Lo nuevo en los estados carenciales de hierro NO ES EVOLUCIÓN, ES REVOLUCIÓN. FISIOGEN FERRO F O R T E H I E R R O L I P O S O M A D O MONOGRAFÍA DE PRODUCTO Zambon, SAU C/ Maresme, 5 Pol. Industrial Can Bernades Subirà 08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona) Segunda edición Noviembre 2013 Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopias o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright. FISIOGEN FERRO FORTE H I E R R O L I P O S O M A D O ÍNDICE 1 2 INTRODUCCIÓN................................................................................................................................. 4 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO.................................................................... 6 Dra. Ruth Blanco-Rojo, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero 1. Introducción.............................................................................................................................................. 7 2. Funciones y distribución del hierro en el organismo................................................................................... 7 3. Absorción del hierro................................................................................................................................... 8 3.1. Absorción de hierro no hemo o inorgánico.................................................................................... 8 3.2. Absorción de hierro hemo............................................................................................................. 8 3.3. Almacenamiento y transferencia de hierro a la circulación.............................................................. 9 4. Biodisponibilidad del hierro: concepto y factores que influyen.................................................................... 9 4.1. Factores dietéticos........................................................................................................................ 9 4.1.1. Hierro..................................................................................................................................... 9 4.1.2. Otros componentes de los alimentos: potenciadores e inhibidores...................................... 10 4.2 Factores individuales.................................................................................................................... 10 3 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO............. 12 Dra. Gloria Márquez-Ruiz, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero 1. Prevención del déficit de hierro................................................................................................................ 13 2. ¿Qué es la microencapsulación?............................................................................................................. 14 3. Concepto de liposoma............................................................................................................................ 14 4. Microencapsulación de compuestos de hierro........................................................................................ 16 5. Valoración de la efectividad in vivo de compuestos de hierro................................................................... 18 5.1. Estudios con pirofosfato férrico microencapsulado...................................................................... 18 4 FISIOGEN FERRO®, FISIOGEN FERRO FORTE®............................................................... 20 Dra. Daniela Rossaro 1. Fisiogen Ferro®, Fisiogen Ferro Forte®: Presentaciones e indicaciones..................................................... 21 2. Absorción del hierro liposomado.............................................................................................................. 21 3. Biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado................................................................................. 22 3.1. Diseño del estudio....................................................................................................................... 22 3.2. Resultados.................................................................................................................................. 23 4. La experiencia clínica italiana................................................................................................................... 24 5. Estudios clínicos con Fisiogen Ferro® / Fisiogen Ferro Forte®................................................................... 24 5.1. Ginecología................................................................................................................................. 24 5.2. Nefrología ................................................................................................................................... 26 5.3. Onco-Hematología ..................................................................................................................... 30 5.4. Neonatología ............................................................................................................................. 36 6. Conclusiones .......................................................................................................................................... 38 5 FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA............................................... 40 1. Características diferenciales..................................................................................................................... 41 2. Presentaciones........................................................................................................................................ 41 3. Indicaciones............................................................................................................................................ 42 4. Posología Recomendada......................................................................................................................... 42 5. Precauciones de uso y advertencias........................................................................................................ 42 6. Prospecto................................................................................................................................................ 43 BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................................................... 44 1 INTRODUCCIÓN 4 01 La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferropénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo que afecta a su salud y su calidad de vida. Entre los adultos, es sobre todo el sexo femenino el que se ve afectado por esta situación de carencia. En particular, presentan un mayor riesgo las mujeres en edad fértil, por la prolongada y abundante pérdida de sangre durante la menstruación, y las mujeres embarazadas, como consecuencia de un incremento de las necesidades de hierro relacionadas con el crecimiento fetal. La presencia de un estado carencial por déficit de hierro durante la gestación, independientemente de la causa en concreto que la favorezca, puede incrementar la morbilidad materno-infantil, aumentando el riesgo de muerte perinatal, parto prematuro o bajo peso al nacer. En el hombre la prevalencia de anemia por déficit de hierro es mucho menor que en la mujer. Se reconocen dos picos de incidencia: durante la adolescencia y después de los 30 años de edad. Las causas que determinan un déficit de hierro son distintas entre los diversos grupos de población y pueden estar relacionadas con: una ingesta inadecuada, una absorción deficiente, un aumento de las necesidades o una pérdida prolongada. La carencia de este elemento se relaciona con una reducción en la capacidad física y cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y también con una menor resistencia a las infecciones. Se trata de un trastorno multifactorial en cuya aparición intervienen la alimentación, la situación fisiológica y la carga genética del individuo. Por otro lado, existen algunas patologías en las que la presencia de un déficit de hierro resulta especialmente frecuente. Es el caso de algunas patologías gastrointestinales, en las que a menudo se observan anemias relacionadas con pérdidas sanguíneas (hemorragias digestivas), síndromes de malabsorción (celiaquía) o un estado inflamatorio generalizado que dificulta la absorción y movilización del hierro (Enfermedad Inflamatoria Intestinal o cáncer). Otro grupo de pacientes en los que la anemia por déficit de hierro se presenta habitualmente son los enfermos con Insuficiencia Renal Crónica. En estos pacientes la producción insuficiente de eritropoyetina, conjuntamente con las pérdidas hemáticas frecuentes (especialmente en aquellos sometidos a hemodiálisis) y el acumulo de sustancias tóxicas que inhiben la absorción de hierro, provocan que la presencia del déficit de hierro sea realmente frecuente. En todas estas situaciones el tratamiento del estado carencial por déficit de hierro de elección es la administración de fármacos o de complementos alimenticios a base de hierro por vía oral. Sin embar- INTRODUCCIÓN La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia Presentan un mayor riesgo las mujeres en edad fértil y las mujeres embarazadas go, uno de los problemas principales que este grupo terapéutico presenta en la práctica clínica son los efectos secundarios asociados habitualmente a la administración de hierro, que pueden conducir a una difícil gestión y resolución de la carencia. Debido a los complejos procesos metabólicos reguladores de la absorción del hierro, que a menudo implican la necesidad de administrar dosis elevadas para reponer las reservas, los pacientes padecen efectos secundarios tales como pirosis digestiva, dolor abdominal, coloración de las heces y las mucosidades, reacciones oxidativas (efecto prooxidante del hierro en la mucosa gástrica en el momento del contacto) o acumulación en el tejido al ingerir dosis elevadas por vía oral. Si no se tolera el tratamiento por vía oral o éste no se absorbe adecuadamente, puede ser necesaria la administración de hierro por vía intravenosa que, además de incrementar notablemente el coste de la ferroterapia, se asocia con algunos efectos secundarios más severos como por ejemplo la aparición de fiebre, vómitos o incluso shock anafiláctico. Las molestias provocadas por la ingesta de preparados de hierro a menudo hacen que sea muy difícil la adhesión de los pacientes a un tratamiento regular a largo plazo. Aunque muchos médicos hayan experimentado con varios regímenes de tratamiento para superar este problema, aún representa una barrera para el tratamiento de la carencia de hierro a largo plazo. Además, la incapacidad fisiológica por parte del organismo para absorber todo el hierro ingerido, ya que solo es absorbida una mínima parte (10% - 20%) incluso en pacientes con deficiencias de hierro severas, tiene consecuencias fisiológicas a menudo indeseables que agravan aún más el cuadro anémico de partida. En este contexto, en el que el fracaso del tratamiento por abandono de la terapia es frecuente, existe la necesidad de nuevas formulaciones que mejoren la absorción y la tolerabilidad para asegurar una buena adherencia terapéutica a los tratamientos con hierro oral que permitan una adecuada resolución de los estados carenciales por déficit de hierro. 5 2 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO Dra. Ruth Blanco-Rojo Dra. Ana Mª Pérez-Granados Dra. Mª Pilar Vaquero Instituto de ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid 6 02 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO 1. Introducción El hierro es un elemento traza esencial para el ser humano, ya que participa en numerosos procesos biológicos indispensables para la vida. Sin embargo, es también un potente tóxico para las células; por lo que requiere de un sofisticado complejo de regulación que sirva para cubrir las demandas de las células, y al mismo tiempo evitar su excesiva acumulación. y la dopamina coincide aproximadamente con la de este metal, y se ha sugerido que podría existir alguna participación del hierro en las funciones dopaminérgicas y gabaminérgicas Además, el hierro es imprescindible para la mielinización. El oligodendrito, responsable de la producción de mielina, es el tipo de célula que predominantemente contiene hierro en el cerebro.1 La importancia biológica del hierro se debe a su capacidad para aceptar y donar electrones fácilmente, intercambiándose entre su forma férrica (Fe3+) y ferrosa (Fe2+), lo que le permite participar en reacciones de oxidación-reducción. Estas reacciones redox son esenciales para asegurar las funciones biológicas del hierro, pero también son las que le proporcionan características tóxicas cuando se encuentra en exceso, ya que el hierro libre puede generar especies reactivas de oxígeno (ROS), que dañarían componentes biológicos esenciales como los lípidos, las proteínas y el ADN. La figura 1 muestra la distribución del hierro en el organismo de un adulto sano. El hierro ingerido es absorbido en el duodeno y liberado a la circulación donde es transportado por la transferrina, que puede ligar hasta 2 átomos de hierro. Una parte del hierro es destinado a la médula ósea para la generación de eritrocitos y producción de hemoglobina. De hecho, la mayor parte de hierro del organismo está formando parte de los glóbulos rojos circulantes. Cuando los eritrocitos llegan a la senescencia o están dañados son fagocitados por los macrófagos del retículo endotelial, donde el hierro que formaba parte de la hemoglobina queda almacenado o se vuelve a poner en circulación, según las necesidades del organismo, lo que se denomina reciclado de hierro. El resto del hierro va a otros tejidos o es almacenado en forma de ferritina, principalmente en el hígado. Las pérdidas de hierro se deben fundamentalmente a la descamación intestinal y a pérdidas de sangre que pueden ser fisiológicas (en el caso de las mujeres, las pérdidas menstruales) o patológicas.3 2. Funciones y distribución del hierro en el organismo La función metabólica esencial del hierro es la del transporte de oxígeno, ya que la mayor parte del hierro funcional, el 65%, se encuentra formando parte del grupo hemo de la hemoglobina. La segunda proteína con mayor contenido de hierro hemo (4%) es la mioglobina, encargada del transporte y almacenamiento de O2 en el músculo. Otras proteínas que contienen hierro hemínico son los citocromos mitocondriales, los cuales participan activamente en el transporte de electrones en la mitocondria; y las enzimas catalasa y peroxidasa, que protegen a la célula evitando el estrés oxidativo. El hierro no hemo o inorgánico, como metal divalente o trivalente, forma parte de la NADH-citocromo C reductasa, la succinil deshidrogenasa, y la xantin oxidasa; las dos primeras participan en la respiración celular y la segunda en los mecanismos que activan la inmunidad. También forma parte de la ribonucleótido reductasa, enzima necesaria para la síntesis de ADN. Además, el papel del hierro en el sistema nervioso es muy importante. Este mineral parece intervenir en la síntesis, degradación y almacenamiento de neurotransmisores como serotonina, dopamina y ácido gammaaminobutírico (GABA). La distribución del GABA Figura 1: Distribución del hierro en el organismo de un adulto sano.2 7 3. Absorción del hierro El hierro ingerido se absorbe casi exclusivamente en la zona proximal del duodeno (Figura 2). En este punto hay que diferenciar dos vías de absorción en función de la forma en la que este hierro se encuentre: Hierro no hemo o inorgánico: se encuentra tanto en alimentos de origen animal como de origen vegetal, en la forma reducida (Fe2+) o en la forma oxidada (Fe3+). Constituye la mayor fuente de hierro en la dieta habitual de los países occidentales (85-90%), y su absorción presenta una enorme variabilidad, debido a que existen numerosos factores que la condicionan. Hierro hemo: consiste en una molécula de protoporfirina que contiene un átomo de hierro en forma reducida en su interior. Está presente solamente en alimentos de origen animal (carnes y pescados) y supone aproximadamente el 10% del hierro total de la dieta, aunque su absorción es mucho más eficiente que la de hierro no hemo. La absorción del hierro inorgánico presenta una enorme variabilidad, debido a que existen numerosos factores que la condicionan. 