Trastornos hemostáticos en la sepsis. In: Proceedings of the

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Congreso Latinoamericano de Emergencia y
Cuidados Intensivos
Dec. 6-7, 2008, Rio de Janeiro, Brazil
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TRASTORNOS HEMOSTÁTICOS EN LA SÉPSIS
Dra. Adriana López Quintana, DMTV
alopezquintana@adinet.com.uy
info@laveccs.org
Ejercicio Liberal
Secretaria Honoraria de LAVECCS
Presidente del Comité de Marketing y Publicidad LAVECCS
Miembro del Comité de Formación Profesional LAVECCS
Miembro del Comité de Equilibrio Hidroelectrolítico y Ácido Base LAVECCS
ABSTRACT
Disseminated intravascular coagulation is a common complication of SIRS and
sepsis. Different studies have reported that up to 25 – 50 % of human septic
patients developed overt DIC (score = 5, International Thrombosis and
Hemostasis Society Score). The development of DIC has also demonstrated to
be a high predictor of mortality.
SIRS and Sepsis are related to overproduction of proinflamatory mediators and
acute phase proteins, systemic reproduction of pathogens and endotoxemia. If
left unchecked
by antiinflammatory mechanisms, systemic inflammatory
response damages the endothelial cells and activates coagulation by the
expression of tisular factor TF, thrombomodulin consumption, diminished
activation of protein C and its cofactor protein S. Coagulation activation,
inhibition of fibrinolysis and consumption of coagulation inhibitors leads to a
procoagulant state resulting in inadequate fibrin removal and fibrin deposition in
the microvasculature.
Consequent tisular hypoperfusion produces conditions that are capable of
increasing systemic inflammatory response, including hypoxia, acidosis, red
blood cells fragmentation, gastrointestinal barrier dysfunction, bacterial
translocation, impaired phagocytic mononuclear system activity, increased risk
for infection and organ dysfunction (MODS).
Although the initial trigger and dynamics may vary, the clinical picture of severe
sepsis or septic shock in latter stages is quite uniform. Fibrin deposition leads to
diffuse obstruction of the microvascular bed resulting in progressive organ
dysfunction (renal insufficiency, ARDS), hypotension and circulatory failure. In
some cases, coagulation factor consumption and fibrin degradation products
FDP may lead to diffuse bleeding.
Key words: systemic inflammatory response, endothelial damage,
microvascular thrombosis, activated protein C, thrombin, thrombomodulin (TM),
tissue factor (TF), plasminogen activator inhibitor (PAI-1).
RESUMEN
La Coagulación Intravascular Diseminada es una complicación común en los
pacientes con SIRS y sepsis. Se ha reportado que entre un 25 – 50% de los
pacientes humanos con sepsis desarrollaban CID (score=5, Score Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia), habiendo demostrado también ser
un predictor alto de mortalidad.
La SIRS y la Sepsis se relacionan con la sobre producción de mediadores proinflamatorios, proteínas de fase aguda, reproducción de organismos patógenos
y endotoxemia. De no controlarse por la respuesta antiinflamatoria sistémica la
amplificación de la respuesta inflamatoria lesiona el endotelio y activa la
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coagulación a través de la expresión del factor tisular (TF), consumo de
trombomodulina, disminución de la activación de la proteína C y de su cofactor
la proteína S. La activación de la coagulación, inhibición de la fibrinólisis y el
consumo de los inhibidores y anticoagulantes naturales llevan al desarrollo de
un estado procoagulante que resulta en depósito de fibrina e inadecuada
remoción de estos depósitos en la microvasculatura.
La consecuente hipoperfusión tisular produce condiciones capaces de
incrementar la respuesta inflamatoria sistémica, incluyendo hipoxia, acidosis,
fragmentación de los glóbulos rojos, disfunción de la barrera gastrointestinal,
translocación bacteriana, obstaculización de la actividad del sistema
mononuclear fagocitario, consecuente incremento del riesgo de infección y falla
multiorgánica (MODS).
