terapia fotodinámica - Actualizaciones Terapeuticas Dermatologicas

EDUCACIÓN CONTINUA
Terapia fotodinámica
Prof. Dr. M. A. Allevato
Act Terap Dermatol 2006; 29: 302
TERAPIA
FOTODINÁMICA
(1a. parte)
Prof. Dr. Miguel Angel J. Allevato
La terapia fotodinámica constituye, en la actualidad, una opción para el tratamiento de lesiones cutáneas benignas y malignas. Se logra remisión completa de queratosis actínicas y del carcinoma basocelular, con poca morbilidad y
excelente resultado cosmético. Pero el desarrollo de la TFD es constante y
también se obtienen buenos resultados en enfermedad de Bowen, linfomas
cutáneos, en acné y en fotoenvejecimiento.
Introducción
Historia
La terapia fotodinámica (TFD) es un
método que emplea sustancias fotosensibilizantes y posterior aplicación
de una fuente de luz correspondiente
a su espectro de acción, para lograr
un efecto terapéutico.
Hace aproximadamente 100 años
Oscar Raab reportó que el naranja acridina era letal para el paramecio en presencia de la luz del sol y en 1904, Von
Tappeiner combinó una solución de
eosina al 5% aplicada tópicamente y luz
para tratar tumores cutáneos, condilomas y lupus cutáneo. En1960, Lipson y
Schwarz demostraron la localización del
agente fotosensibilizante hematoporfirina en los tumores. Pero recién alrededor
de 1970, Diamond consigue destruir
tumores con luz blanca tras la inyección
de hematoporfirina en modelos animales
de cáncer. Kelly y Snell inducen necrosis
de papilomas de vejiga sin dañar el tejido sano usando un derivado de la
hematoporfirina y Weishaupt, demostró
la producción de oxígeno singlete tras la
absorción de la energía lumínica por la
hematoporfirina.
La terapia fotodinámica es efectiva
para el manejo de lesiones cutáneas
superficiales premalignas, malignas y
benignas, en casos en los cuales el
tamaño, sitio o número de las lesiones
limitan la eficacia o aceptabilidad de las
terapéuticas convencionales. Es la TFD
un procedimiento especialmente apropiado para personas que tienen contraindicada la cirugía por su edad,
enfermedades asociadas (cardiopatía,
trastornos de la coagulación, etc.) o con
múltiples tumores como es el caso de los
pacientes trasplantados, dado que permite su tratamiento de forma menos
agresiva. La tasa de efectos adversos es
baja y los resultados cosméticos buenos1, 2.
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En 1978, Daugherty y cols presentaron numerosos estudios acerca de la
aplicación de esta nueva técnica en el
tratamiento de tumores cutáneos con
hematoporfirina administrada por vía
endovenosa como sustancia fotosensibilizante y, en 1999 se aprobó el primer fotosensibilizante tópico, el ácido
5-aminolevulínico (5-ALA).
Principios básicos
La
TFD aprovecha las reacciones
fotoquímicas originadas de la interacción de agentes fotosensibilizantes,
luz y oxígeno, con fines terapéuticos.
Este procedimiento consta de dos
fases. La primera consiste en la fotosensibilización de las células anormales. Esta fotosensibilización se puede
lograr administrando agentes exógenos por vía tópica, oral o intravenosa
(porfirinas, ftalocianinas, etc.) o estimulando la vía endógena aplicando
precursores como el ácido 5-aminolevulínico o sus derivados. Los precursores son de preferencia absorbidos por
células en fase de proliferación y
transformados en protoporfirina1, 3.
Las protoporfirinas son componentes de la hemoglobina, cuando no se
incorporan a la molécula del hem
pueden absorber energía de los fotones y transferirla a las moléculas de
oxígeno que están en derredor.
La segunda fase involucra la activación del fotosensibilizante en presencia de oxígeno, mediante una luz con
longitud de onda específica dirigida
contra el blanco terapéutico.
La TFD tiene selectividad dual y
minimiza el daño sobre las estructuras
sanas adyacentes.
Mecanismo de acción
A través de una serie de reacciones
enzimáticas entre la mitocondria y el
citosol el 5-ALA se transforma en protoporfirina IX (PpIX). Esta molécula
fluorescente interviene en la formación
de radicales libres y oxígeno singlete.
La síntesis de porfirinas a través de
esta vía es significativamente más elevada en las células premalignas y
malignas3.
Es por ello que la TFD se empleó inicialmente, como terapéutica del carcinoma basocelular, la enfermedad de
Bowen y las queratosis actínicas.
Este método no afecta fibroblastos
ni fibras de la dermis por lo cual no
produce cicatrices ni ulceraciones.