3.1 Absorción de hierro no hemo o inorgánico Los complejos de hierro no hemo presentes en los alimentos son degradados durante la digestión en el tracto gastrointestinal, debido a la acción de la pepsina y del ácido clorhídrico. Una vez liberado, la mayor parte del hierro no hemo pasa a formar parte de un pool de hierro ionizado en el que predomina el hierro férrico (Fe3+), el cual tiene una baja biodisponibilidad y prácticamente no se absorbe. Por tanto, el Fe3+ debe ser reducido a su forma ferrosa (Fe2+) para que se produzca su absorción, para lo que se requieren dos condiciones: la presencia de un medio ácido como el del estómago, y la de un compuesto con actividad ferroreductasa4. Aunque existen determinados componentes de la dieta que pueden realizar esta función, la principal actividad de reducción de Fe3+ a Fe2+ es llevada a cabo por el enzima Dcytb (duodenal cytochrome B) (Figura 2). Ésta es una hemoproteína situada en la membrana apical del enterocito que utiliza ascorbato para facilitar la ferroreducción. 8 Figura 2: Absorción de hierro hemo y no hemo en el enterocito. Modificado de Blanco-Rojo, 2012.2 Transportador divalente de metales (DMT-1), duodenal cytochrome B (Dcytb), heme carrier protein (HCP-1), hemo-oxigenasa (HO), ferroportina (FPN) y hepastina (Hp). El Fe2+ es entonces transportado a través de la membrana del enterocito por el transportador de metales divalentes DMT-1 (divalent metal transporter 1) (Figura 2). El transporte de hierro a través del DMT-1 está acoplado a una bomba de protones y es dependiente de pH, siendo óptimo un pH< 6. El DMT-1 es capaz de transportar no solamente el Fe2+, sino también un amplio rango de cationes divalentes: Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, y Pb2+.5 3.2 Absorción de hierro hemo Antes de que el hierro hemo pueda ser utilizado, debe ser liberado de las partículas de hemoglobina y mioglobina presentes en los alimentos por la actividad proteolítica de enzimas en el lumen del estómago y en la primera porción del intestino delgado. Parece que la molécula que conforma el hierro hemo (protoporfirina+Fe2+) se absorbe intacta, aunque el proceso por el cual se produce el paso a través de la membrana apical del enterocito aún no está bien ca- 02 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO 4. Biodisponibilidad del hierro: concepto y factores que influyen racterizado. A la hipótesis más antigua de que el hierro hemo podría ser captado por un receptor mediante endocitosis, se han sumado trabajos más recientes que sugieren la presencia de un transportador específico de hemo. Así, se han identificado diferentes proteínas ligadoras de hierro hemo, aunque sólo una con actividad transportadora, denominada HCP-1 (heme carrier protein) (Figura 2). Una vez en el citosol, la molécula de hemo permanece en vesículas unidas a la membrana. Dentro de las vesículas, el hemo es degradado por el enzima hemo-oxigenasa (HO), el cual libera el hierro ferroso del anillo de protoporfirina. Un tema aún desconocido es cómo el Fe2+ liberado se incorporaría al citoplasma del enterocito. Estudios recientes han sugerido que el DMT-1 podría estar implicado transportando el Fe2+ de la vesícula al citosol. Sin embargo, está bastante establecido que la digestión de la molécula de hemo se realiza en su totalidad en el interior del enterocito, ya que no se ha detectado un flujo de salida de la molécula de hemo intacta por la membrana basolateral.6 3.3 Almacenamiento y transferencia de hierro a la circulación El hierro absorbido puede tener dos destinos en función de los requerimientos del organismo. Si las necesidades de hierro están cubiertas y los almacenes repletos, una elevada cantidad del hierro absorbido será almacenado en el interior del enterocito en forma de ferritina. Debido a que los enterocitos del duodeno tienen una vida media de 3-4 días, la mayor parte de la ferritina contenida en su interior se perderá por la descamación celular. Por otro lado, si las necesidades de hierro del cuerpo son elevadas, la mayor parte del hierro absorbido pasará a la circulación a través de la membrana basolateral del enterocito.4 La transferencia del hierro absorbido a la circulación a través de la membrana basolateral del enterocito tiene lugar por la acción coordinada de la proteína exportadora ferroportina (FPN) y de la ferroxidasa hepastina (Figura 2), la cual parece tener un papel en la estabilidad del complejo de la FPN en la superficie de la membrana. El flujo de salida del hierro también depende de la ceruloplasmina, una ferroxidasa plasmática dependiente de cobre, que facilitaría la oxidación de Fe2+ a Fe3+, necesaria para su incorporación a la proteína transportadora de hierro en sangre, la transferrina.7 El hierro es un mineral cuya biodisponibilidad va a depender de múltiples factores, incluidos los factores propios del individuo y los factores dietéticos. Los factores individuales incluyen los requerimientos de hierro, las diferentes patologías y la genética, lo que influirá en el estado de hierro del individuo. Respecto a los factores dietéticos, la biodisponibilidad del mineral depende de la cantidad y naturaleza del hierro de los alimentos, además de la presencia de los otros componentes de la dieta. 4.1 Factores dietéticos 4.1.1 Hierro Como se ha indicado anteriormente, el hierro está presente en los alimentos tanto en forma inorgánica (sales férricas y ferrosas) como orgánica (hemo). El hierro hemo se encuentra exclusivamente en alimentos de origen animal, y aún en éstos su porcentaje no suele ser superior al 40% del hierro total, siendo el resto hierro no hemo. Este hierro hemo tiene mayor biodisponibilidad (15-35%) ya que sigue una ruta de absorción intestinal distinta, y se absorbe prácticamente sin estar condicionado por la presencia de inhibidores y potenciadores de la absorción. Sin embargo, el hierro inorgánico o no hemo entra en un pool intercambiable que está sujeto a los efectos de promotores e inhibidores de la absorción, tanto exógenos como endógenos. Por todo ello, el hierro no hemo se absorbe en menor proporción (2-20%).8 El hierro es un mineral cuya biodisponibilidad va a depender de múltiples factores, incluidos los factores propios del individuo y los factores dietéticos 9 Tabla 1: Potenciadores e inhibidores de la absorción del hierro. COMPONENTE ALIMENTO Ácido ascórbico Cítricos Verduras MECANISMO Disminución del pH intestinal Formación de un complejo soluble con el hierro POTENCIADORES Reducción del hierro Fe3+ a Fe2+ Alimentos de origen animal Carnes Aves Pescados Productos de la digestión se unen al hierro y favorecen su absorción Fitatos Cereales integrales Legumbres Forman complejos insolubles con el hierro Polifenoles Té, café, vino Algunas frutas Forman complejos con el hierro que reducen su biodisponibilidad INHIBIDORES 4.1.2 Otros componentes de los alimentos: potenciadores e inhibidores Los factores dietéticos más importantes que aumentan o disminuyen la biodisponibilidad del hierro no hemo se muestran en la Tabla 1. Todos ellos actúan durante la digestión, por tanto estimulan o inhiben la absorción del mineral si se consumen junto con alimentos ricos en hierro. Los potenciadores de la absorción de hierro más conocidos y potentes son el ácido ascórbico y los alimentos de origen animal. Por lo que respecta a los inhibidores, abundan en los alimentos de origen vegetal, destacando entre ellos los fitatos, que se presentan asociados a la fibra, y algunos polifenoles.9 4.2 Factores individuales El estado de hierro del individuo también va a influir en la regulación de la absorción intestinal de hierro. Así, individuos con mejor estado de hierro absorberán proporcionalmente menos cantidad del hierro ingerido que aquellos que presenten un peor estado de hierro, en cuyo caso la absorción se verá favorecida. Esto va a depender principalmente de la proteína que se considera la “hormona reguladora de la homeostasis del hierro”, denominada hepcidina.10 La hepcidina se considera el núcleo central de la regulación sistémica de la homeostasis del hierro, ya que controla de manera coordinada la liberación de hierro de los tres reservorios principales, inhibiendo el flujo de salida del hierro absorbido por los enterocitos, del reciclado por los macrófagos y del almacenado en el 10 hígado (Figura 3). La hepcidina se sintetiza fundamentalmente en el hígado, aunque también se ha detectado expresión de la proteína en menor cantidad en corazón, cordón umbilical, estómago, intestino, tejido adiposo y pulmones. La regulación de la síntesis de hepcidina en el hepatocito depende de múltiples señales entre las que se incluyen: los niveles de hierro, la actividad eritropoyética, la hipoxia y los estados de inflamación o infección. La hepcidina se considera el núcleo central de la regulación sistémica de la homeostasis del hierro, ya que controla de manera coordinada la liberación de hierro de los tres reservorios principales, inhibiendo el flujo de salida del hierro absorbido por los enterocitos, del reciclado por los macrófagos y del almacenado en el hígado 02 ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO Figura 3: Regulación de la homeostasis del hierro.2 Ferroportina (FPN), hepastina (Hp), transferrina (Tf). Así, en situaciones de altos niveles de hierro, se incrementa la síntesis de hepcidina en los hepatocitos y ésta impide el flujo de hierro a la circulación por su unión con la ferroportina (FPN). También se produce dicho aumento de hepcidina en estados de infección o inflamación. Aunque no se ha demostrado, se ha sugerido que esta ruta tiene más un sentido de protección contra enfermedades infecciosas que de regulación del metabolismo del hierro, ya que al disminuir el hierro sistémico se limitaría la multiplicación de los microorganismos dependientes de hierro.11 En situaciones de altos niveles de hierro, se incrementa la síntesis de hepcidina en los hepatocitos y ésta impide el flujo de hierro a la circulación por su unión con la ferroportina (FPN). También se produce dicho aumento de hepcidina en estados de infección o inflamación. En situaciones de bajos niveles de hierro disminuye la síntesis de hepcidina y el hierro puede ser liberado a la circulación. Esto tiene una gran importancia para fomentar la eritropoyesis, que requiere grandes cantidades de hierro. También las situaciones de hipoxia parecen estar relacionadas con una inhibición de la síntesis de hepcidina.11 11 3 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO Dra. Gloria Márquez-Ruiz Dra. Ana Mª Pérez-Granados Dra. Mª Pilar Vaquero Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN),Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid. 12 03 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO 1. Prevención del déficit de hierro La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferropénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo que afecta a su salud y su calidad de vida1. Esta falta de hierro se relaciona con una reducción en la capacidad física y cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y también menor resistencia a infecciones. Es un trastorno multifactorial, y en su desarrollo intervienen la alimentación, la situación fisiológica y la carga genética del individuo. Una de las estrategias empleadas para la prevención y la erradicación de la deficiencia de hierro y de la anemia ferropénica, es el uso de suplementos de hierro y alimentos fortificados con hierro. Sin embargo, la fortificación de alimentos con este micronutriente es uno de los procesos que sigue constituyendo un reto para la industria. La elección del tipo y de la cantidad de la sal, así como de la matriz es fundamental para evitar problemas, tanto en la aceptación por el paciente/consumidor como en la vida media del producto y en su eficacia en la mejora del estado de hierro. Al formular un hierro, hay algunos aspectos fundamentales que han de considerarse. Uno de ellos es la biodisponibilidad de la sal empleada. Como se ha comentado en el capítulo de absorción, en función de la sal elegida y de la presencia de potenciadores o inhibidores de la absorción, el hierro se absorberá en mayor o menor porcentaje. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el caso de la fortificación de alimentos con hierro, determinadas sales pueden provocar efectos negativos en la apariencia del alimento. A mayor solubilidad del compuesto durante la digestión, mayor es su biodisponibilidad. El sulfato ferroso es la sal que se utiliza como referencia en todos los estudios de absorción de hierro, tanto en animales de experimentación como en humanos. Es un compuesto soluble en agua al que se le atribuye biodisponibilidad del 100%, de forma que cuando se valora el porcentaje de absorción de otras sales, se dan valores respecto a la absorción del sulfato ferroso. Pero desgraciadamente, las sales con mayor solubilidad son las que mayores cambios organolépticos (color y sabor) producen en los alimentos. Por ello, el desarrollo de nuevas tecnologías, como la encapsulación de hierro en liposomas, para evitar la aparición de efectos sensoriales adversos sin comprometer la elevada biodisponibilidad del hierro es un tema de gran actualidad. La elección del tipo y de la cantidad de la sal, así como de la matriz es fundamental para evitar problemas, tanto en la aceptación por el paciente/consumidor como en la vida media del producto y en su eficacia en la mejora del estado de hierro El desarrollo de nuevas tecnologías, como la encapsulación de hierro en liposomas, para evitar la aparición de efectos adversos sin comprometer la elevada biodisponibilidad del hierro es un tema de gran actualidad 13 2. ¿Qué es la microencapsulación? 