Aunque los desencadenantes iniciales y la dinámica pueden variar, el cuadro
clínico de sepsis severa y shock en los estadios tardíos es bastante similar. El
depósito de fibrina lleva a obstrucción microvascular, lo que resulta en
disfunción orgánica progresiva (falla renal y ARDS), hipotensión y falla
circulatoria. En algunos casos el consumo de los factores de la coagulación y la
interferencia de los productos de degradación de la fibrina (FDP) puede
ocasionar sangrado difuso.
Palabras clave: repuesta inflamatoria sistémica, daño endotelial, trombosis
microvascular, proteína C activada, trombina, trombomodulina (TM), factor
tisular (TF), factor inhibidor del factor tisular (TFPI), inhibidor del activador
tisular del plasminógeno (PAI-1).
FISIOPATOLOGÍA
La respuesta inflamatoria normal es coordinada y controlada por citocinas pro
inflamatorias y antiinflamatorias o señales de amplificación y retroalimentación
negativa. Entre las citocinas pro-inflamatorias se encuentran el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucinas IL-1, IL-2, IL-6 e IL-8 e interferón
gamma. Los antagonistas de la respuesta pro-inflamatoria o citocinas
antiinflamatorias incluyen interleucinas IL-4, IL-10 y receptores solubles para el
TNF-α y la IL-1.
La respuesta inflamatoria sistémica puede ser iniciada por numerosos factores,
sin embargo, algunas situaciones clínicas tienen una mayor probabilidad de
generar una respuesta inflamatoria aberrante. Los pacientes con mayores
probabilidades de desarrollar una respuesta inflamatoria aberrante son aquellos
que tienden a producir un exceso de mediadores proinflamatorios. Las
infecciones graves, hipoxia e hipoperfusión (shock), trauma tisular extenso
(politraumatizados, quemaduras, injurias por aplastamiento, cirugía mayor),
pancreatitis y neoplasias presentan un riesgo incrementado para la sobre
producción de sustancias pro-inflamatorias.
Por otro lado, los pacientes muy jóvenes o añosos generalmente presentan
inmunodeficiencias relativas que los predisponen a desarrollar infecciones
como resultado de patógenos que hubieran sido combatidos por un sistema
inmune competente. Las drogas inmunosupresoras tienen un efecto similar, lo
que interfiere con los mecanismos endógenos normales que regulan la
respuesta inflamatoria produciendo un disbalance entre los mecanismos de
feedback positivo y negativo que los expone a la sepsis y al SRIS como
resultado de lo como CARS (Compensatory Anti-inflammatory Response
Syndrome). En estas condiciones pacientes que no presentan un sitio primario
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de infección pueden desarrollar bacteriemia o endotoxemia por translocación a
través de la barrera gastrointestinal debido a daño por isquemia reperfusión.
El SIRS resulta así de una amplificación excesiva, falla de los mecanismos de
feedback negativo o parálisis inmunitaria.
Los mediadores pro-inflamatorios, las proteínas de fase aguda, la reproducción
de organismos patógenos y la endotoxemia inducen daño endotelial. La
activación de la coagulación y la inhibición de la fibrinólisis son mediadas
principalmente por el TNF-α, IL-1 e IL-6.
Se produce así un disbalance entre la formación y la remoción de la fibrina,
consumo de los factores de la coagulación y de sus inhibidores. La formación
microvascular masiva de fibrina, causa daño isquémico generalizado, necrosis
orgánica y falla multiorgánica.
El relegado endotelio
Aunque por mucho tiempo ignorado el endotelio vascular ha demostrado no
sólo proveer una superficie de recubrimiento antitrombótico sino un órgano
altamente activo, que modula la respuesta coagulatoria, modula el tono y flujo
microvascular, expresa proteínas de adhesión, y regula la migración tisular de
células de defensa.
Las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales se asocian al
glicocaliz. La carga negativa del glicocaliz repele en forma pasiva sustancias de
carga similar.
El heparán sulfato un mucopolisacárido de superficie, presente en forma
extensa en la microcirculación, aunque en forma débil activamente estimula a
la antitrombina III (ATIII) y al inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI tisular
factor pathway inhibitor) ambos con efecto anticoagulante.
