Efecto del litio en los fenómenos de neuroprotección

Efecto del litio
en los fenómenos
de neuroprotección
■ Varias líneas de investigación han identificado que el
trastorno bipolar se asocia con cambios en la estructura
cerebral y con una descompensación de los mecanismos
de transducción de señales. Es posible que estos cambios
afecten la integridad celular y la plasticidad de las sinapsis.
Por medio de procedimientos de estudios de imágenes, se
ha demostrado que en el curso del padecimiento se presentan atrofias neuronales y muerte celular. Los pacientes bipolares muestran, además, una reducción del volumen de la
sustancia gris en ciertas zonas del cerebro, como la corteza
prefrontal medial, la amígdala y las cortezas ventral y orbitofrontal. Los estudios de espectroscopía con resonancia
magnética también muestran que las vías de señalización
celular, críticas para la protección neuronal, están significativamente alteradas en las cortezas prefrontal y anterior
del cíngulo y en el hipocampo. Por otra parte, se han publicado estudios sugerentes de que el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF), que participa en la sobrevida
neuronal, en la ramificación dendrítica y en la plasticidad
de las sinapsis, está reducido tanto en el cerebro como en
la sangre de estos pacientes. Las acciones neurotróficas del
BDNF inician una vez que éste se une a su receptor (TrkB),
lo cual desencadena eventos en cascada en los que participa
un grupo de cinasas extracelulares que regulan las señales
(ERKs) y la fosfoinositósido cinasa 3 (PI3K). Una de las
principales funciones del BDNF, mediada por estos mecanismos, es regular las proteínas que participan en los fenó-
menos de sobrevida celular. En ello participan las familias
de las proteínas Bcl-2 y la familia de la caspasa proteasa
cisteína. Las Bcl-2 se dividen en dos grupos: apoptósicas y
antiapoptósicas. Algunos estudios con pacientes bipolares
han encontrado polimorfismos del gen Bcl-2, por lo que se
considera que los decrementos de la densidad neuronal y de
la glía presentes en estos pacientes se deben a un aumento
de los fenómenos apoptósicos.
Si bien el litio es el fármaco estabilizador más efectivo
para el control del trastorno bipolar, su mecanismo de acción aún no se ha dilucidado por completo. Varias líneas de
investigación convergen de manera reciente en considerar
que el efecto terapéutico de este ión se relaciona con sus
mecanismos de neuroprotección. Una buena parte de esta
evidencia se sustenta en el hallazgo de que su administración genera en los pacientes un incremento del contenido
total de la sustancia gris y un aumento de los niveles de
N-acetil-aspartato, el cual es un marcador de viabilidad
neuronal. Esto se ha basado también en el dato de que, en
la medida en que se prolonga el uso del litio, se genera una
mayor integridad de la sustancia blanca. Esta información
lleva a la necesidad imperiosa de conocer cómo genera el
litio el efecto de neuroprotección. En este sentido, varios
grupos de investigación han postulado que el efecto protector se debe de generar por un incremento de la viabilidad
neural y una mayor longitud dendrítica, así como por un
aumento del número de dendritas. También y es posible
que se relacione con la generación de una expresión mayor
del gen BDNF, el cual estará, a su vez, regulado epigenéticamente.
Para poder comprender y comprobar estos efectos, se
han llevado a cabo varios procesos de experimentación in
vitro que han dado resultados importantes. Por ejemplo, a
120
Porcentaje de control
100
80
Glut + Li (2 mM)
Control
Glut + Li (1 mM)
60
40
Glut (100 μM)
20
0
Figura 1
Vol. 26, Número 7, Julio 2015
57
se encontró que el litio produjo un aumento en la expresión
del exón VI en forma dosis dependiente, mientras que en el
resto no se observaron cambios significativos. Finalmente,
120
**
se demostró que el litio produjo un incremento en la expre*
100
sión de Bcl-2 de manera dosis dependiente.
80
Los resultados de todos estos modelos de experimenta60
ción apuntan a la confirmación de que el litio produce un
40
efecto de protección neuronal. Las dosis utilizadas en los
cultivos son similares a las concentraciones que se obtienen
20
en el organismo de los pacientes cuando el litio se adminis0
Control
Glut
Glut + Li
Glut + Li
tra dentro de un rango terapéutico. También se demuestra
(100 μM)
(1 mM)
(2 mM)
que son modelos compatibles con lo que sucede en situaFigura 2
ciones clínicas, ya que se ha demostrado que durante las fases agudas de la enfermedad, y debido a las condiciones de
estrés, se produce en los pacientes una elevación del glutacultivos de neuronas del hipocampo de ratas se les adminis- mato, con lo cual se favorece el daño neuronal. De manera
traron diferentes concentraciones de litio una vez que pre- conjunta, estos trabajos proporcionan varios mecanismos
viamente se les había adicionado glutamato. Se demostró mediante los cuales el litio puede ejercer sus efectos de
que el glutamato redujo la viabilidad neuronal en un 60% protección neural. De manera particular, la regulación de
revirtiéndose el efecto con la administración de litio en las proteínas apoptósicas parece relacionarse directamente
concentraciones micro molares (μM) y milimolares (mM), con los efectos de este ión. Si bien los experimentos son
como se observa en la figura 1.
in vitro, muestran condiciones semejantes a lo que puede
En otro modelo experimental, se estudió la morfología de estar sucediendo en el organismo de los pacientes. Un aslas neuronas del hipocampo midiendo el número y la longi- pecto que merece resaltarse es que, aun a dosis altas de
tud de sus dendritas. En forma similar al experimento ante- concentración, el litio continuó ejerciendo efectos de prorior, se observó que la administración de glutamato redujo tección. Por lo anterior es factible considerar que los efecla cantidad de dendritas y su elongación. Dicha reducción tos adversos que se presentan en los pacientes que reciben
se revirtió al generarse un aumento de estos parámetros dosis muy elevadas son generados por otros mecanismos,
cuando se añadieron al cultivo diferentes concentraciones manteniéndose siempre su efecto de neuroprotección. Sin
(μM y mM) de litio. El crecimiento dendrítico generado embargo, todos estos trabajos deberán validarse posteriorpor el litio en este estudio se puede observar en la figura 2. mente mediante estudios in vivo.
Otros trabajos de investigación han demostrado que,
en concentraciones μM, el litio aumenta la expresión del Referencia
ARNm del BDNF. Posteriormente, para determinar de
DWIVEDI T, ZHANG H: Lithium-induced neuroprotection is associated
manera particular el efecto del litio en la expresión de los with epigenetic modification of specific BDNF gene promoter and altepromotores específicos de BDNF y en la metilación de sus red expression of apoptotic-regulatory proteins. Front in Neurosc, 8:1-8,
exones, se efectuaron experimentos adicionales. En ellos 2015.
160
Longitud dendrítica (μm)
140
58
**
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