Distrofia muscular oculofaríngea. Tratamiento quirúrgico*

CASOS CLÍNICOS
Rev. Chilena de Cirugía. Vol 61 - Nº 4, Agosto 2009; pág. 360-365
Distrofia muscular oculofaríngea.
Tratamiento quirúrgico*
Drs. ÁLVARO DÍAZ DE LIAÑO A.1, LORANS FERNÁNDEZ R.1, CONCEPCIÓN YÁRNOZ I.1,
CRISTINA ARTIEDA S.1, GREGORIO GONZÁLEZ A.1, ALICIA ARTAJONA R.1, HÉCTOR ORTIZ H.1
1
Unidad Esófago-Gástrica Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Virgen del Camino,
Pamplona, Navarra, España.
Abstract
Surgical treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy. Report of two cases
Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is a rare myopathy that is characterized by ocular and
pharyngeal muscle involvement. OPMD typically presents with ptosis, dysarthria, and dysphagia. It can
also be associated with proximal and distal extremity weakness. We report two patients with the disease. A
79 years old female presenting with ptosis, dysphagia and a history of three aspiration pneumonias. The
patient was subjected to a myotomy of the cricopharyngeal muscle of 4.5 cm of length. The patient had a
symptomatic improvement and is in good conditions five months after the operation. A 75 years old male
presenting with dysphagia and ptosis. He was operated, performing a myotomy of the cricopharyngeal
muscle of 3.5 cm of length. Two and a half months after operation the patient is devoid of dysphagia.
Key words: Oculopharyngeal muscular dystrophy, myotomy, PABPN1 gen.
Resumen
La distrofia muscular oculofaríngea (DMOF) es una enfermedad de carácter hereditario, que cursa
con disfagia, ptosis palpebral y debilidad proximal de las extremidades. Para su valoración la realización de
manometría y estudio radiológico contrastado pueden ser de gran utilidad a pesar de que el diagnóstico de
seguridad se obtiene por el estudio genético del gen PABPN1 del cromosoma 14. La enfermedad se
desarrolla al sufrir este gen pequeñas expansiones en el triplete (GCG)7-13. Presentamos dos pacientes
diagnosticados genéticamente de DMOF, uno de herencia autosómica dominante y otro de herencia
autosómica recesiva, ambos tratados mediante miotomía del cricofaringeo debido a la intensidad de la
disfagia. En ambos casos se obtuvo una mejoría clínica evidente después de la intervención.
Palabras clave: Distrofia muscular oculofaríngea, miotomía del cricofaríngeo, gen PABPN1.
*Recibido el 5 de Diciembre de 2008 y aceptado para publicación el 19 de Enero de 2009.
Correspondencia: Dr. Álvaro Díaz de Liaño A.
C/ Pintor Maeztu 2, 8ºC, Pamplona 31008, Navarra, España. Fax: 848429924
E-mail: adiazdea@navarra.es
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DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Introducción
La Distrofia Muscular Oculofaríngea (DMOF) es
una enfermedad miopática hereditaria de transmisión autosómica dominante, aunque en raras ocasiones también puede presentarse de forma recesiva.
Cursa con ptosis palpebral de inicio tardío, disfagia
orofaríngea, y puede acompañarse de debilidad
proximal de extremidades.
La primera descripción de la enfermedad la llevó
a cabo Taylor en 1915, pero fue B. Brais quien describió la alteración genética causante de la enfermedad en 1998, la expansión anómala del triplete
GCG en el gen PABPN1 (poly-(A) binding protein
nuclear 1) del cromosoma 141.
Entre 1964 y 1967, A. Barbeau demostró que la
DMOF se presentaba con mayor frecuencia en la
población franco-canadiense, encontrándose en
Quebec el mayor foco del mundo con una prevalencia de la enfermedad de 1: 1.0002.
Presentamos los casos de dos pacientes diagnosticados genéticamente y tratados de DMOF. Existe un pequeño número de publicaciones acerca de
esta entidad, siendo muy escasos los trabajos publicados en la literatura española; entre éstos, solamente hemos encontrado dos pacientes intervenidos quirúrgicamente y pertenecientes a la misma
familia1.
Caso 1
Mujer de 79 años, de origen español, con antecedentes de hepatopatía crónica por déficit de alfa
1-antitripsina. Entre los antecedentes familiares cabe
destacar que tanto el padre, ya fallecido, como un
hermano presentaban ptosis palpebral y disfagia y
que otro de sus hermanos solamente presentaba
ptosis. Sin embargo, ninguno de éstos ha aceptado
el estudio genético. Además otros dos familiares
de la paciente presentaban déficit de alpha 1antitripsina.