3. Concepto de liposoma La microencapsulación es una tecnología utilizada por las industrias farmaceútica, química y alimentaria desde hace años con el objetivo general de proporcionar a un fármaco, compuesto químico o componente/ingrediente alimentario protección, estabilización o ralentización de su liberación2. En el proceso de microencapsulación el compuesto de interés queda envuelto por una cobertura que le confiere nuevas propiedades de utilidad o elimina los inconvenientes del compuesto sin encapsular. La microencapsulación ofrece un medio de proteger compuestos sensibles a la luz, oxígeno o humedad, disminuir la evaporación de sustancias volátiles, aislar componentes y así reducir interacciones y efectos secundarios; y facilitar la mezcla y homogeneización con otros componentes. El tamaño de las partículas microencapsuladas oscila desde submicras a milímetros y su diseño desde una esfera simple, a partículas inmersas en una matriz continua de material encapsulante (estructura de agregados) o a partículas rodeadas de láminas concéntricas. La liberación del material encapsulado puede ocurrir por fractura, difusión, disolución, fusión o biodegradación. Existen numerosos métodos de microencapsulación así como agentes o matrices de encapsulación o cobertura, y la elección de ambos definirá las características fisico-químicas y biodisponibilidad del compuesto microencapsulado. Entre los métodos de microencapsulación existentes, atomización, liofilización, coacervación, cocristalización, polimerización interfacial, inclusión molecular y formación de liposomas, éste último es el que ha experimentado el mayor crecimiento en los últimos años tanto en la industria farmaceútica como en la alimentaria debido al desarrollo de técnicas que no requieren el uso de disolventes orgánicos y las amplias posibilidades que existen para diseñar liposomas para aplicaciones específicas. En el proceso de microencapsulación el compuesto de interés queda envuelto por una cobertura que le confiere nuevas propiedades de utilidad o elimina los inconvenientes del compuesto sin encapsular 14 Un liposoma es una vesícula esférica, formada por una o varias bicapas fosfolipídicas. La figura 1 muestra el ejemplo de liposoma más simple, constituido por una bicapa unilaminar formada por fosfolípidos. La formación de liposomas se basa en la naturaleza anfipática (con regiones polares y apolares) de los fosfolípidos, que tienden a agrupar sus regiones homólogas en medio acuoso, por tanto consiste básicamente en la hidratación de los fosfolípidos mediante agitación mecánica. Si el compuesto a encapsular es hidrosoluble se situaría en el interior del liposoma y de lo contrario se incorporaría a la membrana liposomal3. Los procedimientos utilizados para la preparación de liposomas son muy variados y entre ellos destacan los siguientes4: a. Evaporación en fase reversa: los fosfolípidos forman micelas inversas por sonicación en una mezcla de disolventes (acuoso y orgánico), posteriormente se elimina el disolvente orgánico por evaporación a vacío y se obtienen vesículas unilaminares y multilaminares grandes (50-500 nm de diámetro). La desventaja de este método es la exposición a los disolventes orgánicos y su posterior eliminación. b. Ultrasonicación de la emulsión de fosfolípidos en agua con formación de liposomas unilaminares pequeños (25-40 nm diámetro). c.Microfluidificación: la emulsión de fosfolípidos en agua es bombeada en un dispositivo (Microfluidizer) a elevada presión generando dos corrientes que interaccionan a gran velocidad (>500 m/s) en microcanales diseñados específicamente. Es un método continuo y reproducible, permite ajustar el diámetro medio de los liposomas y se obtienen elevadas eficacias de microencapsulación. Los liposomas unilaminares pueden obtenerse a partir de liposomas multilaminares mediante extrusión (compactación y obtención de filamentos secos) o la utilización de ciclos de congelacióndescongelación. Los parámetros diferenciales entre diferentes liposomas según su tamaño están incluidos en la Tabla 1. 03 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO Un liposoma es una vesícula esférica, formada por una o varias bicapas fosfolipídicas Tanto la técnica utilizada para su preparación como la selección de los componentes del liposoma (tipo de fosfolípido/s, relación molar entre componentes, etc.) influyen en las características de la membrana (difusión, permeabilidad, estabilidad), distribución de tamaño de vesícula, número de bicapas por vesícula y eficacia de microencapsulación. La suspensión de liposomas obtenida puede posteriormente liofilizarse para obtener microencapsulados en polvo. El enorme interés en el desarrollo de liposomas como vehículos de fármacos ha dado lugar al diseño de liposomas “programables” y multifuncionales, con funciones o ligandos (polímeros, anticuerpos, partículas magnéticas) dirigidos a su modulación por determinados estímulos específicos, relacionados con la temperatura, pH, potencial redox, campo magnético, etc. El objetivo deseado es aumentar la especificidad y efectividad del fármaco en el tejido u órgano diana. Actualmente está admitido el uso de liposomas para numerosos fármacos antivirales, antibióticos, enzimas, vacunas y suplementos minerales y vitamínicos5. Actualmente está admitido el uso de liposomas para numerosos fármacos antivirales, antibióticos, enzimas, vacunas y suplementos minerales y vitamínicos Figura 1: Estructura representativa de la formación de una bicapa lipídica formada por fosfolípidos6 Tabla 1: Parámetros diferenciales entre diferentes liposomas según su tamaño. DIÁMETRO (NM) RELACIÓN MOLAR MONOCAPAS INTERNA/EXTERNA V INTERNO (μL/μMOL) Nº MOLÉCULAS POR VESÍCULA Nº VESÍCULAS POR μMOL DE FOSFOLÍPIDO 5 0,46 0,3 4.800 13 x 1014 100 0,85 2,5 97.000 6,2 x 1012 500 0,97 15,0 2.600.000 2,3 x 1011 15 4. Microencapsulación de compuestos de hierro Como hemos comentado, entre las numerosas aplicaciones de los liposomas se encuentra la microencapsulación de micronutrientes como las vitaminas y minerales. Las principales ventajas de la formación de liposomas, frente a otras técnicas de microencapsulación, son: • Su elevada estabilidad en el tracto gastrointestinal y en su administración conjunta con alimentos líquidos o con valores altos de actividad de agua • El control de la liberación de su contenido en condiciones específicas. En el caso de la microencapsulación de hierro, como alternativa para fortificar los alimentos con compuestos de hierro o como vehículo de hierro biodisponible, la microencapsulación aporta importantes ventajas: • Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7. • Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8. lentes resultados de eficacia de microencapsulación en liposomas ya que, debido a su carácter hidrófilo quedan encapsulados en la parte interna del liposoma. La industria ha desarrollado distintos tipos de compuestos de hierro encapsulados, entre los que se incluyen formas de sulfato ferroso, fumarato ferroso, pirofosfato férrico (difosfato férrico) y hierro elemental y se ha comparado su estabilidad al añadirlos a los alimentos10. Si los materiales que se emplean en la encapsulación son solubles en agua, no logran proteger al hierro de la oxidación de forma adecuada, por tanto la mayoría de los compuestos de hierro encapsulados están recubiertos de aceites hidrogenados que proporcionan una barrera efectiva y de coste relativamente bajo11. Otros componentes utilizados como matriz encapsulante son etil celulosa, maltodextrina, monoglicéridos o diglicéridos, mediante la formación de multi-microcápsulas. Éstas que se emplean para recubrir estos compuestos permiten que el compuesto funcional se libere en el tracto gastrointestinal de forma controlada. En algunas ocasiones se procede a encapsular más de un componente funcional, de modo que pueden interaccionar sinérgicamente y aumentar su absorción y efectividad (por ej. hierro y vitamina C). De esta manera se logra una mejora de la biodisponibilidad. • Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro. El pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas se utiliza tanto en forma líquida o en polvo, para fortificar una serie de alimentos, leche, yogures y zumos productos horneados, fórmulas infantiles, y suplementos. • Reduce la irritación que con frecuencia producen los compuestos de hierro en la mucosa gástrica. En España hasta la fecha no existía ningún preparado comercializado con hierro microencapsulado en liposomas. • Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas como las células M9. Aunque la formación de liposomas sea la técnica potencialmente más adecuada para microencapsular compuestos de hierro, es difícil encontrar información sobre los procedimientos específicos utilizados, ya que frecuentemente están patentados. Normalmente se utiliza lecitina de soja como fosfolípido y ciclos de congelacióndescongelación, ultrasonicación o microfluidificación como procedimiento de obtención. Los compuestos de hierro muestran exce- 16 En España hasta la fecha no existía ningún preparado comercializado con hierro microencapsulado en liposomas 03 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO VENTAJAS DE LA MICROENCAPSULACIÓN DE HIERRO EN LIPOSOMAS Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7. Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8. Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro. Reduce la irritación que con frecuencia producen los compuestos de hierro en la mucosa gástrica. Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas como las células M9. La microencapsulación de hierro reduce la irritación que con frecuencia producen estos compuestos en la mucosa gástrica. Figura 2: Estructura representativa de un liposoma unilaminar 6 17 5. Valoración de la efectividad in vivo de compuestos de hierro Diversos estudios realizados en animales de experimentación empleando métodos de repleción de hemoglobina, han valorado la biodisponibilidad relativa de distintos compuestos de hierro encapsulado. Este tipo de métodos miden la biodisponibilidad de los compuestos de hierro mediante su capacidad de incrementar los niveles de hemoglobina en ratas anémicas y siempre en comparación con el sulfato ferroso. Así, se han comparado diferentes materiales empleados en el recubrimiento, relaciones cápsula/substrato, y compuestos de hierro para, en función de los resultados obtenidos, emplearlos en la fortificación de alimentos. Se ha propuesto que una relación cápsula/substrato de 40:60 es la mejor para encapsular el sulfato ferroso y lograr una biodisponibilidad comparable a la misma sal sin encapsular12, aunque en general para todos los compuestos de hierro encapsulados se habla de una relación próxima a 1:113. Respecto al material, se ha observado que para una misma cantidad de hierro, una cubierta de mono y di-glicéridos o de aceite de soja parcialmente hidrogenado supone una mayor biodisponibilidad relativa11. El tamaño de partícula influye en la biodisponibilidad relativa de hierro, de modo que una reducción del tamaño de partícula de 2.5 a 0.5 μm incrementa la biodisponibilidad relativa del pirofosfato férrico hasta el 95%12. Los quelatos de hierro también son otra opción; fundamentalmente hay dos tipos: el bisciglinato ferroso y el NaFeEDTA. El primero está formado por dos moléculas de glicina que se combinan con hierro ferroso en una estructura de anillo. El hierro es protegido de los inhibidores por la estructura, y se ha comprobado que su absorción es 3.5 veces mayor que la del sulfato ferroso al añadirlo a alimentos ricos en fitatos y calcio14. Las evidencias sugieren que el NaFeEDTA es un fortificante muy efectivo, incluso mejor que el sulfato ferroso en alimentos que contienen inhibidores, causando menores problemas organolépticos15. 18 5.1 Estudios con pirofosfato férrico microencapsulado Una cuestión muy importante es que la matriz a fortificar sea neutra o contenga compuestos que favorezcan la absorción de hierro; ya que si contiene componentes inhibidores, como fitatos o polifenoles, reducirá en gran parte la eficacia del alimento fortificado7,16. Estudios en animales de experimentación han demostrado que la misma cantidad de pirofosfato férrico microencapsulado presenta una mejor absorción y utilización de hierro cuando el alimento fortificado es un paté, que contiene potenciadores de la absorción de hierro17 comparado con cacao, rico en polifenoles que inhiben la absorción18. En un estudio postprandial aleatorizado, cruzado, doble ciego, realizado en mujeres con deficiencia de hierro, en el que se comparó la biodisponibilidad de patés fortificados con pirofosfato férrico encapsulado en liposomas frente a otro que contenía sulfato ferroso, se observó una absorción similar de las dos sales19. Otro estudio de intervención llevado a cabo en mujeres en Méjico, mostró una mejora de los niveles de hemoglobina, ferritina y un descenso de las concentraciones del receptor de la transferrina (todo ello indicativo de mejor estado de hierro) tras el consumo durante 6 meses de un arroz fortificado con pirofosfato férrico microencapsulado frente a un placebo20. En otros casos, se han fortificado con pirofosfato férrico microencapsulado matrices líquidas, obteniéndose buenos resultados. Un estudio realizado en mujeres con almacenes de hierro bajos, comparó la biodisponibilidad de un zumo de manzana fortificado con esta sal encapsulada frente a sulfato ferroso, empleando isótopos estables21. El pirofosfato férrico encapsulado fue bien absorbido por las mujeres, aunque en menor medida que la sal de referencia, confirmándose su utilidad en la fortificación de matrices líquidas. 03 MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO Recientemente, Blanco-Rojo et al.22 han demostrado la eficacia de un zumo de frutas enriquecido en pirofosfato férrico microencapsulado y ácido ascórbico en mujeres con deficiencia de hierro, utilizando un diseño aleatorizado doble ciego controlado con placebo. La ingesta del zumo aportaba 18 mg de hierro por día (ingesta recomendada para mujeres en edad fértil). Los resultados obtenidos han sido sorprendentes, ya que desde el primer mes de consumo se observó un incremento muy significativo de los almacenes corporales de hierro, obteniéndose tras 16 semanas un aumento del 80% en los niveles de ferritina sérica respecto a placebo. Todo un conjunto de parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, glóbulos rojos, hematocrito, volumen corpuscular medio, zinc-protoporfirina, transferrina, saturación de la transferrina, receptor de la transferrina y ferritina) demostraron una clara mejoría del estado del hierro. Estos hallazgos se interpretan por la forma de hierro incluido en este zumo, pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas, la presencia de ácido ascórbico en el mismo y ausencia de inhibidores de la absorción. Por todo ello, el pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas ha demostrado poseer unas excelentes propiedades y ser altamente biodisponible, por lo que su utilización podría recomendarse para la prevención de los estados carenciales por déficit de hierro. El pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas ha demostrado poseer unas excelentes propiedades y ser altamente biodisponible, por lo que su utilización podría recomendarse para la prevención de los estados carenciales por déficit de hierro 19 4 FISIOGEN FERRO® FISIOGEN FERRO FORTE® Dra. Daniela Rossaro Departamento de Ginecología del Ospedale Maggiore de Novara, Italia. 