Virus del Papiloma Humano y Cáncer Epidemiologia y Historia Natural del Cáncer Cervical: papel del VPH Alan G. Waxman, MD, MPH Depto. de Obstetricia y Ginecología Universidad de Nuevo México La Universidad de Nuevo México Objetivos Revisar la epidemiología y fisiopatología de la infección por VPH Discutir los factores de riesgo de transformación neoplásica en infecciones por VPH Discutir enfermedad carga de cáncer cervical en países de bajos/ medianos ingresos Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo el Mundo Tercer tipo de cáncer más común en mujeres en todo el mundo 529,800 nuevos diagnósticos al año 9% de los cánceres en las mujeres Cuarta causa de muerte por cáncer 275,100 muertes por año 8% de las muertes por cáncer en las mujeres Globocan 2008 (IARC) Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo el Mundo >85% de los casos de cáncer cervical y muertes en los países en desarrollo El cáncer más común en las mujeres Principal causa de años de vida perdidos en mujeres Sur-central Asia, Asia Meridional y Central, América Latina, África subsahariana La incidencia de cáncer cervical en todo el mundo estimada: 2012 Age standardized rates per 100,000 Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer cervical por cada 100,000 mujeres Globocan 2014 Cervical Cáncer: Estimated incidence and mortality in the Américas La incidencia y mortalidad por 100,000 mujeres Age standardized rates per 100,000 Globocan 2012 Incidencia Mortalidad Latin Am./ Caribean 21.2 8.7 Mexico 23.3 8.1 Costa Rica 11.4 4.4 Nicaragua 36.2 18.3 Panama 18.7 7.1 Peru 32.7 12.0 Brazil 16.3 7.3 Argentina U.S.A. 20.9 6.6 8.4 2.7 Canada 6.3 1.7 U.S.A. 6.6 2.7 Cáncer en Costa Rica y Panamá: Tasas de incidencia y mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres Panamá Globocan 2012 Costa Rica Alto riesgo de VPH y Cáncer Cervical El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente necesario (pero no suficiente) para las patogénesis del cáncer cervical Presente en el 99.7% de cánceres del cérvix Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas Se encuentran en diapositivas de microscopo sobre el cáncer archivadas desde 1937 2/3 – 3/4 del cáncer cervical es causado por dos tipos: VPH 16 VPH 18 PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA NORMAL Forman D et al, Vaccine 2012 Positividad por VPH según grupo etareo. Guanacaste (n=8519) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 18- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75+ 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 Herrero et al, JID 2005 Cánceres del Tracto Genital Inferior y Anal Proporción debida al VPH de Alto Riesgo EE.UU. 2003 MMWR 2007;57(RR-2) 100% Cérvix Cervix Vulva Vulva 40% Vagina 40% Penis Pene 40% Vagina Total de Casos Total Cases Causados por VPH Due to HPV La mayoría atribuibles al VPH 16 90% Anus Ano 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 Etiológico Contribución de Genotipos del VPH Variación Regional de genotipos del VPH en CxCa Eur (2058) N.A (160) L.A. (3404) de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010 Africa (544) Asia (2641) Oceania (170) Prevalencia de VPH de Tipo Específico en el Espectro de VPH Relacionadas con Diagnósticos Cervicales VPH 16 o 18 en 50% de HSIL Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16 Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 Después de Una Única Prueba de VPH de Alto Riesgo 25% Mujeres, 30 años y mayores, Citológicamente Normales Tasa de Incidencia Cumulative Incidence Rate of ≥CIN3 Acumulada de ≥ CIN3 HPV+ VPH+ VPH HPV- 20% 15% 10% 5% 0% 0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 Follow-Up Time (Months) Tiempo de Seguimiento (Meses) Sherman et al., JNCI, 2003 119.5 Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 18 30 Años y Mayores, Mujeres Citológicamente Normales Incidencia deIncidence Tasa Cumulative Rate of ≥CIN3 Acumulada de ≥ CIN3 25% 20% HPV16+ VPH 16+ VPH 18+/VPH16HPV18+/HPV16VPH +/VPH 16-/VPH 18HPV+/HPV16-/HPV18VPHHPV- 15% 10% 5% 0% 0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5 Follow-Up Time (months) Tiempo de Seguimento (Meses) Khan et al., JNCI, 2005 Los factores de riesgo para el cáncer Una mujer posmenopáusica tomar estrógeno y progestina Un fumador hombre blanco El riesgo relativo de cáncer de mama: 30 El riesgo relativo de cáncer de pulmón: 8 Una mujer con VPH 16 El riesgo relative de cáncer cervical: 434 Virología del VPH AGW Historia Natural del VPH Virus con doble hebra de ADN Cápsida – 72 Capsómero icosaédrica Se conocen 15 tipos que producen cáncer (se sospechan 3 otros) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,82 Hasta 80 % de las personas tendrán una infección por VPH en algún momento de sus vidas Usualmente, infección por VPH se regressa espontáneo, sin tratamiento Especialmente jóvenes La edad media de la primera relación sexual es 16 años Detección VPH NIC 3 Cancer AGE 15 20 25 30 35 40 45 Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04. Nuevo entendimiento de Historia Natural Wright and Schiffman, NEJM 2003 Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH Nuevo entendimiento de Historia Natural Prevención Primaria Wright and Schiffman, NEJM 2003 Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH Prevención Secundaria Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+ Kjaer JNCI 2010 Resolución de las infecciones por VPH en el tiempo Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25. La persistencia y progresión del VPH Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayoría se aclaran en un plazo de 2 años. Un pequeño porcentaje progreso a muy pequeñas lesiones de NIC 3. Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406 Ejemplo de NIC 3 pequeño NIC 3 despues muchos años B La persistencia y progresión del VPH en dos cohortes. Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cáncer invasivo en Aukland cohorte (N=92) Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406 Organización del Genoma del VPH URR E6 E7 Región L1 Tardía Proteínas de la Cápsida L2 E1 E5 E2 E4 Región Temprana Replicación viral Inmortalización de la célula hospedera Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Latente El VPH entra al epitelio en la capa basal El virus pierde el cápside y existe como episoma circular en el nucleo de células basales Se replica en tándem con el DNA del huesped Las células parecen histológicamente y citológicamente normales AGW El VPH entra al epitelio normal y se asienta en la capa basal Infección Latente por VPH : El episoma viral se reproduce con el núcleo de la célula Infección del VPH Genital: Tres Posibles Cursos Remisión Sostenida Respuesta inmune mediada por la célula contiene infección Infección Productiva En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma independiente en relación con el ADN del huésped Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales, inmunosupresión Transformación Neoplásica El riesgo establecido por la infección persiste Ciclo de Vida del VPH Genital: Infección Productiva El virus comienza a reproducirse independiente de la célula hospedera En la maduración, el virus reproducido se mueve con ella y otra vez reproduce cápsidas Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada célula Estas células, llamadas coilocitos, muestran el efecto de la infección viral – núcleo ampliado y halo perinuclear El virus es liberado cuando las células superficiales moribundas se despojan Estas células superficiales aparecen como Células Escamosas Atípicas-Significado Indeterminado (ASC-US) o Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado (LEI-BG) Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG Infección Productiva por VPH: Liberación del Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG Coilocito Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica La integridad del episoma permite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente URR E6 L1 E7 E1 L2 E2 E5 E4 Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica La integridad del episoma permite que el virus co-exista con el hospedero por décadas durante la fase latente La mutación al azar resulta en la separación del episoma en la región E1 / E2 URR E6 L1 E7 E1 L2 E2 E5 E4 Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica La separación en E1 / E2 permite la expresión de E6 y E7 – Permite al ADN viral que se integre al ADN del hospedero URR E6 L1 E7 E1 L2 E2 E5 E4 E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el crecimiento celular no regulado Respuesta Normal al Estrés p53 pRb G1 M S Ciclo Cell Celular Cycle G2 VPH 16+ con Estrés E6-p53 E7-pRb G1 S M Cell Ciclo Celular Cycle G2 E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB, permitiendo el crecimiento celular no regulado Respuesta Normal al Estrés p53 pRb G1 M S Ciclo Cell Celular Cycle G2 VPH 16+ con Estrés E6-p53 E7-pRb G1 S M Cell Ciclo Celular Cycle G2 Ciclo de Vida del VPH Genital: Transformación Neoplásica Acumulación de miles de mutaciones al azar durante meses a años; esto permite la transformación neoplásica URR E6 L1 E7 E1 L2 E2 E5 E4 VPH. Transformación Neoplásica: CIN 3 VPH. Transformación Neoplásica: Cáncer Invasor ¿Qué cofactores contribuir a la progresión de la infección por el VPH con el cáncer? AGW Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada Fumar Anticonceptivos Orales Cofactor consistente para NIC 3 y cáncer en mujeres VPH+ Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH Datos equivocados Ninguna relación con NIC 3 y el cáncer en mujeres VPH+ estudios prospectivos en Uso de Condón Disminuye la persistencia de la infección por VPH Puede reducir la progresión a LEI-AG Puede aumentar la eliminación de las infecciones por VPH y LEI Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada Clamidia Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras Enfermedades de Transmisión Sexual Asociación inconsistente Dieta, Nutrición, Alcohol Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH Aumenta el riesgo de LEI-AG y cáncer si VPH+ Datos inconcluyentes Sistema Inmune Comprometido VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones más grandes y más participación en múltiples áreas, menos regresión Tasa de cáncer invasor no parece ser más alta Usted esta invitado! Separe la Fecha! Orlando, Florida | April 2-7, 2017 April 2-7, 2017 Orlando, Florida USA http://www.ifcpc2017.com/ Gracias.