La enferma consultó por presentar ptosis palpebral izquierda desde hacía doce años, que en los
últimos meses se había hecho casi completa. Además refería disfagia intensa de un año de evolución
y atragantamientos frecuentes desde hacía seis
años, que en los últimos dos se habían intensificado. No había otra clínica acompañante excepto pérdida de peso y tres procesos neumónicos tras broncoaspiración, el último durante el período de estudio.
A la exploración neurológica se objetivó ptosis
palpebral izquierda casi completa y discreta afectación derecha acompañada de contracción sostenida de los músculos frontales (Figura 1). La cam-
pimetría por confrontación fue normal. Presentaba
disminución de la elevación del velo del paladar
durante la fonación. La estática y marcha eran normales. No presentaba afectación de la musculatura
axial ni de las extremidades, pero sí una amiotrofia
marcada y generalizada por desnutrición y encamamiento.
Se indicó la realización de una endoscopia digestiva alta que a pesar de la buena colaboración
de la paciente no se pudo realizar por imposibilidad
para sobrepasar el esfínter esofágico superior (EES).
El estudio radiográfico contrastado del esófago resultó claramente patológico con imagen de indentación posterior a nivel del músculo cricofaríngeo,
estasis de la papilla en el seno piriforme y regurgitación esófago-traqueal (Figura 2).
La manométría esofágica puso de manifiesto una
faringe hipotónica con contracciones de baja presión. En la mayoría de las degluciones presentaba
buena coordinación faringoesofágica aunque de
manera aislada la relajación del esfínter esofágico
superior se hacía prolongada. En el cuerpo esofágico se objetivó un gran trastorno de la motilidad
y de diez degluciones sólo en una se evidenció
contracciones primarias. El esfínter esofágico inferior (EEI) resultó normal (Figura 3).
Se realizó un electromiograma (EMG) de fibra aislada en el que no se registraron bloqueos y un
electroneuronograma (ENG) con moderada disminución de la conducción motora y sensitiva de predominio en extremidades inferiores.
Se practicó biopsia del músculo deltoides que
fue informada de músculo esquelético con arquitectura general conservada. El tamaño de las fibras
era uniforme excepto algunas aisladas de menor tamaño. Histoquímicamente se demostró un marcado
predominio de fibras tipo 1 y escasas alteraciones
estructurales consistentes en aisladas vacuolas ribeteadas y núcleos internos. El estudio ultraestructural prestó especial atención en la búsqueda
de filamentos intranucleares que resultó dudosa por
inespecífica.
Tras el análisis molecular del gen PABPN1
(14q11.2-q13), la paciente resultó ser portadora
heterocigota de un alelo de 6 repeticiones GCG y
otro expandido de 9 repeticiones GCG.
Dada la intensidad de la clínica se decidió tratamiento quirúrgico. Previo a la intervención precisó
nutrición a través de sonda enteral durante veintidós días hasta conseguir un estado nutricional aceptable. El proceso neumónico se resolvió con el tratamiento médico oportuno. Se realizó miotomía del
músculo cricofaríngeo de unos 4,5 cm. de longitud,
y biopsia del músculo. El estudio anatomopatológico de ésta demostró una marcada afectación de
la arquitectura muscular con abundante tejido
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conectivo entre las fibras, variabilidad del calibre
de las fibras y cambios miopáticos inespecíficos.
En el postoperatorio inmediato se inició la alimentación oral sin incidencias y tras una evolución
favorable fue dada de alta. A los cinco meses del
tratamiento quirúrgico había mejorado su estado
general con ganancia de siete kg. de peso, y no
había vuelto a presentar disfagia, atragantamientos
ni cuadros respiratorios.
Figura 1. Aspecto característico.
Figura 2. Rx. contrastada de esófago.
Figura 3. Hipotonía de los
constrictores faríngeos y relajación del EES normal. Faringe: Presión media 21 mmHg.
EES: Presión media 55 mmHg.
Relajación normal. EEI: Presión
media 15 mmHg. Relajación
normal.