20 04 1. Fisiogen Ferro® Fisiogen Ferro Forte®: Presentaciones e indicaciones Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®, productos únicos e innovadores, son complementos nutricionales a base de pirofosfato férrico liposomado, formulados específicamente para satisfacer las necesidades del organismo de este mineral. Fisiogen Ferro®: 30 cápsulas de 14 mg de hierro. Fisiogen Ferro Forte®:30 cápsulas de 30 mg de hierro. Indicaciones de Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro® Forte Fisiogen Ferro® contiene 14 mg de hierro por comprimido y, es adecuado para cubrir las carencias leves del microelemento principalmente durante el embarazo y la lactancia, cuando se prevé un incremento de las necesidades de hierro, pero también en las mujeres que presentan pérdidas hemáticas abundantes durante la menstruación, y en aquellos casos en los que se deba prevenir la aparición de una anemia ferropénica. Por otro lado, el uso de Fisiogen Ferro® también se recomienda en aquellas situaciones en las que se hace necesaria una reposición rápida de las reservas hemáticas, como por ejemplo, tras pequeñas heridas o donaciones de sangre. Fisiogen Ferro Forte®, que contiene 30 mg de hierro en cada comprimido, está indicado en todos aquellos pacientes que presentan anemia debido a carencia de hierro, pérdidas hemáticas o crónicas, disminución de la absorción intestinal o anemia ferropénica debido a otras enfermedades. Por otro lado, la absorción característica del hierro liposomado convierte a Fisiogen Ferro Forte® en el hierro ideal para aquellos pacientes en los que existe un problema en la absorción del hierro por vía oral por la presencia de un elevado componente inflamatorio en el organismo, En este grupo se encuentran aquellos pacientes anémicos tratados con eritropoyetina que necesitan alcanzar y/o mantener niveles óptimos de hierro, tales como pacientes con insuficiencia renal que presentan una producción de eritropoyetina endógena reducida y están en tratamiento pre o dialítico, o en pacientes con neoplasias y en tratamiento de quimio y radioterapia, a menudo causa de anemia ferropénica. En particular, se recomienda la administración de Fisiogen Ferro Forte® a todos aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica o con formas tumorales evidentes que se asocian a menudo con la aparición de la anemia de trastorno crónico, un tipo particular de anemia que provoca inflamación y que agrava un cuadro FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® El hierro oral liposomado permite que Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ® puedan utilizarse en todos aquellos pacientes que resultan ser intolerantes al tratamiento por vía oral o que presentan una mala absorción de los preparados de hierro oral convencionales. clínico ya de por sí comprometido. De hecho, estos pacientes, aunque presenten una elevada reserva de hierro en el organismo debido al estado inflamatorio derivado de este trastorno, aparecen altamente anémicos y no consiguen utilizarla correctamente. En estos casos el hierro liposomado contenido en Fisiogen Ferro Forte® consigue superar este bloqueo y vuelve a elevar los valores hemáticos del paciente. Las características distintivas de Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® hacen que estos preparados puedan utilizarse en todos aquellos pacientes, que resultan ser intolerantes al tratamiento por vía oral o que presentan una mala absorción de los preparados de hierro oral convencionales cuya biodisponibilidad es excesivamente limitada, garantizando así la adherencia terapéutica al tratamiento con hierro oral y la consiguiente recuperación de los parámetros hemáticos. 2.Absorción del hierro liposomado El hierro contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®, pirofosfato férrico, se encuentra recubierto por un liposoma formado por una doble capa de fosfolípidos con un elevado contenido en lecitina. La sofisticada tecnología que permite englobar al hierro en fosfolípidos naturales confiere una elevada estabilidad al liposoma y le permite atravesar la barrera ácida gástrica, alcanzando prácticamente indemne el intestino delgado y evitando el efecto pro-oxidante de otras sales de hierro. Una vez allí, el liposoma y el hierro que contiene, es absorbido íntegramente a través de las células M intestinales. Las células M, pertenecen al sistema inmunitario intestinal1 y su función principal es la de la absorción de El liposoma y el hierro que contiene, es absorbido íntegramente a través de las células M intestinales. 21 La protección liposomada permite evitar la aparición de los efectos secundarios clásicos del tratamiento con otras sales orales de hierro permitiendo a este elemento superar indemne el entorno gástrico para ser absorbido directamente en el intestino. antígenos y macromoléculas desde la luz gastrointestinal hasta la región vasolateral rica en linfocitos y otras células inmunes2. Las células M mediante un proceso de endocitosis pueden transportar antígenos presentes en la luz intestinal con una casi nula degradación enzimática, debido a su bajo contenido en lisosima, permitiendo su liberación sin modificación al torrente linfático3. Esta absorción diferencial del hierro liposomado le confiere una elevada disponibilidad y permite su liberación directamente en el hígado, sorteando las dificultades que otras sales de hierro presentan en su absorción a través del enterocito y sus transportadores. Asimismo, la protección liposomada permite evitar la aparición de los efectos secundarios clásicos del tratamiento con otras sales de hierro permitiendo a este elemento superar indemne el entorno gástrico para ser absorbido directamente en el intestino. La absorción diferencial del hierro liposomado le confiere una elevada disponibilidad y permite su liberación directamente en el hígado, sorteando las dificultades que otras sales orales de hierro presentan en su absorción a través del enterocito y sus transportadores. Asimismo, la protección liposomada permite evitar la aparición de los efectos secundarios. 3. Biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado DMT1 Fe Fe La absorción y biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado con respecto a las demás sales de hierro, comúnmente utilizadas en la formulación de productos comercializados, fue evaluada en un modelo animal. Los resultados obtenidos a partir de todos los estudios muestran una absorción y una biodisponibilidad significativamente mayor del hierro liposomado con respecto a los demás tipos de hierro utilizados en la comparativa. Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Figura 1: Proceso de absorción del hierro liposomado mediante endocitosis a través de las células M intestinales. El hierro liposomado es transportado por el torrente linfático hasta el hígado, donde el liposoma es degradado y el hierro pirofosfato liberado. 22 3.1 Diseño del estudio Se administraron 10 mg/kg de hierro liposomado, sulfato ferroso, pirofosfato de hierro, gluconato de hierro, y carboximetilcelulosa (empleada como control) a tres grupos de ratas con un peso comprendido entre 230-250 g. Tras la administración oral de hierro, se centrifugó la sangre obtenida de las ratas y se sometió a espectrometría de absorción atómica para evaluar su biodisponibilidad y absorción. La absorción del hierro liposomado es 3,5 veces mayor con respecto al pirofosfato de hierro libre, 2,7 veces mayor con respecto al sulfato ferroso y 4,1 veces mayor con respecto al hierro gluconato Concentración plasmática máxima tras 2 horas de la administración 04 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Hierro Pirofosfato Liposomado 450 400 300 Hierro Pirofosfato Libre 250 Control 350 200 150 100 50 0 2 4 6 8 10 12 Tiempo (horas) Figura 2: Pirofosfato férrico liposomado versus Pirofosfato férrico libre 3000 2500 Hierro plasmático 3.2 Resultados Los resultados, representados gráficamente, demostraron que gracias a su tecnología liposomada, la absorción del hierro liposomado es 3,5 veces mayor con respecto al pirofosfato de hierro libre (figura 2), 2,7 veces mayor con respecto al sulfato ferroso (figura 3) y 4,1 veces mayor con respecto al hierro gluconato (figura 4). La concentración plasmática del hierro liposomado demostró ser máxima tras dos horas desde su ingesta. El pirofosfato férrico liposomado contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® es bien tolerado, se absorbe completamente y es altamente biodisponible, siendo útil en el tratamiento de anemias ferropénicas leves o para cubrir las carencias de hierro debidas a patologías de mayor severidad. 2000 -2,7 1500 1000 500 0 Hierro Pirofosfato Liposomado Sulfato ferroso Control Figura 3: Pirofosfato férrico liposomado versus Sulfato ferroso 3000 2500 Hierro plasmático El pirofosfato férrico liposomado contenido en Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ® es bien tolerado, se absorbe completamente y es altamente biodisponible, siendo útil en el tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro leves o para cubrir las carencias de hierro debidas a patologías de mayor severidad 2000 1500 -4,1 1000 500 0 Hierro Pirofosfato Liposomado Hierro gluconato Control Figura 4: Pirofosfato férrico liposomado versus Hierro gluconato 23 4. La experiencia clínica italiana La aparición de Fisiogen Ferro® 14 mg (Sideral® en Italia) se remonta a 2006, cuando las opciones terapéuticas para el tratamiento de la carencia de hierro se limitaban a unos pocos preparados que se asociaban a una presencia de efectos secundarios considerables. Fisiogen Ferro®, mediante el uso de la tecnología liposomada se nos presentó como una buena opción terapéutica que permitía un tratamiento prolongado gracias a la minimización de los efectos secundarios. Por lo tanto, en un inicio la formulación de Fisiogen Ferro® fue utilizada principalmente por especialidades con una prevalencia de pacientes con estados carenciales por déficit de hierro en su clínica diaria considerable, como los ginecólogos, médicos generales o los gastroenterólogos. Para satisfacer las necesidades de tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro más severos y no sólo la prevención de los estados carenciales, apareció en el año 2010 la formulación de Fisiogen Ferro Forte®, de 30 mg de hierro liposomado, destinada a pacientes con déficits ferropénicos de origen más diverso y específico, que se caracterizaban no solo por sufrir en algunos casos patologías gástricas, sino también tumores o insuficiencia renal crónica o para todos aquellos pacientes que sufrían anemia de trastorno crónico. Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ® a día de hoy son los complementos alimenticios de hierro más utilizados en Italia. Desde 2006 hasta la actualidad, las opciones terapéuticas del tratamiento con hierro oral en Italia se han ampliado notablemente y en este momento, además de las formulaciones farmacológicas, son numerosos los complementos alimenticios que proponen estrategias terapéuticas y de administración innovadoras a pesar de seguir presentando efectos secundarios habitualmente. Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® a día de hoy son los complementos alimenticios de hierro más utilizados en Italia. 5. Estudios Clínicos con Fisiogen Ferro® Fisiogen Ferro Forte® La eficacia del hierro liposomado ha sido confirmada a través de los resultados obtenidos por los médicos italianos que han utilizado con éxito Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® durante años. Por otro lado, se han realizado publicaciones que comprueban estos datos objetivamente. De hecho, la evidencia científica de la eficacia de Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® ha sido demostrada por diversos estudios clínicos realizados por prestigiosas instituciones hospitalarias italianas. Estas instituciones han verificado y validado científicamente la eficacia y la tolerabilidad del hierro liposomado, confirmando así los resultados clínicos ya obtenidos por ellas con anterioridad en la práctica clínica diaria. A continuación se exponen los estudios clínicos llevados a cabo con Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® divididos por áreas de aplicación terapéutica. 5.1 Evidencia cllínica en Ginecología Por otro lado, ambas formulaciones resultaron ser una excelente opción terapéutica para cubrir las ferropénias en las personas afectadas por celiaquía, cuyo deterioro de las vellosidades intestinales responsables de la absorción de los iones de hierro les provoca carencias de hierro importantes y difícilmente tratables con hierro oral tradicional, que en cambio pueden ser cubiertas con la ingesta diaria de Fisiogen Ferro® o Fisiogen Ferro Forte®. Hasta la fecha Fisiogen Ferro® está considerado un producto de probada eficacia y bien tolerado por celíacos y está incluido desde hace años en el vademecum de la AIC (Asociación Celíaca Italiana). 24 Durante el embarazo, la mujer incrementa notablemente sus necesidades de hierro que se convierten en un requisito fundamental para el buen resultado del embarazo. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha y las recomendaciones de las principales sociedades médicas, como la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), han demostrado que un suplemento de 30 mg/día de hierro elemento es una dosis adecuada y suficiente para las mujeres embarazadas que ayuda a prevenir los estados carenciales por déficit de hierro4. 04 Por la capacidad limitada de absorción y biodisponibilidad de los distintos tipos de hierro disponibles actualmente en el mercado, y debido a la necesidad de los médicos de recomendar a sus pacientes una dosis adecuada de hierro que evite los problemas relacionados con las altas dosis de hierro, el Centro de Investigación Giorgio Pardi del Hospital Universitario L. Sacco de Milán, llevó a cabo un estudio clínico bajo la dirección de la Dra. Irene Cetin para evaluar la eficacia del tratamiento con distintas dosis de hierro oral liposomado, Fisiogen Ferro®, en comparación con una terapia a base de sulfato ferroso (30 mg de hierro elemento) en un conjunto de mujeres embarazadas. El estudio demostró que la suplementación con Fisiogen Ferro® (en dosis de 2 cápsulas de 14 mg/día de hierro liposomado) resultó ser más eficaz para prevenir el desarrollo de anemia durante el embarazo que el tratamiento con sulfato ferroso (30 mg). A continuación se detallan los resultados obtenidos en 80 mujeres embarazadas italianas: Valoración de los efectos de distintos regímenes de suplementación con hierro oral sobre el metabolismo estado del hierro y los resultados del embarazo en una cohorte de mujeres sanas embarazadas: estudio aleatorizado y controlado5 F. Parisi, F. Fusè, M. Brunetti, M. Mazzocco, C. Berti, I. Cetin FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Objetivo del estudio: Evaluar el efecto de la suplementación con tipos y dosis distintas de hierro oral en los parámetros hematológicos maternos y sobre los resultados del embarazo en un conjunto de mujeres embarazadas. Materiales y métodos: Se reclutaron consecutivamente 80 mujeres sanas no anémicas (Hb>10,5 g/dL) a la semana 12-24 de la gestación y se les realizó un seguimiento hasta la sexta semana postparto. Las mujeres fueron aleatorizadas en 4 grupos en base al tipo y la dosificación del suplemento con hierro: GRUPO C: ninguna intervención (grupo control) GRUPO FF14: suplementación con 1 cápsula/día de Fisiogen Ferro® (14 mg/día de hierro liposomado) GRUPO FF28: suplementación con 2 cápsulas/día de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) GRUPO SF: suplementación con sulfato ferroso (30 mg/día) Se realizaron controles y recogida de datos al inicio del reclutamiento, a la semana 20, a la semana 28 y a la 6 semana post-parto mediante cuestionarios demográficos, alimentarios semicuantitativos (Food Frequency Questionnaire, FFQ), medidas antropométricas y muestras de sangre para marcadores de hierro (hemoglobina, ferritina, transferrina, Fe, folatos, vitamina B12, homocisteína). En el momento del parto se registraron los resultados del embarazo. Unidad de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Milán, Milán, Italia. Resultados: Centro de Investigación Fetal Giorgio Pardi, Departamento de Ciencias Clínicas L. Sacco, Universidad de Milán. • Los grupos resultaron homogéneos para edad materna (valor medio 30,2±1,2 años) e IMC (valor medio 22,8±1,6 kg/m2). Los resultados preliminares del estudio fueron publicados en el 3er CONGRESO NACIONAL DE LA FIOG 2012 (Federación Italiana de Obstetricia y Ginecología). Actualmente el estudio ha concluido y se encuentra pendiente de publicación. Antecedentes: Es conocido que la suplementación con hierro mejora los depósitos de hierro y previene la aparición de anemia en las mujeres embarazadas. Los efectos secundarios asociados en la madre y la potencial toxicidad de una sobrecarga de hierro a las dosis habitualmente utilizadas sugiere la necesidad de actualizar las recomendaciones en la dosificación y los regimenes de rutina de la suplementación con hierro. • El grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) presentó concentraciones de hemoglobina significativamente superiores que el grupo de control (p<0,01) y que el grupo tratado con 30 mg de sulfato ferroso (p<0,05) a las 28 semanas y en el periodo postparto (Figura 5). • Los niveles de ferritina fueron significativamente superiores en el grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) a las 20 semanas (p= 0,05), a las 28 semanas y a las 6 semanas post parto (p< 0,01) comparado con los controles. Los abandonos por desarrollar un estado carencial por déficit de hierro fueron: 6 en el grupo control, 5 en el grupo de pacientes tartadas com Sulfato Ferroso, 5 pacientes 25 NIVELES FERRITINA 55 ** 50 Ferritina (ng/ml) tratadas com hierro liposomado a dosis de 14 mg y sólo 2 de las pacientes tratadas com hierro liposomado a la dosis de 30 mg. • El peso de la placenta, las pérdidas de sangre y la edad gestacional en el momento del nacimiento fueron similares en todos los grupos, mientras que el peso al nacer fue significativamente más alto en el grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) comparativamente con los controles (3.479 ± 587g vs 3.092 ± 469g; p<0,05). 