La acumulación preferente de PpIX
en algunos tipos de células, mediante
mecanismos que no se conocen en
profundidad, es la base del uso clínico del ALA en la TFD.4
El efecto terapéutico de las porfirinas requiere de su activación, lo cual
se logra mediante la aplicación de
luz. La banda de luz azul (Soret) entre
360 y 400 nm es la más apropiada
para excitar la protoporfirina IX y
tiene cuatro picos más pequeños de
500 a 635 nm (luz roja).
La activación de las porfirinas genera especies reactivas del oxígeno -oxígeno singlete o radicales libres-, una
reacción fotoquímica de tipo 2, predominante en la TFD. Además se modifica la expresión de las citoquinas y
se inducen respuestas inmunes específicas que incluyen la producción de IL1B, TNF alfa, GC-SF.
Daño celular
Lipoperoxidación de lípidos de
membrana: de las mitocondrias, lisosomas y retículo endoplásmico de las
células tumorales, con necrosis y
apoptosis de las células malignas5.
Injuria endotelial con contracción
arteriolar, trombosis venular y estasis
de flujo sanguíneo con deprivación
nutricional y muerte celular.
Inflamación inducida por la degradación de los fosfolípidos y liberación
de mediadores inflamatorios con acumulación de macrófagos y neutrófilos. La degranulación de los neutrófilos incrementa el estrés oxidativo,
libera enzimas lisosomales y agentes
quimiotácticos6.
Acción selectiva
La mayor concentración en las células neoplásicas se atribuye a la
menor velocidad de eliminación, lentitud del drenaje linfático o mayor
vascularización. De hecho la Pp IX se
acumula en mayor cantidad en las
células tumorales debido al anormal
metabolismo de las protoporfirinas,
que produce una mayor actividad de
enzimas como la porfobilinógenodeaminasa, responsable de la producción de porfobilinógeno mientras
que la actividad de la ferroquelatasa,
es menor
Existe una relación directa entre la
acumulación de Pp IX intracelular y el
efecto fototóxico.
Cuidados posteriores
Evitar la fotoexposición durante 48
horas4. Los productos con filtro solar
no evitan la fotosensibilidad a la luz
visible debido a la presencia de porfirinas en la piel. No obstante, es conveniente usar fotoprotector durante
una semana para prevenir hiperpigmentación.
Agentes fotosensibilizantes
El fotosensibilizante ideal debe demostrar una máxima absorción en la
longitud de onda empleada, penetrar
a niveles profundos y distribuirse a
través de la lesión con un cociente de
concentración tisular elevado (tejido
enfermo/tejido sano), su toxicidad
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debe ser mínima y la eliminación más
rápida en el tejido sano2-4.
pacientes deben evitar la exposición a
la luz, el frío, luces brillantes.
Se han empleado como fotosensibilizantes sistémicos porfirinas, ftalocianinas, porficenos y cloritos pero
todos ellos tienen problemas de seguridad y reacciones fototóxicas severas y prolongadas. También se han
utilizado el meso-tetrafenil porfinsulfonato (mTT PS) y el meso tetra hidroxifenil clorin (mTHPC) tópicos cuya
acción se basa en la disrupción de
los lisosomas pero la fototoxicidad es
prolongada y conllevan riesgo de
neurotoxicidad.
Transcurridas 14 a 18 horas se realiza la foto exposición. En caso de
aplicación en áreas grandes el tiempo
de incubación es de 30' a 2 horas. Lo
mismo se indica a pacientes que realizan el tratamiento por primera vez. En
sucesivas sesiones el intervalo se ajusta en función de la reacción fototóxica
y la respuesta clínica.
La administración sistémica de estas
sustancias fotosensibilizantes de primera generación, producen una fotosensibilización cutánea durante varias
semanas, lo que constituye uno de sus
principales inconvenientes. Para superar las limitaciones de la vía sistémica
Kennedy cols en los 90', propusieron
el uso tópico del ácido aminolevulínico (ALA) como pro fármaco fotosensibilizante capaz de atravesar con facilidad la capa córnea alterada7 y más
tarde se desarrolló su derivado el Metilaminolevulinato (MAL). (Cuadro I)
ALA
El ALA es un precursor de las porfirinas en la vía biosintética del hem
que al ser absorbido se transforma en
PpIX y se acumula en los tejidos tumorales e inflamatorios. Si no se lo expone a la luz se metaboliza a un compuesto fotodinámicamente inactivo en
24 a 48 horas.
El ALA es un agente hidrofílico pero,
para facilitar su penetración, se
emplean concentraciones en emulsiones aceite/agua del 20%.
Antes de la aplicación se limpia la
piel con acetona para reducir la queratina de la superficie.
Una vez aplicado el producto los
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Antes de irradiar la piel debe enjuagarse con agua y secarse.
El paciente, operador y cualquiera
que permanezca en la sala debe
emplear un protector ocular.