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DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARÍNGEA. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Caso 2
El segundo caso, es un varón de 75 años, el
primero de cinco hermanos, dos varones y tres mujeres. Las dos últimas fruto del segundo matrimonio de su padre. Tiene dos hijos sanos de 36 y 46
años. Como antecedentes, destacar que precisó la
ablación de doble vía nodal por taquicardias de
reentrada. Se le había realizado una gastrectomía
parcial por un ulcus sangrante y además había sido
colecistectomizado y apendicectomizado.
El paciente había sido valorado y controlado por
el Servicio de Digestivo desde 1995, por aquejar
disfagia para sólidos. No refería, regurgitaciones,
pirosis, atragantamientos, ni otra clínica acompañante. Durante este tiempo se realizó un estudio
contrastado del esófago en el que se pudo demostrar que el contraste quedaba retenido en los senos
piriformes y valléculas epiglóticas por falta de relajación del músculo cricofaríngeo. Además se observó paso de éste hacia la vía respiratoria. La
endoscopia digestiva alta no demostró ningún hallazgo de interés.
Así mismo, se le realizó una pH-metría que resultó normal y una manometría donde se identificó
un EES con tono normal, faringe hipotónica, cuerpo esofágico con ondas primarias de baja presión
pero con buena correlación faringo-esofágica, y un
EEI también con tono normal. A pesar de las medidas higiénico-dietéticas y el tratamiento médico, el
paciente describe un empeoramiento de su disfagia.
En este momento se advierte ptosis palpebral
bilateral, más evidente en el lado derecho, y al
reinterrogar al paciente, señala que la presenta desde hacía más de 8 años. Se le deriva a Neurología
por la sospecha de una distrofia muscular. Se le
realizaron EMG de musculatura estriada, EMG de
fibra aislada y ENG, todos ellos con parámetros dentro de la normalidad.
El diagnóstico definitivo se obtuvo por el estudio genético molecular, que resultó ser compatible
con el de DMOF de herencia autosómica recesiva
por ser nuestro paciente portador de un alelo de 7
repeticiones en homocigosis del triplete GCG del
gen PABPN1 del cromosoma 14q11.2-q13.
En la familia solamente una prima y un hermano
de la rama materna presentan síntomas similares a
éste, que en el momento actual están en estudio.
No refería antecedentes de consanguinidad en su
familia.
Con el diagnóstico de DMOF fue intervenido
quirúrgicamente realizándose miotomía del cricofaríngeo de unos 3,5 cm de longitud. Simultáneamente se tomó una biopsia de pared muscular
esofágica para valoración anatomopatológica. El in-
forme de anatomía patológica fue emitido como músculo con aisladas inclusiones filamentosas intranucleares.
Dos meses y medio después de la intervención
se realiza nuevamente estudio esofágico comprobándose buen paso de contraste a través del esfínter esofágico superior, refiriendo el paciente buena
tolerancia tanto a los alimentos líquidos como a los
sólidos.
Discusión
Aunque la DMOF puede afectar a individuos de
múltiples procedencias se presenta con más frecuencia en pacientes de origen francocanadiense.
La enfermedad se describió en una familia francesa
(Zachaire Cloutier y Saint Dupont) que emigró a
Quebec, afectando a 11 generaciones sucesivas1.
En 1915, Taylor describió la enfermedad por primera vez, y Víctor, en 1962, apuntó hacia el origen
miopático de la misma. B. Brais en 1998 describió la
alteración genética (locus de la DMOF Cr 14q 11.213, gen PABPN1)1.
La DMOF es una entidad frecuentemente de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta y que clínicamente tiene una presentación tardía. Los síntomas principales que orientan
al diagnóstico son la ptosis palpebral sin oftalmoplejia a partir de la 4º a 6º década de la vida y la
disfagia.
La ptosis palpebral es la primera manifestación
de la enfermedad y suele ser inicialmente asimétrica
y progresiva. Para compensar la ptosis los pacientes presentan una contracción persistente de la
musculatura frontal y en ocasiones hiperextensión
cervical (facies de Hutchinson), consiguiendo así
mantener una mínima apertura ocular que les permita la visión2.
Posteriormente, comienzan los problemas deglutorios, que suelen evolucionar de forma progresiva
hasta llegar a impedir el paso de líquidos. En consecuencia, los pacientes pueden presentar episodios de aspiración bronquial, regurgitación faringooral y faringo-nasal, crisis de asfixia, neumonia, así
como asma bronquial. En ocasiones el cuadro clínico se acompaña de disfonía y pérdida de peso.
En el curso de la enfermedad pueden verse afectados otros grupos musculares craneales (oculomotores y faciales) y/o los de la cintura escapular,
pelviana o humeral.
