Deleción en el gen RPS6KA3 en una mujer con un fenotipo clásico

Correspondencia
Deleción en el gen RPS6KA3 en
una mujer con un fenotipo clásico
del síndrome de Coffin-Lowry
incluyendo episodios de caída
inducidos por estímulo
Inés Quintela b, Francisco Barros-Angueira b,
Laura Pérez-Gay d, Manuel Castro-Gago d,
Ángel Carracedo a,b,c, Jesús Eirís-Puñal d
a King Abdulaziz University. Center of Excellence in Genomic
Medicine Research. Jeddah, Arabia Saudí. b Grupo de
Medicina Xenómica. Universidade de Santiago de Compostela.
Centro Nacional de Genotipado, Plataforma de Recursos
Biomoleculares y Bioinformáticos, Instituto de Salud Carlos III
(CeGen-PRB2-ISCIII). c Grupo de Medicina Xenómica-USC,
CIBERER, Fundación Pública Galega de Medicina XenómicaSERGAS. d Departamento de Pediatría. Unidad de Neurología
Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Santiago de
Compostela. Santiago de Compostela, A Coruña, España.
Correspondencia: Dr. Jesús Eirís Puñal. Unidad de Neurología
Pediátrica. Departamento de Pediatría. Edif. Consultas
Externas, planta 1. Hospital Clínico Universitario. Travesa
da Choupana, s/n. E-15706 Santiago de Compostela
(A Coruña).
Figura. Análisis de las variantes en el número de copias realizado con el panel de polimorfismos de nucleótido simple
de genoma completo Affymetrix CytoScan High-Density y analizados con la versión 3.0 del programa Affymetrix Chromosome Analysis Suite. Imagen de la microdeleción en el gen RPS6KA3 en el cromosoma Xp22.12 (X: 20.173.856-20.
360.913; hg19) identificada en la paciente (a) y ausente en su madre (b). La muestra paterna no estuvo disponible
para el análisis genético.
E-mail: jesus.eiris.punal@sergas.es
Financiación: Los servicios de genotipado fueron
proporcionados por el CeGen-PRB2-ISCIII.
Aceptado tras revisión externa: 14.05.15.
Cómo citar este artículo: Quintela I, Barros-Angueira F,
Pérez-Gay L, Castro-Gago M, Carracedo A, Eirís-Puñal J.
Deleción en el gen RPS6KA3 en una mujer con un fenotipo
clásico del síndrome de Coffin-Lowry incluyendo episodios
de caída inducidos por estímulo. Rev Neurol 2015; 61: 94-6.
© 2015 Revista de Neurología
El síndrome de Coffin-Lowry (SCL) (OMIM 303600)
es una forma sindrómica de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X causada por mutaciones puntuales o variantes del número de
copias (CNV) que afectan a la función del gen
RPS6KA3 (OMIM 300075) [1-11]. Este gen se localiza en el cromosoma X (X: 20.168.028-20.
284.749; GRCh37) y codifica la proteincinasa S6
ribosómica alfa 3 (RPS6KA3 o RSK2), un miembro de la familia de proteínas serina/treonina
cinasa S6 ribosómica (RSK). Estas proteínas de­
sempeñan papeles importantes en la progresión del ciclo celular y en la diferenciación y supervivencia celular, y son fosforiladas y activadas directamente por proteincinasas activadas
por mitógeno (MAPK) en respuesta a factores
de crecimiento, hormonas polipeptídicas y neurotransmisores, y, consecuentemente, fosforilan
diversos sustratos [12]. Se ha sugerido que el
gen RPS6KA3 participa en importantes eventos
celulares y moleculares, como la proliferación ce­
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lular, apoptosis, desarrollo neuronal y procesos
de aprendizaje y memoria [13]. Además, en cerebros de humano y ratón, el gen RPSK6A3 (Rsk2
en ratón) se expresa predominantemente en
estructuras esenciales para la función cognitiva
y el aprendizaje, como la neocorteza, el hipocampo y las células de Purkinje [13,14].
El SCL se caracteriza principalmente por discapacidad intelectual, con frecuencia en grado
profundo, retrasos psicomotor y del crecimiento, hipotonía, dismorfismo facial, anomalías digitales y cambios progresivos en el esqueleto.