Con el sistema Blu-U se aplican 10
J/cm2. Concluida la sesión se debe
evitar la exposición al sol y la luz artificial intensa por 48 horas. Si las lesiones no resuelven totalmente en 8
semanas puede indicarse una segunda aplicación.
Propiedades farmacológicas
El ácido 5-aminolevulínico se forma
en el interior de la mitocondria y es el
primer paso de la vía biosintética del
hem, al final de la cual se encuentra la
protoporfirina IX.
En modelos animales8 se comprobó
que, aun cuando se aplique tópicamente, el ALA alcanza todos los tejidos (hígado, riñón, bazo, sangre). La
mayor cantidad de porfirinas se producen en el hígado y desde allí se
redistribuyen y acumulan en la piel, lo
cual produce un 2º pico a las 8 horas.
El ALA y las porfirinas inducidas por
el ALA se excretan en orina y heces.
La penetración de ALA es favorecida
por vehículos hidrofílicos; luego de
atravesar el estrato córneo y las
estructuras anexiales alcanza la circulación y se distribuye homogéneamente en el tumor a través de la microvasculatura.
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MAL
El MAL es un derivado esterificado
del ALA con mayor selectividad en las
lesiones de la piel. Para el MAL se
requiere preparación de la superficie
cutánea. El procedimiento consiste en
remoción de costras y zonas hiperqueratósicas con cureta para potenciar la
penetración del agente. Luego se aplica la crema con un espesor de 1 mm
sobre la lesión y en un perímetro de 5
mm de piel sana. Para ello se puede
usar una espátula o guantes de nitrilo
(no se recomiendan guantes de látex
ni vinilo). El área tratada se ocluye
durante tres horas.
Potenciar la penetración
La penetración del ALA a través de
la piel es fundamental para la eficacia de la TFD. El estrato córneo, compuesto por 80% de proteínas, 5 a
15% de lípidos y 5 a 10% de elementos no identificados, controla la
absorción de moléculas y favorece la
absorción del ALA gracias a sus propiedades hidrofílicas. La porción
lipofílica del ALA, en cambio, facilita
la penetración al interior de la célula.
En los procesos tumorales el estrato
córneo se atraviesa con mayor facilidad.
Se ha estimado que el ALA requiere
entre 3 y 15 horas para alcanzar en
los tejidos una profundidad de 3 mm.
La penetración se puede verificar observando la fluorescencia mediante la
lámpara de Wood.
Se ha ensayado, para potenciar la
penetración, iontoforesis, urea al
40%, curetaje o microabrasión previas. La experiencia con estos agentes
es limitada y no hay estudios comparativos.
Moléculas anfifílicas como el dimetilsulfóxido (DMSO) y el EDTA facilitan la penetración del agente fotosen-
FOTOSENSIBILIZANTES PARA TFD
ácido aminolevulínico (ALA)
Metilaminolevulinato (MAL)
nombre comercial
Levulan®
Europa: Metvix®; EE.UU.: Metvixia®
presentación
Ampollas de vidrio x 2
Crema en tubo de aluminio x 2 gramos
principio activo
354 mg ALA como polvo seco
MAL 168 mg/gramo
aplicador
Levulan Kerasticks env x 6
almacenamiento
----
2 a 8 ºC
vencimiento
----
Una semana después de abierto
preparación
Mezclar el contenido de las dos ampollas
inmediatamente antes de la aplicación
Aplicación directa sobre la piel
solución final
ALA 20%
MAL 16,8%
Aprobación FDA
Queratosis actínica hipertrófica de cara
y cuero cabelludo
Queratosis actínica no hiperqueratótica de
cara y cuero cabelludo en inmunocompetentes
Off label
Carcinoma basocelular, fotoenvejecimiento, acne vulgar, enfermedad de Bowen
aprobación en Europa,
Nueva Zelanda,
Australia
-------------------
Carcinoma basocelular superficial o nodular
no tratable con otros métodos, enfermedad
de Bowen por inconveniencia de resección
quirúrgica
Luz
Luz azul- Sistemas Blue-U; Clear Light
Luz roja
Sistemas Aktilite (Europa); Curelight (EE.UU.)
Cuadro I
sibilizante. Se sugiere que el ALA permanece en el tejido tumoral y la piel
que lo recubre y que el estrato córneo
actuaría como reservorio y liberaría
lentamente el ALA hacia el tejido neoplásico. En modelos animales9 se
halló que las lociones con solución
salina con DMSO posibilitan una
mayor acumulación de porfirinas en
la piel que recubre la superficie del
tumor y en los primeros 2 mm de tejido neoplásico. En cuanto a la vía
intratumoral, existe un patrón de saturación de la capacidad tisular de sintetizar porfirinas y ello hace que la
intensidad de la fotosensibilidad sea
comparable10.
piedades lipofilicas lo cual incrementa
su potencial inductor de la síntesis de
porfirinas. Estos derivados tienen mayor
selectividad por las células de las queratosis actínicas y carcinoma basocelular3.