Ante un paciente que presenta un cuadro sindrómico compatible con distrofia oculofaríngea es
importante investigar sus antecedentes personales
y, si es posible, los familiares para crear su árbol
genealógico. Además, para el estudio de la disfagia
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se aconseja realizar las siguientes pruebas complementarias: endoscopia digestiva alta, videorradiología esofágica y manometría. En la videorradiología contrastada se puede observar estasis
faríngea, obstrucción funcional al tránsito a nivel
del EES, regurgitaciones, aspiraciones e incoordinación entre faringe y el ESS3. La manometría
esofágica informa del funcionamiento de la unión
faringoesofágica. Es característica la hipotonía de
los músculos constrictores de la faringe, anomalías
en la relajación y coordinación del EES y contracciones de baja presión o aperistalsis en el esófago
proximal (en ocasiones de todo el cuerpo)3,4.
La biopsia de musculatura estriada ayuda en el
diagnóstico de esta patología, ya que los resultados histopatológicos a microscopia óptica muestran la existencia de vacuolas ribeteadas y alteraciones miopáticas inespecíficas como la presencia
de centralizaciones nucleares, fibras de Ragged Red
y variaciones en el tamaño de las fibras. A través
de la microscopia electrónica se ponen de manifiesto las inclusiones intranucleares de 8,5 nm de diámetro. En ocasiones también se encuentran anomalías mitocondriales con inclusiones cristalinas2. Con
el EMG, se manifiestan signos de miopatía.
El diagnóstico definitivo se obtiene por el estudio genético a través de la biología molecular. El
gen causante de la distrofia oculofaringea está en
el cromosoma 14 (Cr 14q11.2-13); este gen, el
PABPN1, se caracteriza por una expansión del
triplete (GCG) 6 normal, cuya proteína se expresa
en el núcleo de las células musculares. Al sufrir
este gen pequeñas expansiones (GCG) 7-13), se desarrolla la DMOF2,5. Aunque la DMOF es una entidad de herencia autosómica dominante la genética
de esta enfermedad es heterogénea y por ello en
algunas familias se presenta en la forma autosómica
recesiva. La expansión del triplete GCG entre 7-13
repeticiones es responsable de la forma con herencia autosómica dominante. Los alelos de 7 repeticiones se comportan de forma especial dado que
su presencia en homocigosis da lugar a la forma
autosómica recesiva. Los progenitores de estos pacientes solamente tendrían una copia alterada y por
tanto serían heterocigóticos sanos6. Lo más frecuente es la mutación (CGC) 9 y, aunque sin evidencia
manifiesta, parece estar relacionada con clínica de
mayor gravedad y presentación precoz de patología en las cinturas musculares5.
Las mutaciones en el gen dan lugar a la formación de oligómeros de polialanina no degradables,
de 8,5 nm de diámetro apareados o en empalizadas,
que se acumulan en el núcleo celular y causarían
toxicidad2.
Los pacientes que presentan disfagia intensa se
pueden beneficiar del tratamiento quirúrgico que
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consiste en miotomía del músculo cricofaringeo. Este
músculo se considera el responsable de una presión elevada durante la apertura del esófago en las
degluciones. La miotomía consigue una disminución de la presión de reposo del EES y del tiempo
de relajación sin alterar los parámetros de motilidad
faríngeos ni esofágicos3,7,8.
Tras el acto quirúrgico los pacientes presentan
una mejor calidad de vida, habiéndose demostrado
que se acorta el tiempo dedicado a la ingesta9, con
disminución o desaparición de la disfagia para sólidos así como del resto de los síntomas faringoesofágicos y traqueo-bronquiales3. El tratamiento
quirúrgico presenta una tasa de éxito a largo plazo
que varía entre el 70% y el 93%, y aquellos pacientes que presenten síntomas de forma persistente o
recurrente pueden ser candidatos a una reintervención con tasas de morbi-mortalidad aceptables
y mejoría de los síntomas en la mayoría de los casos 8.
Por último, destacar que tanto la paciente del
primer caso expuesto como varios de sus familiares
habían sido diagnosticados de déficit de alpha1 antitripsina, entidad de herencia autosómica codominante cuyo gen se localiza en el Cr 14q 32.1. Por la
proximidad entre el locus de los genes del déficit
de alpha1 antitripsina y la DMOF ambas enfermedades podrían estar relacionadas, aunque no hemos encontrado tal asociación en la literatura revisada.
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