x 0.85
x 0.85
0 85 x 0.85
0 85 x 0.85)
0 85) x 100 = 32%,
32% mientras que la seguna síntesis,
síntesis además de ser
tres pasos mas corta, tendría un rendimiento global de: (0.95 x 0.95 x 0.95 x 0.45) x
100 = 39%.
En el ejemplo visto, todos los pasos de síntesis se han llevado a cabo de manera
consecutiva; es lo que se suele denominar una Síntesis lineal. En general, para
moléculas objetivo complejas,
complejas es mejor una aproximación sintética que conlleve dos ó
mas rutas concurrentes, siempre y cuando el número de pasos sea el mismo; tal
estrategia se define como una Síntesis convergente. Aunque para una estrategia
convergente no es posible un cálculo simple del rendimoento global,
convergente,
global basta para
convencernos de su mejor eficacia, el comparar las cantidades reales de de materiales
de partida requeridas por cada una de las dos aproximaciones para obtener la misma
cantidad de p
producto deseado. En el siguiente
g
ejemplo,
j p , se p
preparan
p
primero 10 g de
p
un producto H mediante una secuencia lineal en tres pasos A → B → C → H ( con
rendimiento de 50% en cada paso) y, después, por una síntesis convergente,
partiendo de D y F, a través de E y G respectivamente.
p
p
Si asumimos (p
(para mayor
y
simpliciadad) que los pesos moleculares de todos los compuestos son los mismos, la
primera preparación requiere 80 g de material de partida y la segunda sólo 40 g (en
conjunto).
Segundo , no usar reactivos cuyas moléculas tengan grupos funcionales que
puedan interferir con la reacción deseada. Por ejemplo, el tratamiento de un
hidroxialdehído con un reactivo de Grignard , produce una reacción ácido
ácido-base
base que
destruye el reactivo organometálico, y no la formación del nuevo enlace carbonocarbono deseada.
Una solución posible para este problema, sería añadir dos equivalentes de reactivo
de Grignard: uno para reaccionar con el hidrógeno ácido del grupo alcohólico, como
indicado arriba, el otro para lograr la adición deseada al grupo carbonilo. Otra
solución
l ió es “proteger”
“
” la
l función
f
ió hidroxi
hid i en forma
f
d un éter
de
é
, como veremos mas
adelante.
No trate de fabricar un reactivo de Grignard a partir de una bromocetona. Tal reactivo
no sería
í estable
t bl ya que se destruiría
d t i í tan
t pronto
t como se forma,
f
por reacción
ió con su
propio grupo carbonilo (en la misma ó en otra molécula). Aprenderemos, mas
adelante, como proteger una función carbonilo.
Tercero, tener en cuenta cualquier restricción mecanística ó estructural que
afecte a las reacciones bajo consideración. Por ejemplo, las bromaciones
radicalarias son mas selectivas que las cloraciones.
cloraciones Tener en mente las limitaciones
estructurales de las reacciones nucleofílicas, y no olvidar la falta de reactividad de
2,2-dimetil-1-halopropanos. Aunque no fáciles de reconocer, algunas veces, muchos
haloalcanos tienen tales estructuras estericamente impedidas y son,
son de análoga
manera, no reactivos . No obstante, tales sistemas forman reactivos organometálicos
que, así, pueden funcionalizarse posteriormente. Por ejemplo, tratamiento del
reactivo de Grignard obtenido a partir de 1
1-bromo-2
bromo 2,2
2-dimetilpropano
dimetilpropano con
formaldehído, dá el alcohol correspondiente.
Haloalcanos terciarios, cuando incorporados en estructuras mas complejas, son,
algunas veces, también difíciles de reconocer. Recuerda, que los haluros terciarios
no dan reacciones SN2 , síno eliminaciones, en presencia de bases.
La experiencia en síntesis, como en otros muchos aspectos de la química orgánica,
se desarrolla, en gran mediada, con la práctica. La planificación de síntesis para
moléculas complejas requiere una revisión de las reacciones y mecanismos que
hemos visto hasta ahora. Los conocimientos adquiridos así pueden, entonces,
aplicarse a la solución de problemas sintéticos.