45 * 40 35 30 25 20 15 10 1 NIVELES HEMOGLOBINA ** Hierro liposomado 14 mg 12,4 3 4 Controles Sulfato ferroso 30 mg Hierro liposomado 14 mg Sulfato ferroso 30 mg 12,8 Hb (g/dl) * p= 0,05 FF 28 vs controls ** p< 0,01 FF 28 vs controls Controles 13,2 2 Hierro liposomado 28 mg Hierro liposomado 28 mg 12,0 Figura 6: Evolución de los niveles de ferritina en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas y a las 6 semanas post-parto * 11,6 11,2 10,8 10,4 5.2 Evidencia clínica en Nefrología 10 1 2 * p< 0,01 FF 28 vs controls p< 0,05 FF 28 vs sulfato ferroso 3 4 ** p< 0,01 FF 28 vs controls Figura 5: Evolución de los niveles de hemoglobina (Hb) en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas y a las 6 semanas post-parto Discusión: Los datos obtenidos muestran el efecto beneficioso de una dosis de 28 mg de hierro oral liposomado en la mejora del peso al nacer y la prevención de un estado carencial por déficit de hierro en la madre, similar al obtenido previamente en otros trabajos con dosis de 40 mg de sulfato ferroso. Además, a dosis de 14 mg el hierro liposomado muestra el mismo efecto que dosis de 30 mg de sulfato ferroso en los parámetros hematológicos, permitiendo reducir la dosis de hierro y evitar así los efectos secundarios del tratamiento con hierro oral convencional. La suplementación con hierro previene el desarrollo de estados carenciales por déficit de hierro durante el embarazo, observándose una mayor protección con el hierro liposomado que la ofrecida por el sulfato ferroso. 26 La Insuficiencia Renal Crónica (IRC), es un término genérico que define un conjunto de enfermedades heterogenias que afectan la estructura y función renal. La variabilidad de su expresión clínica es debida, al menos en parte, a su etiopatogenia, la estructura del riñón afectada, su severidad y el grado de progresión. La IRC es un problema emergente en todo el mundo. En España, según los resultados del estudio EPIRCE (Epidemiología de la Insuficiencia Renal Crónica en España), diseñado para conocer la prevalencia de la IRC en nuestro país y promovido por la Sociedad Española de Nefrología (SEN) con el apoyo del Ministerio de Sanidad y Consumo, se estimó que aproximadamente el 10% de la población adulta sufría de algún grado de IRC.6 Factores como el envejecimiento de la población, la elevada prevalencia en la población de factores de riesgo cardiovascular (como la diabetes, la hipertensión o la dislipemia) o el diagnóstico precoz, estarían detrás de este incremento en la incidencia de la IRC. La anemia por déficit de hierro es una complicación frecuente de la IRC que se asocia con una disminución en la calidad de vida de los pacientes y un aumento en el riesgo de padecer otras complicaciones clínicas, entre ellas un importante incremento del riesgo 04 cardiovascular. La principal causa de anemia ferropénica en la IRC es la producción inadecuada de eritropoyetina endógena, hormona que actúa sobre la diferenciación y maduración de los precursores de la serie roja. Además, la anemia por déficit de hierro aparece ya en estadios precoces de la enfermedad. En fases más avanzadas y en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta un estadp carencial por déficit hierro.7 En pacientes con IRC, la anemia se define como la situación en la que la concentración de hemoglobina en sangre, se encuentra dos desviaciones estándar por debajo de la concentración media de hemoglobina de la población general, corregida por edad y sexo.7 En el abordaje terapéutico de los estados carenciales por déficit de hierro asociados a la insuficiencia renal, la terapia con hierro representa uno de los fundamentos de en pacientes con IRC. En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la vía endovenosa es de elección pero según las últimas guías KDIGO,8 publicadas en 2012, no existe evidencia científica suficiente para afirmar que la vía intravenosa sea superior a la oral en los pacientes con IRC, no sometidos a hemodiálisis. El tratamiento con sales de hierro convencionales, administradas por vía oral, a menudo puede no resolver eficazmente la anemia por la dificultad en lograr un buen cumplimiento terapéutico ante los numerosos problemas de tolerabilidad que presentan y como consecuencia de la dificultad en su absorción, debido al estado inflamatorio generalizado que presentan los pacientes con IRC. A pesar de ello, en los pacientes que se encuentran en prediálisis el hierro oral puede resultar una vía especialmente adecuada ante la necesidad de preservar el árbol venoso para el momento en que necesiten entrar en un proceso de hemodiálisis. La tolerabilidad al sulfato ferroso utilizado generalmente en la terapia con hierro por vía oral se caracteriza por frecuentes efectos secundarios gastrointestinales (GI). Teniendo en cuenta la frecuencia de efectos secundarios de los pacientes a las sales de hierro comunes, se llevó a cabo un estudio clínico en el Departamento de Nefrología del Instituto Hospitalario G. Rummo de Benevento con el fin de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de un hierro administrado por vía oral sin efectos secundarios. Para este estudio se previó el uso de Fisiogen Ferro Forte® en pacientes con IRC durante un período de 3 meses. Los resultados obtenidos demostraron una óptima tolerabilidad en todos los pacientes tratados y un marcado aumento de los valores medios de Hb (hemoglobina). FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Uso de hierro liposomado en pacientes con IRC en terapia conservadora intolerantes al sulfato ferroso6 ¹Luciani R.,²Giuliani A.,²Pirozzi N.,¹Salvatore E.,¹Aversano A.,¹Stellato D.,¹Morrone L.F. ¹UOC de Nefrología y Diálisis, Instituto Hospitalario G. Rummo de Benevento ²UOC de Nefrología y Diálisis, Instituto Hospitalario Sant’Andrea de Roma • Estudio publicado en el 52º Congreso Nacional de la SIN de 2011 (Sociedad Italiana de Nefrología) Objetivo del estudio: Evaluar la eficacia y la presencia de efectos secundarios con el uso de hierro liposomado en pacientes con IRC e intolerancia al sulfato ferroso por vía oral. Diseño del estudio: Se reclutaron pacientes con IRC, no sometidos a diálisis, en terapia con sulfato ferroso por vía oral, a los que se los presentó un cuestionario para evaluar la presencia de efectos secundarios gastrointestinales (gastralgia, diarrea, dolor abdominal, heces oscuras). De entre esta muestra inicial se reclutaron 17 pacientes anémicos con IRC identificados como intolerantes al sulfato ferroso que fueron incluidos en el estudio y tratados con Fisiogen Ferro Forte® durante un periodo de 3 meses. Se evaluaron los siguientes parámetros de laboratorio en el tiempo 0 (T0) y después de tres meses de tratamiento (T1): hemoglobina (Hb), sideremia (Fe), transferrina (Tf), ferritina (Ft), saturación de transferrina (Tsat). Resultados: Todos los pacientes mostraron un aumento de los parámetros hematoquímicos desde el valor basal en el tiempo 0 (T0) hasta los 3 meses de tratamiento (T1): Hb +1,06 g/dl (∆ T0 T1), sideremia +59,15 mcg/dl (∆ T0 - T1), ferritina +202,6 ng/ml (∆ T0 - T1), TSAT +8,9% (∆ T0 - T1) con un tratamiento con Fisiogen Ferro Forte® (30 mg/día de hierro liposomal). Ningún paciente presentó efectos secundarios gastrointestinales durante el tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®. Conclusiones: La terapia con Fisiogen Ferro Forte® en pacientes con déficit de hierro e IRC resultó ser una alternativa terapéutica válida y eficaz, en los casos de intolerancia gastrointestinal al sulfato ferroso por vía oral. 27 NIVELES DE HEMOGLOBINA 11,08 11,2 Ningún paciente presentó efectos secundarios gastrointestinales durante el tratamiento con Fisiogen Ferro Forte ® + 1,06 g/dl 11 10,8 10,6 10,4 En el mismo ámbito de la nefrología y con la intención de avalar nuevas alternativas terapéuticas por vía oral que puedan solucionar los problemas existentes con las sales de hierro convencionales en los pacientes con IRC, el quipo del Dr. Pisani evaluó en una pequeña muestra de casos la eficacia del hierro liposomado comparativamente con hierro intravenoso. Se trata de un estudio monocéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado que se encuentra aceptado y actualmente pendiente de publicación en la revista Giornale Italiano di Nefrologia con una inclusión final de 75 pacientes. Los resultados preliminares que se detallan a continuación muestran una eficacia del hierro liposomado equiparable al hierro intravenoso en estos pacientes con IRC no sometidos a diálisis. 10,2 10,2 10 9,8 9,6 Basal (g/dl) Post- tratamiento (g/dl) NIVELES DE FERRITINA 251 300 + 202,6 ng/ml 250 200 150 100 48,4 50 0 Basal (ng/ml) Post- tratamiento (ng/ml) Figura 7: Incremento de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®. Eficacia del hierro oral liposomal versus hierro endovenoso para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis: Estudio piloto. 10 Blanca Visciano, Ivana Capuano, Antonio del Río, Roberta Russo, Guiusi Rosalia Mozzillo, Paola Nazzarro, Bruno Cianciaruso, Antonio Pisani Resultados preliminares del estudio publicados en el 53º Congreso Nacional de la SIN de 2012 (Sociedad Italiana de Nefrología) La terapia con Fisiogen Ferro Forte® resultó ser una alternativa terapéutica válida y eficaz, en los casos de intolerancia gastrointestinal al sulfato ferroso por vía oral para el tratamiento del estado carencial por déficit de hierro en pacientes con IRC 28 Introducción: La suplementación con hierro es esencial para el tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC).11 No está claro cuál es el mejor método de administración de hierro en pacientes no sometidos a diálisis.12 El hierro oral liposomado, un preparado base de pirofosfato férrico englobado en el interior de una membrana fosfolipídica13, presenta, en comparación con otras formulaciones orales, una elevada absorción gastrointestinal y una elevada biodisponibilidad, con una menor incidencia de efectos secundarios. 04 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Finalidad: El objetivo del estudio era valorar la eficacia del tratamiento con hierrooral liposomado, frente al hierro endovenoso, en pacientes anémicos por déficit de hierro con IRC no sometidos a diálisis y con déficit de hierro. Materiales y Métodos: Se realizó un estudio monocéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado, de fase IV. Fueron incluídos pacientes mayores de edad, con IRC en los estadíos 3, 4 y 5, un índice de filtrado glomerular (IFG) ≤ 60 mL/min (MDRD), hemoblobina ≤ 12 g/dL, ferritina ≤ 100ng/Ml (o entre 100 y 300 ng/mL con TSAT≤25%), un déficit de hierro no atribuible a otras causas (neoplasia, infecciones, hemorragias, hemopatías, hepatopatías). Fueron excluidos del estudio pacientes con enfermedades infecciosas activas, sangrado en los seis meses previos, tumores malignos en los 3 años previos, anemia de origen distinto a la IRC, déficit de vitamina B12 y ácido fólico, presencia de enfermedades hematológicas, transfusiones de sangre sistémicas, tratamiento con hierro IV u oral en los últimos 3 meses, enfermedad hepàtica grave, abuso de alcohol y drogas en los 6 meses anteriores, terapia inmunosupresora en curso, perdida significativa de peso, embarazo o lactancia. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente con una relación de 2:1, respectivamente, con hierro oral (hierro liposomado 28 mg/día asociado a vitamina C 70 mg/día) o hierro endovenoso (hierro gluconato 15 mg/Kg, administración semanal de 125 mg hasta un máximo de 1000 mg). El objetivo primario fue el incremento de la hemoglobina (Hb) en g/dL con respecto a la basal. Los pacientes incluídos fueron evaluados mensualmente durante 4 meses. PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS Figura 8: Comparación de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen Ferro Forte® y con hierro endovenoso. NIVELES HEMOGLOBINA p= 0,0009 Resultados preliminares: Se analizaron los resultados preliminares de 21 pacientes: 14 pacientes en el grupo de hierro oral (FO), 7 pacientes en el grupo de hierro endovenoso (FE), siendo ambos grupos comparables por parámetros demográficos, de laboratorio e IFG. El incremento de Hb con respecto al valor basal después de 8 semanas fue similar en ambos grupos (FO 0,6±0,1 g/dL frente a FE 0,6±0,4 g/dL; p=ns); sin embargo, el aumento de la Hb únicamente resultó significativo en el grupo del hierro oral liposomado (p<0,0009). Con respecto al hierro oral liposomado, el hierro endovenoso alcanzó después de 8 semanas niveles más altos de ferritina (FE 342±198 ng/mL frente a FO 71±41 ng/mL) y TSAT (FE 29±8% frente a FO 19±8%), aunque dichos incrementos no resultaron significativos. (figuras 8 y 9). 11,8 p= n.s. 11,6 11,4 Fisio Ferro 28 mg 11,2 11,0 Gluconaco ferroso 10,8 10,6 0 4 8 12 Semanas Figura 9: Comparación de los niveles de hemoglobina durante las 8 semanas de seguimiento del estudio. 