Otros fotosensibilizantes
Fuente de luz
Se han desarrollado derivados del
ALA con la adición de grupos metil,
hexil, heptil y octal, con mayores pro-
En la actualidad también se están
investigando fotosensibilizadores no
porfirínicos como el anillo A monoácido derivado de la benzoporfirina
BPD-MA (Verteporfin®), bicloruro etipopurpirina tin SnET2 (Purlytin®), 2[1-hexiloxietil] 2-devinil pirofeoforbido-a HPPH (Phochlor®) todos ellos
indicados para el tratamiento de carcinoma basocelular; la Ftalocianina 4
(Pc4) empleada en lesiones cutáneas y
subcutáneas de tumores sólidos.
La
longitud de onda siempre debe
estar en el espectro de absorción del
fotosensibilizante. Los valores máximos oscilan entre 410 y 630 nm. La
penetración de la luz de 610 nm es
mayor pero la absorción de la luz de
410 nm es máxima por lo cual la elección depende de la profundidad del
tejido blanco.
El láser emite una luz monocromática lo cual le permite la máxima
efectividad en la longitud de onda
correspondiente, la irradiación es
intensa y ello minimiza el tiempo de
exposición. Además se puede ajustar
al máximo la precisión del foco y tratar áreas muy pequeñas. Acoplado a
dispositivos de fibra óptica hacen
posible el tratamiento de neoplasias
internas. Se emplean láser de vapor
de oro pulsado, de pigmento inyectado de argón de onda continua, de
vapor de cobre, potasio titanilo fosfato y colorante pulsado. Algunos
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EDUCACIÓN CONTINUA
autores proponen que, con la misma
densidad e idéntica sustancia fotosensibilizante, los láser fraccionados
(modalidad on-off) son más efectivos
que los que brindan iluminación continua3.
Las fuentes de luz no láser (no coherentes, policromáticas) son útiles para
tratar áreas extensas de profundidad
escasa como por ejemplo las queratosis actínicas. Se las divide en cuatro
categorías todas ellas con un amplio
espectro de longitudes de onda.
FUENTES DE LUZ NO LÁSER
• lámparas incandescentes
• lámparas de arco de alta presión
• lámparas de arco de baja presión
• diodos de luz.
Las lámparas incandescentes son las
bombitas de luz comunes con un
rango de 400 nm a infrarrojo; las
lámparas de arco contienen gas que
conduce electricidad a altas temperaturas, mercurio o xenón en las de alta
presión, material fluorescente en las
de baja presión; se las usa habitualmente en la iluminación del hogar. Las
tres cubren la totalidad del espectro
de luz visible, y diodos de luz. También existen dispositivos en estado
sólido como los diodos emisores de
luz (Leds) con una longitud de onda
de banda angosta de 20 a 50 nm sin
espectro infrarrojo. Requieren voltajes
pequeños y son portátiles; son más
apropiados para el tratamiento de
áreas extensas ya que es muy difícil
precisar el foco de luz.
Las lámparas no láser, no requieren
el uso de gafas de seguridad y permite irradiar con múltiples longitudes de
onda y hasta con luz visible de banda
ancha mejorando la eficacia.
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El principal inconveniente es que la
luz no es uniforme, la dosimetría es
menos precisa y la densidad de la luz
es menor en los bordes que en el centro. No obstante, para tratar lesiones
en las cuales no es importante la penetración en profundidad la luz blanca
es práctica y efectiva.
Las fuentes autorizadas por la FDA
son la Blu-U y el Clear Light System.
Varios investigadores coinciden en
señalar que las fuentes de luz no láser
son más prácticas y económicas y
hasta más efectivas11.
Se están investigando esquemas de
energía alta y pulsos de corta duración con buenos resultados en la eliminación de queratosis actínicas, queilitis actínica, arrugas finas, despigmentación y eritema asociados a lesiones
actínicas4.
También se han obtenido resultados
buenos en acné inflamatorio y queratosis actínicas con dosis muy bajas de
parches de luz quimioluminiscente
(431 a 515 nm; 55,6m J/cm2 x 45 a
60 minutos).
Recientemente se ha desarrollado
un sistema con un dispositivo mínimamente invasivo que se aplica directamente dentro del tumor cuando éstos
tienen más de 2 mm de profundidad12.
Dosimetría
Si el tejido tratado tiene cantidades
adecuadas de oxígeno entonces la
dosis de TFD resultará proporcional
al producto de concentración local de
PpIX x dosis de luz administrada a
las longitudes de onda que puede
absorber la PpIX. Es decir que el índice de formación de oxigeno singlete
es proporcional a la intensidad de la
luz4.
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PROCESO TFD11
• Aplicación del fotosensibilizante.
• Difusión a través del estrato córneo
hacia la epidermis y la dermis.