Existe una marcada variabilidad en la gravedad
y el tipo de manifestaciones fenotípicas, tanto
en varones como en mujeres portadoras, aunque la mayoría de las mujeres presenta un fenotipo parcial heterogéneo [12,15]. La heterogeneidad fenotípica en mujeres portadoras podría explicarse por mecanismos de inactivación
del cromosoma X [4,6,8,9]. Así, el fenotipo normal o leve en mujeres podría deberse a inactivación del cromosoma X anómalo, mientras que
la inactivación del cromosoma no mutado provocaría la aparición de fenotipos más graves,
como los descritos en varones. Adicionalmente,
otros mecanismos genéticos y ambientales podrían explicar la extrema variabilidad detectada
en mujeres heterocigotas.
Tal y como se ha revisado recientemente, el
10-14% de los pacientes con el SCL tienen episodios de caída inducidos por estímulos, normal-
mente con inicio a los 4-17 años. Estos eventos
se producen de forma repentina, sin pérdida
del conocimiento y son provocados por estímulos auditivos o sensoriales inesperados. Su duración es corta (usualmente unos pocos segundos) y la recuperación es inmediata y completa.
La mayoría de los pacientes con SCL y estos episodios de caída publicados hasta la fecha son
varones, mientras que sólo alrededor de un tercio son mujeres [16].
Presentamos una mujer de 12 años con una
deleción heterocigota de 187,06 kb en la región
cromosómica Xp22.12 que abarca 21 de los 22
exones del gen RPS6KA3 y que provoca la aparición de las manifestaciones clínicas del SCL más
comúnmente descritas en los pacientes varones,
incluyendo los episodios de caída inducidos por
estímulo.
Las muestras de ADN de la paciente y su madre se obtuvieron de sangre periférica y se genotiparon con el panel Affymetrix CytoScan HighDensity (Affymetrix, Santa Clara, CA), que contiene alrededor de 2,7 millones de marcadores,
incluyendo unos 743.000 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) distribuidos a lo largo de
todo el genoma. La muestra paterna no estuvo
disponible para la prueba genética. El análisis de
las CNV se realizó utilizando la versión 3.0 del programa Chromosome Analysis Suite (Affymetrix,
Santa Clara, CA) y los resultados se presentan
en la versión del genoma humano hg19 (Figura).
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Mujer de 12 años, hija única de padres sanos y
no consanguíneos, evaluada por presentar discapacidad intelectual moderada. El embarazo y
el parto transcurrieron sin incidencias. Su peso
al nacer fue 3.250 g; su talla, 50 cm, y su perímetro craneal, 35,7 cm. En los primeros meses
se apreció hipotonía y, de forma evolutiva, un
retraso global en sus adquisiciones psicomotrices. Alcanzó un control cefálico tardío, se sentó
después de los 9 meses y comenzó a deambular a los 18 meses. A los 2 años emitía alguna
pa­labra aislada, pero no construyó frases simples hasta varios años después. Actualmente,
sus recursos comunicativos verbales son limitados, y muestra pobreza expresiva, léxico reducido, inadecuación pronominal y verbal, y alteraciones fonológicas. No alcanzó capacidad
conversacional y los intercambios comunicativos han de ser inducidos por el adulto. Sus habilidades comprensivas están más desarrolladas, así co­mo sus estrategias de comunicación
no verbal, y puede comunicarse de forma eficaz, especialmente en el marco familiar. Se
muestra, en general, tranquila, dócil y amistosa, aunque inhibida, reticente e introvertida en
los contactos con iguales y desconocidos. La
describen como miedosa e insegura, y busca,
en general, la protección de sus figuras de apego. No se refieren problemas conductuales relevantes y acepta las normas de buen grado.
Puede vestirse y comer con autonomía, pero
precisa ayuda para el aseo. Su motricidad es
torpe; se desestabiliza y cae al suelo con frecuencia, en especial cuando corre, y necesita
apoyarse en el adulto para bajar las escaleras.