29 5.3 Evidencia clínica en Onco-Hematología El déficit de hierro y los estados carenciales por déficit de hierro son complicaciones frecuentes de los procesos oncológicos. Los principales factores que contribuyen al desarrollo del déficit de hierro en los pacientes con cáncer son la reducción de la ingesta de hierro en la dieta, el sangrado crónico, la presencia de inflamación crónica, el tratamiento quimioterápico o el aumento de los requerimientos de hierro durante el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis. La evaluación rutinaria de un estado carencial por déficit de hierro en pacientes con cáncer puede ayudar a mejorar los resultados de los pacientes secundarios al déficit de hierro, como el deterioro de la función física, la debilidad o la fatiga. Un tratamiento precoz con hierro puede prevenir la aparición de su déficit o colaborar en su corrección además de mejorar los síntomas asociados al déficit de hierro.14 Bajo la denominación Síndromes Mielodisplásicos (o SMD) se incluyen una serie de enfermedades que tienen como característica común el que las células madre de la médula ósea, producen células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales, y en menor cantidad de lo normal. La alteración puede afectar a una, dos o las tres líneas celulares derivadas de la célula madre (glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) y evolucionar al cabo de los años hacia una leucemia aguda (leucemia aguda postmielodisplásica). La incidencia de esta patología aumenta con la edad, pero también pueden surgir en jóvenes. El signo más común es la anemia por déficit de hierro, lo que significa que no hay suficientes glóbulos rojos maduros para transportar oxígeno adecuadamente. Los agentes estimulantes de la eritropoyesis constituyen una de las opciones disponibles como tratamiento de soporte en los síndromes mielodisplásicos. La administración simultánea de hierro intravenoso y eritropoyetina mejora la respuesta a la terapia con eritropoyetina en pacientes mielodisplásicos. A pesar de ello, en estos pacientes la absorción intestinal de los suplementos de hierro oral tradicionales se encuentra habitualmente disminuida; además, en estos pacientes el hierro absorbido es frecuentemente almacenado en los tejidos y no está biodisponible. Teniendo en cuenta la necesidad de evaluar un tratamiento de ferroterapia oral eficaz como alternativa a la terapia con hierro intra- 30 venoso, el Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, realizó un estudio clínico bajo la dirección del Dr. Giulio Giordano en pacientes con SMD utilizando Fisiogen Ferro® (2 cápsulas/día de 14 mg de hierro liposomado). Los resultados obtenidos demostraron que Fisiogen Ferro® es capaz de eludir el mecanismo normal de absorción intestinal consiguiendo así una biodisponibilidad significativamente superior a la de otras sales de hierro oral disponibles comercialmente. Por primera vez se demuestra que una ferroterapia por vía oral a base de hierro liposomado fue capaz de obtener un aumento de Hb comparable al que se alcanza con la administración de hierro intravenoso. Fisiogen Ferro ® es capaz de eludir el mecanismo normal de absorción intestinal consiguiendo así una biodisponibilidad significativamente superior al de otras sales de hierro oral disponibles comercialmente Hierro intravenoso frente a hierro liposomado oral en pacientes con anemia refractaria tratados con EPO alfa7 (G. Giordano1, P. Mondello2, R. Tambaro1, M. de Maria1, F. d’Amico3, G. Sticca4, C. di Falco4) Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Departamento de Oncología de la Universidad de Messina, 3Enfermedades Cardiovasculares, 4Gestión Hospitalaria, Universidad Católica de Campobasso 1 Estudio publicado en “Leukemia Research” en 2011. Publicado en el 11° Simposio Internacional sobre el Síndrome Mielodisplásico de 2011. Publicado en el 16° Congreso de la EHA en Londres en 2011. Publicado en el Simposio Internacional de la MASCC/ISOO de 2011. Publicado en el 43° Congreso de la SIE de 2011 (Sociedad Italiana de Hematología) Objetivo del estudio: Comprobar si en los pacientes con Síndrome Mielodisplásico (SMD), la terapia de apoyo con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® no es inferior al tratamiento con hierro intravenoso. 04 Diseño del estudio: En el periodo entre junio de 2008 y diciembre de 2010 se reclutaron 24 pacientes con anemia refractaria al tratamiento por vía oral y seguidos con un seguimiento medio de 12 meses. Los pacientes se dividieron aleatoriamente en 2 grupos: Grupo A: Pacientes con una edad media de 70 años, cariotipo normal, valor medio de partida de Hb 9 g/dl, en tratamiento con: • Hierro intravenoso (hierro gluconato de sodio 62,5 mg IV en el mismo día), • Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem. • Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral • Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral Grupo B: Pacientes con una edad media de 66 años, cariotipo normal, valor medio de partida de Hb 8,8 g/dl, en tratamiento con: • Fisiogen Ferro® 2 cápsulas de 14 mg igual a 28 mg/día de hierro liposomado • Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem. • Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral • Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral Resultados del estudio: En los pacientes del Grupo A (hierro intravenoso) la Hb presentó un incremento de 1 g/dl tras un periodo medio de 4 semanas, en el Grupo B (2 comprimidos de Fisiogen Ferro®) (28mg/día hierro liposomado) el incremento de 1 g/dl de Hb se observó tras un periodo medio de 5 semanas (véase Fig. 10); por lo que hubo solo 1 semana de diferencia entre los dos grupos para la consecución de 1 g/dl de Hb. En el grupo A, los efectos secundarios más frecuentes fueron eritema en el lugar de INCREMENTO HEMOGLOBINA Hierro i.v. Fisiogen Ferro Forte® 10,5 10 +1 g/dL 9 8,5 8 TO Semana 4 TO inyección en 4 pacientes (33%) e hipotensión en un paciente (8%). En el grupo B, 4 pacientes (33%) presentaron algunos episodios de diarrea de grado 2-3 durante todo el periodo de seguimiento de 12 meses. Durante el periodo medio de seguimiento, ambos pacientes del grupo A y B tuvieron un incremento medio de Hb de aproximadamente 3 g/dl. Conclusiones: El hierro liposomado oral como apoyo a la terapia eritropoyética resultó ser seguro, eficaz y sustancialmente no inferior a la terapia de apoyo con hierro intravenoso en los pacientes afectados por anemia refractaria al tratamiento con hierro por vía oral. Fisiogen Ferro ® fue capaz de obtener un aumento de la hemoglobina comparable al observado con la terapia con hierro intravenoso En un segundo análisis de los datos (pendientes de publicación) se realizó un cálculo farmacoeconómico de ambos tratamientos. El coste medio global de cada tratamiento fue calculado dividiendo el coste total de cada paciente durante todo el periodo de seguimiento para cada uno de los meses de observación y se compararon las medias de ese coste en cada grupo de tratamiento. En el grupo tratado con hierro intravenoso el coste medio mensual fue de 54 euros al mes en comparación con el grupo tratado con hierro liposomado en el que el coste medio fue de 10 euros al mes. Por otro lado, la media de pérdida de días de trabajo en el grupo tratado con hierro intravenoso fue de 7 días al mes versus 2 horas al mes en el grupo tratado con hierro liposomado. Disponer de una alternativa terapéutica válida para el tratamiento oral del déficit de hierro podría resultar una mejora considerable en la calidad de vida de los pacientes e incluso podría repercutir en una reducción en los costes asociados al tratamiento. +1 g/dL 9,5 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Semana 5 Figura 10: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemoglobina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico. En la patogénesis de los síndromes mielodisplásicos juega un papel clave la inflamación y la producción de radicales libres. Recientemente, algunos estudios en animales han confirmado la actividad antiinflamatoria de los lípidos catiónicos o que los lipo- 31 somas fosfatidilserinas reducen la inflamación debido a la activación de los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).16,17 Incluso se ha sugerido que los liposomas pueden tener una función apoptótica en el organismo y desempeñan una función de barredores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de radicales libres. Los datos existentes indican que el liposoma de Fisiogen Ferro®, con un elevado contenido en lecitina, podría presentar una acción antiinflamatoria que favorecería la movilización de este elemento en el interior del organismo. Este hecho podría justificar parcialmente los resultados obtenidos en comparación con sulfato ferroso en la corrección del déficit de hierro en personas con enfermedades inflamatorias crónicas, no sólo por su absorción diferenciada, si no que también por la mejor movilización de los depósitos de hierro. El equipo del Dr. Giordano, realizó en un grupo de pacientes con síndrome mielodisplásico y anemia por déficit hierro moderada, un estudio comparativo entre el hierro oral liposomado y el hierro sulfato, la sal ferrosa de referencia en el tratamiento de la anemia por vía oral, con el objetivo de objetivar las diferencias entre ambos tratamientos en una patología con un elevado componente inflamatorio. El hierro liposomial es mejor que el hierro sulfato en los síndromes mielodisplásicos de utilización del hierro. Por otro lado, ha sido descrito un efecto antiinflamatorio asociado al los liposomas y se ha descrito el transporte de su contenido directamente en la sangre, atravesando la pared intestinal. Objetivos: El objetivo de este estudio fue verificar si el soporte con hierro oral liposomado en la anemia refractaria (AR) y citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM) con anemia ferropénica leve es seguro y efectivo para aumentar los niveles de hemoglobina. Métodos: En el grupo A fueron incluidos 7 pacientes (5 RCMD y 2RA) con citogenética normal, • Hombres/mujeres: 4/3, • Edad media: 65 años (rango entre 64 y 75), • Hb 10,7 g / dl (rango entre 10 y 11.5), • Saturación de la capacidad total de unión al hierro de > 20%, • Nivel de ferritina media de 480 ng / ml (rango entre 380 y 550), • VSG medio 28 mm/1ªhora (rango entre 20 y 32), • PCR 6 mg/I (rango entre 4 y 7), • Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad Los pacientes incluidos en el grupo A recibieron hierro oral liposomado, 30 mg/día por vía oral, durante 3 meses. En el grupo B, fueron incluidos 7 pacientes (3RCMD y 4RA) con citogenética normal, • Hombres/mujeres: 5/2 • Edad media: 63 años (R62-70) • Hb 11 g / dl (rango entre 10.8 y 12) • Saturación de la capacidad total de unión al hierro de> 20% • Nivel de ferritina media de 430 ng / ml (rango entre 370 y 580) • VSG medio 30 horas mm/1ªhora (rango entre 18 y 38) • PCR media 7 mg / I (rango entre 5 y 7) • Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad bajo riesgo con anemia moderada. Estudio monocéntrico18 Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Giovanna Sticca1 Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica, Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia Los pacientes incluidos en el grupo B recibieron sulfato ferroso 105 mg/día por vía oral durante 3 meses. 1 Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013. Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013 Antecedentes: En los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo se muestra con frecuencia un estado inflamatorio crónico, valores de ferritina elevados y un deterioro de la capacidad de absorción y 32 Resultados: Los pacientes incluidos en el grupo A mostraron un aumento de la hemoglobina mediana de 1,5 g/dl (rango entre 0 y 2), una disminución de la ferritina a una media de 160 ng/ml (rango entre 100 y 250), una disminución de la VSG hasta un valor medio de 15 mm/1ª hora (rango entre 8 y 20) y una disminución de la PCR hasta un valor medio de 3 mg/I (rango entre 2 y 5). 04 En el grupo B no se registró ningún aumento significativo de los niveles de hemoglobina así como ninguna disminución de los niveles de ferritina, VSG o PCR. En el grupo B 2 pacientes mostraron epigastralgia, 2 stipsis y 2 diarrea. NIVELES HEMOGLOBINA 11,5 14 Hb (g/dl) 12 10 11 10,7 10,5 8 6 4 2 Ferritina (ng/ml) 0 Fisiogen Ferro 30 mg/día 480 430 500 400 Sulfato Ferroso 105 mg/día 400 260 300 El uso concomitante de hierro por vía oral como complemento de los agentes que estimulan la eritropoyesis en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia es controvertido. El Dr. Antonino Mafodda del Instituto Oncológico del Mediterráneo, Viagrande (Catania)9 realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de la suplementación con Fisiogen Ferro Forte® (30 mg/día de hierro liposomado) para incrementar la Hb (hemoglobina) en pacientes oncológicos anémicos tratados con quimioterapia y epoetina alfa (EPO). El tratamiento con Fisiogen Ferro Forte® en combinación con EPO demostró un marcado aumento de la Hb después de 8 semanas y evitó a los pacientes los problemas gastrointestinales que suelen producirse habitualmente durante la suplementación con hierro oral. Este aumento de Hb en 8 semanas es comparable al incremento que se obtiene generalmente con hierro intravenoso, según se indica repetidamente en la literatura.8 Evaluación de la seguridad y eficacia del hierro oral liposomado administrado como suplemento en pacientes oncológicos con anemia interrelacionada con la quimioterapia tratados con epoetina alfa. 20, 21 A. Prestifilippo, A. Mafodda, R. Maisano, D. Giuffrida, M. Mare, D. Azzarello, G. Blanco, M. Nardi 200 100 0 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Fisiogen Ferro 30 mg/día Basal Sulfato Ferroso 105 mg/día 3 meses Figura 11: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemoglobina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico. Resumen/Conclusión: El tratamiento con hierro oral liposomado es seguro, bien tolerado y eficaz para el aumento de la concentración de hemoglobina y la reducción de los marcadores inflamatorios en los síndromes mielodisplásicos de bajo grado. El tratamiento con hierro oral liposomado es seguro, bien tolerado y eficaz para el aumento de la concentración de hemoglobina y la reducción de los marcadores inflamatorios en los síndromes mielodisplásicos de bajo grado. Instituto Oncológico del Mediterráneo, Viagrande (Catania) - Italia Resultados preliminares del estudio publicados en el 13º Congreso Nacional de la AIOM de 2011 (Asociación Italiana de Oncología Médica) Resultados finales del estudio publicados en el 37º Congreso Internacional de la ESMO 2012 (Sociedad Europea de Oncología Médica) Antecedentes: El uso concomitante de hierro por vía oral como un suplemento a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con estado carencial por déficit de hierro inducido por quimioterapia es controvertido. El hierro liposomado (LI) es una nueva formulación de hierro oral que al enmascarar el hierro dentro de un liposoma impide su contacto directo con la mucosa gastrointestinal, evitando así las molestias gastrointestinales que son habituales en pacientes durante la suplementación con los hierros orales convencionales. Gracias a la tecnología liposomial, la biodisponibilidad del hierro aumenta 3,5 veces en comparación con la misma fuente de hierro en forma no liposomada. Este estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la suplementa- 33 do con hierro oral liposomado a aumentar la hemoglobina (Hb) en pacientes oncológicos, con estado carencial por déficit de hierro, que reciben quimioterapia y epoetina alfa. Objetivo del estudio: Evaluar la seguridad y eficacia de la suplementación con hierro oral liposomado para aumentar los niveles de hemoglobina (Hb) en pacientes oncológicos, con estado carencial por déficit de hierro, en tratamiento con quimioterapia y epoietina alfa. Diseño del estudio: Fueron incluidos un total de 72 pacientes con edades comprendidas entre los 38 y los 76 años de edad que presentaban una anemia por déficit de hierro relacionada con el tratamiento con quimioterapia (Hb <10 g/dl, ferritina sérica ≥100 ng/ml o saturación de transferrina ≥15%). El tratamiento quimioterápico se combinó con una terapia con Fisiogen Ferro Forte® (30 mg de hierro liposomado) una vez al día, y epoetina alfa (40.000 U semanal ). La posología del hierro liposomado fue de 30 mg una vez al día durante 8 semanas. La variable principal de estudio fue la respuesta de la hemoglobina (se consideró como respuesta positiva el incremento de Hb ≥2g/dl desde el nivel basal). También se evaluaron la necesidad de transfusión de glóbulos rojos y el perfil de seguridad del hierro liposomado así como la calidad de vida (QOL) de los pacientes. médico y la excelente predisposición del paciente, este régimen terapéutico constituye una alternativa óptima a la suplementación con hierro intravenoso en oncología. En pacientes oncológicos con estado carencial por déficit de hierro, la administración oral de hierro liposomado resulta significativamente eficaz, bien tolerada por todos los pacientes, sin que ninguno de ellos requiera transfusión de sangre. INCREMENTO HEMOGLOBINA 11,5 Fisiogen Ferro Forte® 11 +2,3 g/dL 10,5 10 9,5 Resultados: 72 pacientes fueron evaluables para eficacia y seguridad. El porcentaje de pacientes con respuestas positivas hematopoyéticas fue alta (sólo 4 pacientes no mostraron respuesta a la terapia). Desde el inicio hasta el final del estudio, se observó un aumento medio en los niveles de Hb de 2,2 g/dl. Se obtuvo la mejor respuesta en el grupo de pacientes con niveles de hemoglobina basal entre 9 a 10 g/dl. Ninguno de los pacientes requirió transfusión de glóbulos rojos y la administración de hierro liposomado oral fue bien tolerado en todos los pacientes. Se observó mejoría en los parámetros de calidad de vida en todos los pacientes. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que en los pacientes con cáncer y anemia por déficit de hierro, relacionada con la quimioterapia, que reciben como tratamiento complementario epoetina alfa, la suplementación diaria con hierro oral liposomado es segura y produce un aumento significativo de los niveles de hemoglobina con una mejora en la calidad de vida. El incremento en los valores de la hemoglobina es similar a los observados con el uso de suplementos de hierro IV en varios estudios.8 Por lo que, teniendo en cuenta la mayor comodidad de uso por parte del 34 9 8,5 8 TO T1 (8 semanas) Figura 12: Incremento de Hb a las 8 semanas en pacientes oncológicos anémicos con tratamiento de Fisiogen Ferro Forte®. Eficacia Respondedores No respondedores 72 pacientes 68 4 60 pacientes Hb ≥ 9 mg/dl 60 0 12 pacientes Hb ≤ 9 mg/dl 8 4 Figura 13: Porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento con hierro oral liposomad, Fisiogen Ferro Forte®. 04 Un grupo de pacientes de especial interés en el abordaje terapéutico de los estados carenciales por déficit de hierro son los pacientes con enfermedades que producen una inflamación crónica en el organismo, ya sea de origen infeccioso, neoplásico o autoinmunitario entre otros. En estos pacientes el estado carencial por déficit de hierro acostumbra a ser de difícil resolución como consecuencia del incremento de la hormona hepcidina que impide la absorción adecuada de hierro a nivel intestinal (mediante el bloqueo de por parte de la proteína hepcidina) así como la movilización de los depósitos de hierro del organismo. En estos pacientes a menudo el intento de resolución del déficit de hierro por vía oral resulta complicado, como consecuencia de esta mala absorción de hierro. El mismo equipo del Dr. Giulio Giordano presentó en el Congreso de la sociedad Europea de Hematología, celebrado en Suecia en junio del 2013, otro trabajo en el que evaluó la eficacia del hierro oral liposomado sobre la normalización de del metabolismo del hierro en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, sobre la base del mecanismo de absorción directo del hierro liposomado y la actividad anti-inflamatoria que ha sido descrita en los liposomas. oral liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor que el hierro sulfato Elenhierro la corrección de los estados carenciales por déficit de hierro asociados a la enfermedad crónica en mujeres jóvenes22 Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Perrotta Nicola4, Giovanna Sticca1 Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica, Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia, 4chieti Universidad de Chieti, chieti, Italia. 1 Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013. Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013 Objetivo: El objetivo del estudio fue verificar si el hierro oral liposomado es más efectivo que el sulfato ferroso en la corrección de los estados carenciales por déficit de hierro asociados a enfermedad inflamatoria crónica en mujeres jóvenes. FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Diseño del estudio: Se reclutaron un total de 21 pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas que fueron aleatorizadas en dos grupos: Grupo A: Incluyó 9 pacientes: 4 con lupus eritematoso sistémico (LES), 3 con connectivitis mixta y 2 con fibromialgia reumática. La edad media fue de 32 años (con un rango de entre 27 y 42 años). Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclusión comprendían • Hb media de 8,5 g/dl (entre 8 y 10 g/dl) y • Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al 20%. • Ferritina media: 100 ng/ml (rango entre 90 y 250) • PCR: 18 MG/L (RANGO 12 Y 24) • VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 22 y 95) • Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la normalidad Al grupo A se les administró 60 mg de hierro oral liposomado al día durante 3 meses. Grupo B : Incluyó 12 pacientes: 6 con lupus eritematoso sistémico (LES), 3 con connectivitis mixta y 3 con fibromialgia reumática. La edad media fue de 38 años (con un rango de entre 29 y 45 años). Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclusión comprendían: • Hb media de 9 g/dl (entre 8 y 9,5 g/dl) y • Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al 20%. • Ferritina media: 120 ng/ml (rango entre 80 y 190) • PCR: 15 mg/L (rango 13 Y 27) • VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 20 y 87) • Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la normalidad Al grupo B se les administró 210 mg de sulfato ferroso al día durante 3 meses. Resultados: Los resultados del estudio, después de tres meses de intervención y seguimiento, mostraron unos niveles finales medios de hemoglobina en el grupo A de 11,5 g/dl (8,5 g/dl basal) mientras que el el grupo B los niveles finales fueron de 9,5 g/dl (9 g/dl basal). Los niveles de de ferritina en el grupo A de 260 ng/ ml (100 ng/ml basal) mientras que el el grupo B los niveles finales fueron de 100 ng/ml (120 ng/ml basal). 35 En el grupo tratado con hierro oral liposomado se observó una reducción del valor medio del VSG, pasando de 35 mm/1ª hora a 8 mm/1ª hora y de los valores de PRC de 18 mg/l a 3 mg/l. En el grupo B no hubo mejoras significativas de estos valores. Respecto a la tolerabilidad de ambos tratamientos no se observaron efectos secundarios en el grupo tratado con hierro oral liposomado mientras que en el grupo tratado con sulfato ferroso aparecieron 4 casos de epigastralgia, 2 stipsis y 5 casos de diarrea. Conclusión: El hierro oral liposomado es mas seguro, efectivo y bien tolerado que el hierro sulfato en el incremento de los niveles de hemoglobina y en la reducción de los marcadores inflamatorios en mujeres jóvenes con enfermedades inflamatorias crónicas. NIVELES HEMOGLOBINA Y FERRITINA 11,5 14 Hb (g/dl) 12 10 9 8,5 9,5 8 6 4 2 0 Fisiogen Ferro 60 mg/día Sulfato Ferroso 210 mg/día Ferritina (ng/ml) 280 5.4. Evidencia clínica en Neonatología El déficit de hierro en la infància sigue siendo un problema importante de salud, y los lactantes son especialmente vulnerables. De hecho según estudios recientes la prevalencia de anemia ferropénica en los lactantes oscila entre el 2 y el 4,3%. Este hecho resulta relevante si tenemos en cuenta las consecuencias que puede tener a largo plazo. Los estados carenciales por déficit de hierro en el lactante tienen repercusiones neuropsicológicas, ya que se asocia a alteraciones en el desarrollo cognitivo, motor y de conducta. Incluso se le ha relacionado con el síndrome por déficit de atención e hiperactividad o el síndrome de las piernas inquietas. En diversos estudios se ha observado un retraso en los incrementos de peso y/o talla en los niños suplementados con hierro que disponían de depósitos férricos normales, por ello la prevención del déficit de hierro constituye un objetivo básico de salut.23 240 200 160 120 260 100 120 100 80 40 0 Fisiogen Ferro 60 mg/día Basal Sulfato Ferroso 210 mg/día 3 meses Figura 14: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de hemoglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento. 36 El hierro oral liposomado es mas seguro, efectivo y bien tolerado que el hierro sulfato en el incremento de los niveles de hemoglobina y en la reducción de los marcadores inflamatorios en mujeres jóvenes con enfermedades inflamatorias crónicas. En los neonatos de muy bajo peso al nacer con anemia por déficit de hierro, la suplementación con hierro, al reducir la incidencia de la anemia por déficit de hierro, puede prevenir esta patología. Una nueva perspectiva en la profilaxis está representada por las formulaciones micromicelares, cuyos iones trivalentes están recubiertos por una doble capa de fosfolípidos. Esto permite al hierro contenido en el interior, de pasar el ambiente gástrico sin entrar en contacto con la mucosa, siendo absorbido directamente a nivel intestinal, reduciendo los efectos colaterales (irritación de la mucosa gástrica/ intestinal, coloración de las heces) con una mejor biodisponibilidad a dosis inferiores comparativamente a otros preparados con hierro. 04 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® Resultados: Los parámetros hematológicos a los 3 meses de edad corregida no evidenciaron diferencias significativas entre el grupo tratado con hierro oral liposomado y el grupo tratado con sulfato ferroso, ni en los niveles de hemoglobina (11,7±1 vs 12,1±0,7) en el hematocrito (31,1±9,5 vs 34,7±1,9) ni en los niveles de ferritina (23,8±9 vs 30,7± 6). No aparecieron problemas de tolerabilidad (alteraciones gastrointestinales, coloración de las heces….) o de cumplimiento terapéutico. Objetivo: El objetivo del estudio es investigar el efecto hematológico y clínico, a los tres meses de edad corregida, de la suplementación con hierro oral liposomado respecto al sulfato ferroso en neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN). Metodología: Fueron estudiados retrospectivamente 22 neonatos de MBPN. La profilaxis se inició en todos los recién nacidos a las 3 semanas de vida, después de la evaluación de los recuentos sanguíneos (hemograma, reticulocitos y ferritina), independientemente del tipo de fuente de alimentación (leche materna o leche de fórmula), y se incluyeron aquellos con: • Alimentación enteral completa (al menos 120 ml / kg / día) • Sin evidencia de intolerancia a los alimentos. • Con ferritina <350 mcg / L • Con ferritina> 350 mcg / L pero reticulocitos > 1% NIVELES DE HEMOGLOBINA 14 Hemoglobina (g/dl) hierro en neonatos de muy bajo peso al nacer: valoración preliminar a los 3 meses de edad corregida.24 F. Tandoi , L. Giacchetti , A. Plantulli, M. Agosti. U.O. Nido, Neonatología y terapia intensiva neonatal, Hospital “F. Del Ponte”- Varese. Resultados preliminares del estudio publicados en el 13º Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Neonatología, Roma 2012. 12 10 8 6 4 Hierro liposomado Sulfato férrico 2 0 NIVELES DE FERRITINA 40 35 Ferritina (ng/ml) Hierro oral liposomado versus sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia por déficit de 30 25 20 15 10 Hierro liposomado Sulfato férrico 5 0 NIVELES DE HEMATOCRITO Hematocrito (%) 40 11 pacientes recibieron una profilaxis con hierro oral liposomado a una dosis de 0,7 mg/kg y los 11 restantes recibieron una profilaxis con hierro sulfato a una dosis de 2 mg/kg. Como criterio de exclusión fueron considerados: anemia por carencia de hierro, transfusiones sanguíneas, tratamiento con eritropoyetina, hemorragia intraventricular grado III, malformaciones mayores o incompatibilidad de grupo hemático. A los tres meses de edad corregida fueron evaluados los valores de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, ferritina. El análisis estadístico se realizó con el test de Mann-Whitney. 35 30 25 20 15 10 5 0 Hierro liposomado Sulfato férrico Figura 15: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de hemoglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento. 37 Conclusiones: Este análisis preliminar evidencia que la nueva formulación de hierro a base de hierro oral liposomado puede resultar eficaz en la profilaxis de los estados carenciales por déficit de hierro, garantizando la restauración de unos depósitos adecuados de hierro en los pacientes neonatos de muy bajo peso al nacer. Su eficacia, comparable a la del sulfato ferroso, con dosis inferiores podría garantizar una mejor tolerabilidad. En la actualidad está en curso un estudio prospectivo, aleatorizado para la eventual confirmación de estos resultados preliminares. La nueva formulación de hierro a base de hierro oral liposomado puede resultar eficaz en la profilaxis de los estados carenciales por déficit de hierro, garantizando la restauración de unos depósitos adecuados de hierro en los pacientes neonatos de muy bajo peso al nacer. 6. Conclusiones En base a las características del hierro oral liposomado y los estudios clínicos realizados hasta el momento con Fisiogen Ferro® (14 mg) y Fisiogen Ferro Forte® (30 mg) se puede afirmar que: Conclusiones Es el único hierro por vía oral tan eficaz como el hierro por vía intravenosa. Su eficacia está demostrada clínicamente. Es de excelente tolerabilidad. No posee ninguna toxicidad y ofrece una total predisposición para los pacientes. Es de elevada absorción y biodisponibilidad. Es una óptima terapia para combinarse con el tratamiento con EPO. No positiviza la búsqueda de sangre oculta en heces. Es apto para pacientes celíacos. Es apto para pacientes con estado carencial por déficit de hierro de componente inflamatorio 38 04 FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE® 39 5 FISIOGEN FERRO® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 40 05 FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 1. Características diferenciales Sin necesidad de transportadores más directo Fisiogen Ferro® es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales Sin efectos sobre la mucosa gástrica de hierro o en el caso de aumento de las necesidades de hierro. excelente tolerabilidad Fisiogen Ferro Forte® utiliza una tecnología diferencial que permite que el hierro se absorba íntegramente y sea liberado Sin sabor metálico directamente en el interior de los hepatocitos. mejor aceptación 2. Presentaciones EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA 30 mg 14 mg Contenido: 30 cápsulas Composición: Hierro elemental 30 mg Vit. C 70 mg Contenido: 30 cápsulas Composición: Hierro elemental 14 mg Vit. C 60 mg Vit. B12 0,375 mcg INFORMACIÓN NUTRICIONAL Contenido Vitamina C Hierro EN LA PREVENCIÓN DEL DÉFICIT DE HIERRO Por 100 g Por cápsula 10,667 g 60 mg 5,000 g 30 mg INFORMACIÓN NUTRICIONAL % CDR 80,00 % 214,30 % Contenido Vitamina C Hierro Vitamina B12 Por 100 g 17,143 g 4,000 g 0,107 mg Por cápsula % CDR 60 mg 75,00 % 14 mg 100,00 % 0,375 µg 15,00 % 41 3. Indicaciones 4. Posología Recomendada FISIOGEN FERRO® FISIOGEN FERRO® Indicado para cubrir las carencias leves de hierro especial- Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo- mente durante el embarazo y la lactancia, cuando se prevé gía que en cada caso recomiende el médico. un incremento de las necesidades de hierro. También se encuentra recomendado en mujeres con menstruaciones abundantes FISIOGEN FERRO FORTE® y en todos aquellos casos en los que se deba prevenir la aparición Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo- de una anemia ferropénica. Por otro lado, el uso de Fisiogen Fe- gía que en cada caso recomiende el médico. rro también se recomienda en aquellas situaciones en las que se ® hace necesaria una reposición rápida de las reservas hemáticas, como por ejemplo, tras pequeñas heridas o donaciones de sangre. FISIOGEN FERRO FORTE® Indicado en todos aquellos pacientes que presentan anemia debido a carencia de hierro, pérdidas hemáticas o en casos de anemia ferropénica debido a otras enfermedades. La absorción característica del hierro liposomado convierte a Fisiogen Ferro Forte® en una buena alternativa en aquellos pacientes en los que 5. Precauciones de uso y advertencias No se recomienda en caso de hipersensibilidad o alergia a algunos de los componentes. existe un problema en la absorción del hierro por vía oral, ya sea por un cuadro de malabsorción o por la presencia de situaciones patológicas con un elevado componente inflamatorio en el organismo que dificulte la entrada de hierro, como ocurre en los pacientes con Insuficiencia Renal Crónica, en aquellos con patologías gastrointestinales inflamatorias o incluso en pacientes con neoplasias, especialmente si se encuentran en tratamiento quimioterápico. FISIOGEN FERRO FORTE H I E R R O 42 L I P O S O M A D O REVOLUCIONARIO EN LA MEJORA DE LA ADHERENCIA TERAPÉUTICA 05 FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 6. Prospecto Fisiogen Ferro es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales de hierro o en el caso de aumento en las necesidades de hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro. Complemento alimenticio de hierro liposomado (pirofosfato férrico en liposomas). 