• Síntesis de PpIX.
• Tiempo para que se acumulen las
porfirinas en la piel, preferiblemente en los tejidos de rápida proliferación.
• Aplicación de la luz como catalítico
de las reacciones químicas.
• Generación de especies reactivas
del oxígeno en los tejidos fotoexpuestos.
• Daño tisular.
VENTAJAS DE LA TERAPIA
FOTODINÁMICA2
• Tratamiento relativamente selec-
tivo.
• Cicatriz mínima o nula.
• No invasivo.
• Posibilidad de tratar múltiples le-
siones simultáneamente.
• Seguro.
• Ambulatorio.
• Posibilidad de repetir el trata-
miento.
Efectos adversos
El dolor, pinchazos, prurito o ardor
constituyen molestias comunes en el
área fototratada, se manifiestan durante los primeros minutos y luego
remiten espontáneamente. Se lo atribuye a estimulación nerviosa y/o
daño tisular por radicales libres. La
sensación desaparece en 24 horas
pero la zona tratada puede permanecer dolorida durante algunos días4,13.
Los pacientes con queratosis actínica,
los varones, las lesiones en la cara y
cuero cabelludo y los tratamientos en
áreas extensas se asocian a más
dolor. En general la tolerancia es
buena y no se requieren analgesia ni
anestesia pero se puede aplicar premedicación con benzodiacepinas y
anestesia local, aire frío o spray con
agua o solución isotónica frías. En
cuanto al uso de anestésicos tópicos
algunos autores usan crema o spray
con lidocaína en tanto otros desaconsejan esta estrategia porque el
pH puede inactivar al fotosensibilizante.
Luego de la iluminación aparecen
eritema y edema que pueden aliviarse
con corticoides tópicos de baja potencia. En la piel con efélides la penetración del ALA es mayor de modo que
puede aparecer una reacción similar a
histaminérgica con eritema que excede
los 10 cm del área tratada.
Algunos pacientes presentan exudación, ampollas y costras indicativas de
fototoxicidad; las costras caen entre
10 y 20 días después y se reepiteliza
en 2 a 6 semanas.
El efecto secundario más frecuente
de la TFD es la fotosensibilidad cutánea temporal4 y se debe pedir a los
pacientes que eviten la exposición
solar durante las siguientes 48 horas.
Se ha reportado aumento de la respuesta fototóxica en pacientes tratados con retinoides.
Las alteraciones de la pigmentación
remiten espontáneamente en el término de seis meses. Con escasa frecuencia se informaron casos de dermatitis
alérgica por contacto y urticaria asociadas al uso de MAL; exacerbación
del lupus eritematoso o reactivación
de psoriasis6, y alopecia.
En lo que respecta a la seguridad a
largo plazo, en 25 años de experiencia con TFD en humanos y 10 años
de uso de ALA, sólo se han reporta-
do dos casos de neoplasia maligna.
En caso de exposición tópica accidental al fotosensibilizante el lavado
con agua es suficiente para su remoción.
Contraindicaciones
Sensibilidad
cutánea a la luz, Porfiria, alergia a porfirinas. Se advierte
que la crema MAL contiene aceite de
nueces y de almendras. La TFD se considera clase C en embarazadas. Y no
está aprobado su uso en pediatría.
Uso clínico de la TFD
El desarrollo de la TFD es constante.
En la actualidad existe una extensa y
confiable documentación que avala su
eficacia en el tratamiento de lesiones
premalignas -queratosis actínicas-y
carcinomas cutáneos -basocelular y
enfermedad de Bowen-. También se lo
ha aplicado con buenos resultados al
tratamiento de linfomas cutáneos y
en dermatosis inflamatorias como
acné y psoriasis14. (Cuadro II)
La tasa de respuesta resultó muy
buena: 86% en carcinoma basocelular
y 100% en carcinoma espinocelular
superficial; 72% en carcinoma basocelular nodular y 73% en cáncer espinocelular ulcerado. La respuesta alcanzó
el 75% en la enfermedad de Bowen y
al 95% en las queratosis actínicas.
Experiencia en Argentina
La primera experiencia se hizo con
un equipo diseñado en el Centro de
Microscopía Electrónica de la Universidad Nacional de Córdoba; se utilizó una fuente de luz no coherente de
630 nm con una potencia final de 70
a 150 nm/W/cm2, conformada por
una caja de acero inoxidable con una
lámpara de arco de 400W cuyo haz
se concentró mediante espejos y reflectores. El área de irradiación alcanza
los 25 cm2, ideal para el tratamiento
de lesiones superficiales extensas.
USOS DE LA TERAPIA FOTODINÁMICA
• Oncológicas
Lesiones premalignas: queratosis actínica, queilitis actínica.
Malignas: carcinoma basocelular superficial y nodular, carcinoma espino
celular in situ (Bowen), sarcoma de Kaposi; micosis fungoide, melanoma
maligno, metástasis cutáneas.