Sus habilidades motrices finas están más preservadas. Está escolarizada en un colegio de
educación especial desde los 10 años y previamente lo hizo en un colegio ordinario con apoyos específicos con profesorado de audición y
lenguaje y pedagogía terapéutica.
Se sometió a adenoidectomía y amigdalectomía, y a la colocación de tubos de drenaje transtimpánico por presentar otitis frecuentes en su
infancia.
Desde el inicio de la deambulación presenta
episodios de flexión de las rodillas con caída
brusca al suelo y preservación del estado de
conciencia en relación con la exposición a estímulos variables en su entorno, bien cuando alguien la toca o si percibe un ruido inesperado.
Suele reaccionar protegiéndose con sus brazos
y habitualmente las caídas no condicionan traumatismos relevantes.
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En la exploración física muestra un buen estado general; su semblante es alegre y extrovertido, pero su expresividad es poco contextualizada; es muy reiterativa en las preguntas,
a pesar de conocer las respuestas. Presenta un
evidente dismorfismo facial, con una frente estrecha, cejas pobladas, ojos de asentamiento
profundo, oblicuidad inferior de las fisuras palpebrales, punta nasal ancha y bulbosa, filtrum
prominente, labio inferior grueso y evertido,
dientes separados, mandíbula estrecha y ligera
retrognatia. Existe una desproporción apendicular/axial, con miembros proporcionalmente
más cortos. Su hábito corporal es ginecoide.
Presenta hipotonía muscular con engrosamiento de tejidos blandos en las extremidades, en
especial las superiores, y, preferentemente, en
las manos, que son blandas y anchas y con dedos ahusados. No se evidencian alteraciones
torácicas ni escoliosis; existe una gran hiperlaxitud articular y sus pies son planovalgos. Sus
parámetros somatométricos son: peso, 45,8 kg
(p3), y altura, 143 cm (p50).
Entre las exploraciones complementarias se
destaca la normalidad del hemograma y la bioquímica convencionales, examen cardiológico,
serie esquelética completa y electroencefalograma. En la resonancia magnética cerebral se
visualizaron focos de hiperseñal periventricular
en secuencias potenciadas en T2 y FLAIR que se
asocian a una disminución global del calibre del
cuerpo calloso. La medición de su capacidad intelectual mediante el test breve de inteligencia
de Kaufman mostró un cociente intelectual total de 40.
El análisis de CNV permitió detectar una deleción heterocigota de 187,06 kb localizada en la
región cromosómica Xp22.12 (X: 20.173.856-20.
360.913, hg19) (Figura, a), que afecta a 21 de
los 22 exones del gen RPS6KA3. Esta CNV se detectó con un total de 270 marcadores distanciados de media 0,695 kb. El cariotipado molecular, basado en el mismo panel de SNP, realizado a la madre de la paciente verificó que ésta
no es portadora de la deleción (Figura, b).
Aunque la mayoría de las mujeres con el SCL
descritas en la bibliografía tienen un fenotipo
más leve que el de los varones [1,3,12], algunas
publicaciones han destacado mujeres con fenotipos similares al aquí presentado. Así, Nakamu­
ra et al describieron una mujer con los rasgos
clínicos del SCL típicamente manifestados en varones (incluyendo discapacidad intelectual pro-
funda y episodios de caída repentina inducidos
por estímulos), con una mutación en el gen RPS6KA3 y un patrón de inactivación del cromosoma X moderadamente desviado hacia el alelo
no mutado [4]. También se detectó una inserción de dos nucleótidos en el gen RPS6KA3 en
una familia con manifestación completa del SCL
en todos sus miembros afectos (una madre y sus
tres hijos, dos de ellos mujeres). En este caso, los
estudios de metilación llevados a cabo en las
pacientes también revelaron una preferente inactivación del cromosoma X normal [6]. Por su
parte, Jurkiewicz et al describieron cuatro mujeres con alteraciones en el gen RPS6KA3 (dos
mutaciones de alteración de la pauta de lectura,
una mutación con cambio de sentido y una deleción de los exones 1-16) y subrayaron que todas las pacientes, especialmente el caso con la
deleción, presentaban un fenotipo de SCL clásico, inusual en las mujeres, incluyendo discapacidad intelectual, hipotonía, dismorfismo facial y
anomalías esqueléticas [8]. Al contrario que en
los trabajos anteriormente citados [4,6], las
mujeres estudiadas por Jurkiewicz et al mostraron un patrón de inactivación del cromosoma X
aleatorio en muestras de sangre periférica [8].