30 cápsulas, 350 mg. Peso neto 10,5 g. INGREDIENTES: Ultrafer® (hierro pirofosfato, almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azucarados de ácidos grasos, lecitina de girasol sobre soporte de jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína de la leche), gelatina alimentar, ácido L-ascórbico (vitamina C), agente de carga: fosfato de calcio; antiaglomerantes: estearato de magnesio vegetal y dióxido de silicio, Cianocobalamina 0,1% SD (vitamina B12, ácido cítrico, maltodextrina, citrato trisódico), colorante dióxido de titanio E171. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del organismo, especialmente para la elaboración de hemoglobina, la proteína encargada del transporte y utilización de oxígeno por los tejidos. Existen algunas situaciones _siológicas o patológicas que pueden producir un dé_cit de hierro en el organismo como consecuencia de un incremento de las necesidades o por un aumento en las pérdidas de este elemento esencial, pudiendo llegar incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Algunas de estas situaciones también pueden asociarse a un dé_cit de vitamina B12. Así, un dé_cit de hierro puede deberse a una baja ingesta (dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controladas), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad celíaca, tratamientos farmacológicos), a un incremento de las necesidades _siológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas (insu_ciencia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algunas de estas causas. ¿QUÉ ES UN LIPOSOMA? Un liposoma es una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusionarse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo. La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el li- posoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica y permite que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen Ferro posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma se garantiza un mejor cumplimiento del tratamiento, especialmente cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina C favorece la absorción y la movilización de los depósitos de hierro en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se recomienda la toma de una cápsula al día o la posología que en su caso recomiende el médico o farmacéutico. No superar la dosis diaria recomendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico. No recomendado en caso de hipersensibilidad o alergia a alguno de los componentes de la formulación. CONSEJOS DE CONSERVACIÓN: Mantener el producto alejado de las fuentes de calor y luz. Mantener en su envase original. Mantener fuera del alcance de los niños. No sobrepasar la fecha de caducidad. Los complementos alimenticios no deben utilizarse como sustituto de una dieta equilibrada y un estilo de vida saludable. Fabricado por: Biofarma S.p.A. Via Castelliere 2 - 33036 Mereto di Tomba - Udine (Italia). Distribuido en España por: Zambon S.A. C/ Maresme 5, Pol Can Bernades-Subirà - 08130 Sta Perpètua de Mogoda - Barcelona. Información exclusiva para profesionales de la salud. La información dirigida al consumidor cumple con la normativa vigente. 43 BIBLIOGRAFÍA Bibliografía Capítulo 2 1. Toxqui L, De Piero A, Courtois V, Bastida S, Sanchez-Muniz FJ, Vaquero MP (2010). Deficiencia y sobrecarga de hierro: implicaciones en el estado oxidativo y la salud cardiovascular. Nutr Hosp.25(3):350-65. 2. Blanco-Rojo R (2012). Factores dietéticos, genéticos y fisiológicos de riesgo de anemia ferropénica, y eficacia de un alimento funcional en mujeres con deficiencia de hierro. Tesis Doctoral. Universidad Complutense de Madrid. 3. Anderson GJ, Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM (2007). Regulation of systemic iron homeostasis: how the body responds to changes in iron demand. Biometals. 20(3-4):665-74. 4. Sharp P, Srai SK (2007). Molecular mechanisms involved in intestinal iron absorption. World J Gastroenterol. 21;13(35):4716-24. 5. Han O (2011). Molecular mechanism of intestinal iron absorption. Metallomics. 3(2):103-9. 6. West AR, Oates PS (2008). Mechanisms of heme iron absorption: current questions and controversies. World J Gastroenterol.14(26):4101-10. 7. Bleackley MR, Wong AY, Hudson DM, Wu CH, Macgillivray RT (2009). Blood iron homeostasis: newly discovered proteins and iron imbalance. Transfus Med Rev.23(2):103-23. 8. Vaquero MP (2011). La nutrición en la prevención de la deficiencia de hierro. En: Interrogantes y educación sanitaria para la Oficina de Farmacia. Eds Fundación Tomás Pascual y Pilar Gómez-Cuétara, COFM y RANF. Madrid, España, pp 139-146. 9. Vaquero MP, Blanco-Rojo R, Toxqui L (2012). Nutrición y anemia. En: Manual Práctico de Nutrición y Salud. Alimentación para la prevención y el manejo de enfermedades prevalentes. Ed Exlibris Ediciones. Madrid, España, pp 367-376. 10. Ganz T (2011). Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood.117(17):4425-33. 11. Ganz T, Nemeth E (2012). Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.01.014. Bibliografía Capítulo 3 1. WHO (2007). Assessing the iron status of populations. World Health Organization. Ginebra, Suiza. 2. Gouin S (2004). Microencapsulation: industrial appraisal of existing technologies and trends. Trends Food Sci Technol. 15:330-347. 3. De Vos P, Faas MM, Spasojevic M, Sikkema J (2010) Encapsulation for preservation of functionality and targeted delivery of bioactive food components. Int Dairy J. 20:292-302. 4. Vemuri S, Rhodes DT (1995). Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv 70:95-111. 5. Sawant RR, Torchilin P (2010) Liposomes as ‘smart’ pharmaceutical nanocarriers. Soft Matter. 6:4026-4044. 6. http://www.educared.org/wikiEducared/La_membrana_plasm%C3%A1tica.html) 7. Hurrell RF (2002). Fortification: overcoming technical and practical barriers. J Nutr. 132: 806S-812S. 8. Márquez-Ruiz G, Velasco J, Dobarganes MC (2003). Oxidation in dried microencapsulated oils. En: Lipid Oxidation Pathways. Ed. American Oil Chemists Society. Champaign, IL, USA, pp 245-264. 9. Clark MA. Exploiting M cells for drug and vaccine delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 50: 81-106. 10. Wegmüller R, Zimmermann MB, Hurrell RF (2003). Dual fortification of salt with iodine and encapsulated iron compounds: stability and acceptability testing in Morocco and Cote d’Ivoire. J Food Sci 68: 2129-2135. 11. Zimmermann MB, Windhab EJ (2010). Encapsulation of Iron and Other Micronutrients for Food Fortification. En: Encapsulation Technologies for Active Food Ingredients and Food Processing. Eds. Zuidam NJ, Nedovic V. Springer, New York, pp. 187-209. 12. Wegmüller R, Zimmermann MB, Moretti D, Arnold M, Langhans W, Hurrell RF (2004). Particle size reduction and encapsulation affect the bioavailability of ferric pyrophosphate in rats. J Nutr 134: 3301-3304. 13. Hurrell RF, Lynch S, Bothwell T, Cori H, Glahn R, Hertrampf E, Kratky Z, Miller D, Rodenstein M, Streekstra H, Teucher B, Turner E, Yeung CK, Zimmermann MB (2004). Enhancing the absorption of fortification iron. A Sustain Task Force report. Int J Vitam Nutr Res 74:387-401. 14. Hertrampf E, Olivares M (2004). Iron amino acid chelates. Int J Vitam Nutr Res 74:435-443. 15. Bothwell TH, MacPhail AP (2004). The potential role of NaFeEDTA as an iron fortificant. Int J Vitam Nutr Res 74:421-434. 16. Moretti D, Zimmermann MB, Wegmüller R, Walczyk T, Zeder C, Hurrell RF (2006). Iron status and food matrix strongly affect the relative bioavailability of ferric pyrophosphate in humans. Am J Clin Nutr 83:632-638. 17. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarria B, Schoppen S, Vaquero MP (2007a). Iron Bioavailability from pate enriched with encapsulated ferric pyrophosphate or ferrous gluconate in rats. Food Sci Technol Int 13:159-163. 18. Navas-Carretero S, Sarria B, Pérez-Granados AM, Schoppen S, Izquierdo-Pulido M, Vaquero MP (2007b). A comparative study of iron bioavailability from cocoa supplemented with ferric pyrophosphate or ferrous fumarate in rats. Ann Nutr Metab 51:204-207. 19. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarria B, Vaquero MP (2009). Iron absorption from meat pate fortified with ferric pyrophosphate in iron-deficient women. Nutrition 25:20-24. 20. Hotz C, Porcayo M, Onofre G, Garcia-Guerra A, Elliott T, Jankowski S, Greiner T (2008). Efficacy of iron-fortified Ultra Rice in improving the iron status of women in Mexico. Food Nutr Bull 29:140-149. 21. Roe MA, Collings R, Hoogewerff J, Fairweather-Tait SJ (2009). Relative bioavailability of micronized, dispersible ferric pyrophosphate added to an apple juice drink. Eur J Nutr 48:115:119. 22. Blanco-Rojo R, Pérez-Granados AM, Toxqui L, González-Vizcayno C, Delgado MA, Vaquero MP (2011). Efficacy of a microencapsulated iron pyrophosphate-fortified fruit juice: a randomised, double blind, placebo-controlled study in spanish iron-deficient women. Br J Nutr 105: 1652-1659. Bibliografía Capítulo 4 1. Alpan O. et al. The Role of dendritic cells, and M cells in gut-oriented immune responses. J Immunol 2001; 166: 4843-4852. 2. Miller H. et al. Intestinal M cells: The fallible sentinels? World J Gastroenterol 2007; 13 (10) 1477-1486. 3. Clark MA. Exploiting M cells for drug and vaccine delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 50: 81-106.. 4. Bartha JL. Anemias y embarazo. Documentos de Consenso SEGO, 2008 135-158. 5. Parisi F. et al. Relación entre ingesta de alimentos, complemento marcial, estrado hematoquímico y resultados del embarazo en un conjunto de mujeres embarazadas italianas. Unitá di Ostetricia e Ginecologia. Universitá degli Study. Milano, Italia. 3er Congreso Nacional de la FIOG (Federación Italiana de Obstetricia y Ginecología) 2012). 6. Otero A. et al. Prevalence of chronic renal disease in Spain: Results of the EPIRCE study. Nefrologia 2010;30(1):78-86. 7. Locatelli F, et al. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. European Best Practice Guidelines Working Group. Revised. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (Supl. 2): 1-47. 44 8. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease. Journal of the Interantional Society of Nephrology 2012; Vo. 2 (4): 283-287. 9. Luciani R, et al. Uso de hierro liposomado en pacientes con IRC en terapia conservadora intolerantes al sulfato ferroso. 52º Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Nefrologia. Genova, Septiembre 2011. 10. Visciano B. et al. Eficacia del hierro liposomal oral versus hierro endovenoso para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diàlisis: Estudio piloto. 53º Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Nefrología. 11. Besarab A. et al. Iron Supplementation to treat anemia in patients with chronic kidney disease. Nature Reviews/Nephrology 2010; Vol. 6: 699-710. 12. Rozen-Zvi B. et al. Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2008 Nov;52(5):897906. 13. Navas-Carretero S. et al. A comparative Study of iron bioavailability from cocoa supplemented with ferric pyrophosphate or ferrous fumarate in rats. Ann Nutr Metab, 2007; 51: 204-207. 14. Ludwig, H., et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol, 2013; 24 (7): 1886-1892. 15. Giordano G. et al. Hierro intravenoso frente a hierro liposomado oral en pacientes con anemia refractoria tratados con EPO alfa. Leukemia Research 2011. 16. Filion MC. et al. Anti-inflammatory activity of cationic lipids. British Journal of Pharmacology 1997; 122: 551-557. 17. Ramos GC. et al. Apoptotic mimicry: phosphatidylserine liposomes reduce inflammation through activation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in vivo. Bristish Journal of Pharmacology 2007; 151: 844-850. 18. Giordano G. et al. El hierro liposomial es mejor que el hierro sulfato en los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo con anemia moderada. Estudio monocéntrico. Publicado en el 18º congreso de la EHA en Estocolmo 2013; 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología 2013. 19. Karlsson. Effects of Iron Supplementation on erythropoietic response in patients with cancer-associated anemia treated by means of erythropoietic stimulating agents. International Scholarly Research Network 2011: 1-6. 20. Prestifilippo A. et al. Evaluación de la seguridad y eficacia del hierro liposomado oral administrado como suplemento en pacientes oncológicos con anemia interrelacionada con la quimioterapia tratados con epoetina alfa. 13º Congreso Nacional de la AIOM 2011. 37º congreso Internactional de la ESMO 2012 (Sociedad Europea de Oncología Médica). 21. Mare M. et al. Evaluación de la seguridad y eficacia del hierro liposomado oral administrado como suplemento en pacientes oncológicos con anemia interrelacionada con la quimioterapia tratados con epoetina alfa. Instituto Oncológico del Mediterráneo, Catania. 13º Congreso Nacional de la AIOM. Bologna 2011. 22. Giordano G. Liposomial iron has an anti-inflammatory effect and is better than iron sulfate in correction of anemia of chronic inflammatory disease of young women. Campobasso - Italy 23. Monteagudo EM., et al. Deficiencia de hierro en la infancia (I). Concepto, prevalencia y fisiología del metabolismo férrico. Acta Pediatr Esp 2010; 68 (5): 245-251. 24. Tandoi F. et al. Hierro liposomado versus sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia ferropénica en neonatos de muy bajo peso al nacer: valoración preliminar a los 3 meses de edad corregida. 13º Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Neonatología, Roma 2012. P5351 NOV ‘13