• Infecciosas
Condiloma acuminado, verruga vulgar, epidermodisplasia verruciforme.
• Inflamatorias
Acné, psoriasis.
• Otras patologías
Liquen escleroso atrófico, enfermedad de Paget extramamaria, esclerodermia localizada, liquen rojo plano, alopecia areata, sarcoidosis, nevo sebáceo de Jadassohn, hiperplasia sebácea.
• Rejuvenecimiento
Cuadro II
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307
EDUCACIÓN CONTINUA
Se trataron 100 queratosis actínicas
en 27 pacientes. Se utilizó ALA 20%
bajo oclusión durante 3 a 6 horas y
posterior irradiación, durante 5 a 20
minutos, con 40 a 100 J/cm2. En el
84% de los casos se obtuvo remisión
completa. No se registraron casos sin
respuesta15. Otro estudio16 en 300
neoplasias cutáneas no pigmentadas
y lesiones preneoplásicas (n= 87
pacientes) usó ALA al 20% asociado
con ácido taurocólico al 0,2% en solución acuosa. La modalidad de irradiación fue idéntica a la anterior. La tolerancia resultó buena y no se necesitó
anestesia. Las lesiones superficiales
respondieron a una única aplicación,
las nodulares y profundas requirieron
4 a 6 sesiones.
Queratosis actínicas
La TFD se está imponiendo como
una alternativa útil en el tratamiento de
este tipo de lesiones empleando ALA o
MAL y diferentes fuentes de luz.
(Cuadro III).
El ALA al 20% se aplica sobre cada
lesión individualmente y luego se irradia con luz azul (417 nm) durante
1000 segundos (16 minutos y 40
segundos) a 10 J cm2.3
Se pueden tratar múltiples lesiones
de QA asociadas a fotoenvejecimiento. En estos casos el intervalo entre la
aplicación del fotosensibilizante y la
irradiación no debería exceder los 60
minutos para evitar reacciones fototóxicas intensas.
ventivo ya que erradica poblaciones
celulares comprometidas antes de que
confluyan y se manifiesten clínicamente15.
En términos generales 1 a 4 horas
es suficiente para tratar toda la cara o
el cuero cabelludo, en cambio intervalos mayores se reservan para lesiones
focales o hiperqueratóticas.
También se emplean otras fuentes
de luz para activar el ALA como el
láser de colorante pulsado (Vbeam
Candela) foco 100 mm, pulso 6 miliseg, energía 7,5 J/cm2) y la luz pulsada intensa 560 nm, pulso doble 3 y 6
miliseg a 35 J/cm2, evitando la zona
de la barba en varones. Ambos tienen
especial eficacia en QA de manos,
extremidades y tronco4.
Los estudios realizados hasta el momento sustentan una única aplicación
con la posibilidad de reintervención a
las 8 semanas en lesiones con respuesta parcial.
La experiencia acumulada sugiere
que la respuesta de las lesiones de
QA en el cuero cabelludo es mejor
que la observada en las extremidades. Szeimies17,18 ha obtenido remisión completa en el 71% de las lesiones cefálicas empleando luz no láser
(Waldmann TFD 1200, 160 mW cm2 a 150 J cm2); en tanto Jefes informa
aclaramiento completo del 88% de las
Aplicar ALA en forma difusa y
capitalizar su efecto selectivo sobre
las células queratinizadas potencia la
eficacia terapéutica ya que las queratosis actínicas múltiples suelen predominar en el cuero cabelludo de
pacientes calvos de edad avanzada
en quienes los resultados del 5-FU,
crioterapia y curetaje son poco satisfactorios. Además tiene un efecto pre-
308
| Act Terap Dermatol | 2006 | 29
lesiones de cara y cuero cabelludo
con luz azul 10 J cm2 19,20,21.
Resultados similares se han logrado
con láser V-beam: (4-17.5 J cm2, pulsos 1.5-40 ms, foco 7 mm22. Estudios
comparativos demuestran similares
resultados a los alcanzados con 5-FU
tópico (73% vs 71%, respectivamente)19.
Para el MAL se requiere preparación de la superficie cutánea. El procedimiento consiste en remoción de costras y zonas hiperqueratósicas con
cureta para potenciar la penetración
del agente. Aplicación de MAL bajo
oclusión durante tres horas y posterior
exposición a luz roja 37 ó 75 J/cm2
con Aktilite o Curelight, respectivamente. En Europa se recomienda realizar una sesión con la posibilidad de
reaplicación a los tres meses. En
EE.UU. se indican dos aplicaciones
con intervalo de una semana.
Cuando se analizan conjuntamente
los estudios de eficacia la tasa de respuesta total a MAL es del 68% en la 1º
sesión y del 95% en la 2º con intervalo de 1 semana, comparado con 71%
para la crioterapia. Además, la incidencia de hipopigmentación asciende
al 29% en las lesiones tratadas con
crioterapia vs 6% para la TFD3.