Finalmente, Rojnueangnit et al también describieron una mujer con discapacidad intelectual,
caídas repentinas inducidas por estímulos, características faciales y cambios progresivos en el
esqueleto, que recordaban un fenotipo del SCL
clásico. En esta paciente se detectó una mutación (c.1570dupA) en el gen RPS6KA3, también
con un patrón aleatorio de inactivación del cromosoma X [10]. Globalmente, los estudios de
inactivación del cromosoma X llevados a cabo
en mujeres con SCL presentan resultados variables, y se detectan casos con una desviación preferente de inactivación del alelo RPS6KA3 no
mutado (que explicarían la aparición en mujeres portadoras del fenotipo típicamente descrito
en varones) [4,6] y otros donde la inactivación
tuvo una distribución al azar [8,10,17] o presentó una desviación leve o no se correlacionó con
el grado de discapacidad cognitiva de las mujeres portadoras [7,18]. Las causas de estos resultados variables pueden ser diversas y entre ellas
podrían incluirse limitaciones tecnológicas o que
los ensayos de inactivación del cromosoma X
realizados sobre muestras sanguíneas no reflejen la situación en otros tejidos, incluido el nervioso. Por otro lado, tampoco puede descartarse
que la presencia de manifestaciones clínicas variables en mujeres portadoras de mutaciones en
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el gen RPS6KA3 se deba a otros factores (genéticos y ambientales) ajenos o complementarios al
patrón de inactivación del cromosoma X.
La paciente descrita por Nakamura et al [4],
la paciente con la mutación de cambio de sentido publicada por Jurkiewicz et al [8] y la mujer
descrita por Rojnueangnit et al [10] manifiestan eventos de caída brusca inducidos por estímulos, un rasgo clínico que no puede excluirse
en las otras tres mujeres descritas por Jurkie­
wicz et al [8], dado que se evaluaron con anterioridad a la edad media de inicio estimada
para esta manifestación, de acuerdo con la revisión realizada por Hahn y Hanauer [16]. Nuestra paciente es una mujer con discapacidad intelectual sindrómica y una deleción heterocigota de 187,06 kb localizada en la banda cromosómica Xp22.12 que abarca 21 de los 22 exones
del gen RPS6KA3. En nuestra paciente, esta deleción provoca un fenotipo clásico del SCL, equivalente al comúnmente descrito en los varones.
Presenta discapacidad intelectual moderada,
rasgos faciales dismórficos obvios, hipotonía
muscular, sus manos son blandas y anchas y
con dedos ahusados, y, además, manifiesta caídas repentinas inducidas por estímulo. Se desconoce el mecanismo causante de la pérdida
del tono muscular y la caída brusca, aunque la
presencia de esta manifestación aproximadamente en el 10-14% de los pacientes con SCL
[16] y nuestros hallazgos sugieren que el gen
RPS6KA3 podría también desempeñar un papel
importante en estos eventos. Aunque Nakamura et al especularon que sólo las mutaciones que
provocan la parada prematura de la proteína
en su dominio N-terminal cinasa producían estos episodios [4], publicaciones recientes parecen apuntar a que no existe correlación entre el
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tipo y la localización de las mutaciones RPS6KA3
y estos eventos de caída [8,10].
En conclusión, nuestros hallazgos muestran la
relevancia de la aplicación de las técnicas de detección de CNV de alta resolución en el diagnóstico clínico de la discapacidad intelectual y confirman que, aunque el SCL es una condición ligada al cromosoma X y de extrema variabilidad,
mujeres con alteraciones en el gen RPS6KA3 pueden presentar fenotipos equivalentes a los descritos típicamente en varones. La presencia de
eventos de caída repentina inducidos por estímulos en algunos de los pacientes con este síndrome, incluida la paciente aquí descrita, sugieren que el gen RPS6KA3 podría también desempeñar un papel importante en estos episodios.
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