En conclusión, la TFD es efectiva en
el tratamiento de pacientes con QA
EXPERIENCIA CLÍNICA: TFD EN QUERATOSIS ACTÍNICAS3
Autores
lesiones
Fotosensibilizante
Fuente de luz
Resultados
Szeimies RM
Szeimies RM18.
Cabeza y
extremidades
5-ALA
Luz no láser (Waldmann TFD
remisión completa 71%
de las lesiones cefálicas
Alexiades-Armenakas
MR22
Cabeza y
extremidades
5-ALA
17
1200, 160 mW cm2 a 150 J cm2)
Láser V-beam: Candela
(4-17.5 Jcm , pulsos 1.5-40 ms,
2
Aclaramiento completo
de las lesiones cefálicas
foco 7 mm y spray criogénico
x 20 ms y 30 ms)
Kurwa HA,19.
Ambas manos
5-ALA vs. 5-FU
Luz no láser (1200 W lámpara
halógena; 580-740 nm)
Reducción nº lesiones
5-ALA: 73% 5-FU: 71%
Jeffes EW20,21
Cara y
cuero cabelludo
5-ALA
Luz azul 10 J cm2
Aclaramiento
completo 88%
Fritsch C..24.
Pariser DM.25.
Cara y
cuero cabelludo
MAL
Luz no láser
Aclaramiento completo 1º
sesión 68%; 2º sesión 90%
(intervalo 1 semana)
Curelight (570-670 nm;
100-200 mW cm2)
Cuadro III
con múltiples lesiones grado I (levemente palpables/finas) o II (fácilmente
visibles y palpables/moderadamente
gruesas) en cabeza y cuello23. Varios
estudios confirmaron que La TFD logra
el aclaramiento de QA de la cara y el
cuero cabelludo con una tasa de respuesta comparable a la del 5-FU y la
crioterapia (70 a 100%) pero con un
resultado de calidad cosmética superior y buena aceptación por parte del
paciente.
Prevención
Experiencias en modelos animales
muestran que la aplicación de ALA o
MAL en áreas extensas y posterior
fotoexposición demora la aparición
de QA y carcinoma espinocelular.
La experiencia en humanos trasplantados, a quienes se aplicó TFD en
forma preventiva, redujo la aparición
de nuevas lesiones de QA en la piel al
cabo de 2 años pero el beneficio no
alcanzó significancia estadística.23
Carcinoma basocelular
El uso de MAL se ha investigado en
protocolos estandarizados en ensayos fase III con pacientes en quienes
otras intervenciones estaban contraindicadas ya sea por el alto riesgo
de complicaciones o lesiones cuya
extensión y/o localización representaba un compromiso estético. En
todos ellos se han empleado los dispositivos Aktilite o Curelight, previo
curetaje de la superficie de la lesión
y se han practicado dos sesiones con
intervalos de una semana. Las tasas
de curación histológica a los tres
meses son del 80% para el tipo
superficial y del 73% para el tipo
nodular y 43% para las lesiones mixtas. Al año la tasa de recurrencias
fue del 32% en cuello y tronco, y 0%
en cuero cabelludo, cara y extremidades3. El valor de la TFD radica en
que pueden tratarse lesiones de más
de 1,5 cm en regiones con daño actínico difuso y pacientes con condiciones clínicas debilitantes.
También se ha empleado la TFD en
los tumores cutáneos del síndrome de
Gorlin haciéndolo en forma selectiva,
efectiva y simultánea3.
En Europa el carcinoma basocelular
superficial o nodular no tratable con
| Prof. Dr. M. Allevato |
309
EDUCACIÓN CONTINUA
EXPERIENCIA CLÍNICA: TFD EN CARCINOMA BASOCELULAR3
Referencias
Lesiones
Fotosensibilizante
Fuente de luz
Resultados
Dijkstra AT26
Cuero cabelludo y cuerpo
5-ALA
Luz no láser
Aclaramiento completo
Superficial: 1º sesión
79%; 2º sesión 100%
Nodular: 10-75%
(Philips HPM-10,
400 W; 400-450 nm)
Svanberg K27
Thissen MR28
Cara y cuerpo
Debridamiento de la lesión
3 semanas antes 5-ALA
Luz no láser (100 mW
Thissen MR29
Cara y cuerpo
Debridamiento, curetaje
y dimetilsulfóxido
láser vs. Halógena
de banda ancha
Aclaramiento completo
Superficial: láser: 84%;
luz 92%
Rowe DE30
Cara y cuerpo
MAL
Luz no láser Curelight
Aclaramiento completo;
superficial 97%;
nodular 90%
cm2, 120 J cm2)
(570-670 nm; 100-200
mW cm2)
otros métodos es una indicación aprobada para el uso de TFD desde el año
200111.
Los protocolos de TFD con ALA para
el tratamiento del basocelular no están
unificados. Los estudios clínicos publicados han usado diversas formulaciones, fuentes de luz, intervalos entre la
aplicación del ALA y la exposición a la
luz y ello se refleja en las diferencias de
resultados reportadas en los diversos
estudios clínicos.
La TFD tópica con ALA ha alcanzado
niveles de eficacia entre el 79% y 100%
para las lesiones superficiales y entre el
10% y 75% para las de tipo nodular. La
respuesta es mejor en las lesiones de
menos de 2 mm de espesor y también
mejora cuando se indica una 2º sesión
con un intervalo de 7 días3.
Los resultados menores para los de
310
tipo nodular probablemente se deben a menor penetración del ALA,
aumento de espesor y pigmentación
de la lesión o una combinación de
mala penetración de ALA y luz6. Sin
embargo se ha observado, histológicamente, que existe en la dermis
una fibrosis más profunda que el
espesor inicial del tumor por lo cual
no puede atribuirse la totalidad de
los escasos resultados a la mala
penetración.
Dijkstra y colaboradores26 trataron
lesiones en cuero cabelludo y cuerpo
irradiando con luz no láser (Philips
HPM-10, 400 W; 400-450 nm) y
obtuvieron aclaramiento completo
del carcinoma basocelular superficial
en la 1º sesión en el 79% de los
pacientes elevando el éxito al 100%
en la 2º sesión. La respuesta de las
| Act Terap Dermatol | 2006 | 29
Aclaramiento completo
Nodular 92%
lesiones de tipo nodular osciló entre el
10 y 75%. Mejores resultados reportan Svanberg27 y Thissen28 quienes
realizaron un debridamiento de la
lesión 3 semanas antes de la TFD
obteniendo aclaramiento completo de
las lesiones nodulares en el 92% de
los pacientes.
También se ha experimentado con la
inyección intracutánea de ALA29 previo
debridamiento y curetaje. En carcinoma
basocelular de tipo superficial se informó aclaramiento completo en el 84% de
los tratados con láser, versus 92% de los
irradiados con luz halógena. Por su
parte Rowe y colaboradores30 emplearon MAL y luz no láser Curelight (570670 nm; 100-200 mW cm2) con tasas
de aclaramiento completo del 97% y
90% en lesiones superficiales y nodulares, respectivamente. ‰
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| Prof. Dr. M. Allevato |
311
EDUCACIÓN CONTINUA
Educación Continua
Autoevaluación*
Señale lo correcto:
1. La base del uso clínico de la terapia
fotodinámica (TFD) es la acumulación de:
a) protoporfirina V
b) coproporfirina IX
c) protoporfirina IX
d) ninguna es correcta
2. La TFD produce:
a) lipoperoxidación de lípidos de las
membranas de mitocondrias
b) necrosis y apoptosis de células tumorales
c) trombosis venular
d) inflamación
e) todas son correctas
f) sólo son correctas a y b
3.
a)
b)
c)
El fotosensibilizante ideal es aquel:
de máxima absorción
que penetra en profundidad
que tiene mayor concentración en el
tejido enfermo que en el sano
d) todas son correctas
4.
a)
b)
c)
d)
Fotosensibilizantes para TFD:
ácido 5 aminolevulínico
metilaminolevulinato
derivados de benzoporfirina BPD-MA
todas son correctas
5. Para facilitar la penetración del ALA
se ha usado:
a) DMSO
b) urea
c) iontoforesis
d) todas son correctas
6. Las fuentes de luz para TFD pueden
ser:
a) luz azul de 417 nm
b) laser de colores pulsado
c) luz pulsada intensa
d) todas son correctas
7. Las fuentes de luz No laser para TFD
pueden ser:
a) lámparas incandescentes
b) diodos de luz
c) lámparas de arco
d) todas son correctas
8.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
La TFD se usa para tratar:
queratosis actínica
carcinoma basocelular
acné
psoriasis
todas son correctas
sólo son correctas a y b
9.
a)
b)
c)
d)
e)
Las ventajas de la TFD son:
efectividad
seguridad
riesgo mínimo de cicatriz
tratamiento ambulatorio
todas son correctas
10.Los efectos adversos de la TFD son:
a) dolor
b) prurito
c) eritema y edema
d) dermatitis por contacto
e) todas son correctas
f) sólo son correctas b y d
* Las respuestas serán publicadas en el próximo número
RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR
Mofetil micofenolato
Prof. Dr. M. A. Allevato, Dra. L. B. Donatti
Act. Terap. Dermatol., 2006; 29: 222
1.2.3.4.-
312
| Act Terap Dermatol | 2006 | 29
d
d
e
e
5.6.7.8.-
d
e
d
a