El endotelio también expresa trombomodulina TM, un receptor celular que
forma complejos con la trombina inactivándola. El complejo trombina-TM activa
a la proteína C, la proteína C activada (PCA) se une a su cofactor la proteína S
e inactivan catalíticamente a los FVa y el FVIIa. Además la PCA aumenta la
fibrinólisis mediante la neutralización del inhibidor del activador de
plasminógeno tipo-1 (PAI-1).
Las células endoteliales también producen ADPasa una enzima que inactiva al
difosfato de adenosina (ADP). El ADP es liberado por las plaquetas activadas y
los tejidos injuriados cuya función es el reclutamiento y activación adicional de
las plaquetas.
La prostaciclina un ácido graso producido por la acción de la fosfolipasa
endotelial en el ácido araquidónico incrementa el contenido intracelular de
AMPc inhibiendo la agregación plaquetaria.
Sin embargo, la activación de las células endoteliales es un componente
fundamental en la patogénesis de la sepsis, ya que una vez activadas por las
endotoxinas o las citocinas, amplifican la respuesta inflamatoria, el movimiento
celular de polimorfonucleares y macrófagos y la expresión de receptores de
proteasa y moléculas de adhesión los cuales son activados por FVIIIa, FIXa y
trombina.
Las células endoteliales sintetizan elastina, colágeno tipo III y IV que conforman
la membrana basal, fibronectina y factor de von Willebrand (vWF), que son
fundamentales para preservar la integridad vascular y estimular la rápida
reparación.
La respuesta inflamatoria exacerbada, respuestas inmunomediadas y/o la
necrosis producen un estímulo adicional a las células endoteliales. Las células
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endoteliales activadas producen micropartículas de fosfolípidos que transportan
fosfatildilsiderina a la superficie endotelial, estas sirven de anclaje a los factores
de la coagulación dependientes de la vitamina K. Estas partículas actúan como
procoagulantes al amplificar la vía extrínseca a través del factor tisular TF y
favorecer la adhesión y agregación plaquetaria; median también la propagación
de la respuesta inflamatoria al ser mediadoras de apoptosis en la célula
endotelial.
Las células endoteliales pierden trombomodulina y heparán sulfato e
incrementan la síntesis de factor tisular TF. La activación de la coagulación
durante la sepsis es primariamente el resultado de la actividad del TF. El TF es
también expresado en la superficie de los monocitos y como fosfolípidos
liberados por los monocitos activados. El FVII inactivo circulante es activado al
unirse al TF, se inicia así la vía extrínseca de la coagulación. El complejo
TF/FVIIa activa la vía común al activar el FX que convierte a la protrombina en
trombina. La trombina por otro lado es capaz de activar al FV y FVIII que
incrementan la capacidad del FXa de transformar la protrombina en trombina.
La trombina cliva al fibrinógeno para formar monómeros de fibrina y activa al
FXIII que forma los enlaces covalentes estables entre estos monómeros.
Normalmente, la formación de trombina mediada por la vía extrínseca es
rápidamente limitada por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) un
compuesto con alta afinidad por el complejo TF-FVIIa-FXa presente en el
plasma y en las células endoteliales. Sin embargo, el complejo TF-FVIIa
también activan al FIX que asociado al FVIIIa en la vía intrínseca activan al FX
propagando la formación de trombina. Muchas veces incluso la amplificación
de ambas vías no son suficientes para superar a la fibrinólisis. Pero si la
producción de trombina se hace suficiente para también activar al FXI que
amplía la formación del FIXa, el sistema fibrinolítico puede verse superado,
más aún considerando que la formación de trombina dependiente del FIXa es
capaz de activar a un inhibidor de la fibrinólisis dependiente de trombina que
cliva los sitios de unión para plasminógeno en la molécula de fibrina.
En condiciones fisiológicas la trombina es rápidamente inactivada al formar
complejos con ATIII los cuales son retirados de la circulación. Durante la
sepsis, varios mecanismos anticoagulantes están comprometidos. La formación
de complejos trombina-ATIII y la inactivación de la ATIII mediada por elastasa
liberada por los neutrófilos activados rápidamente disminuyen la disponibilidad
de ATIII funcional. Incluso como la AT es una proteína de regulación negativa
su producción hepática se ve disminuida durante la fase inflamatoria aguda.
Por otro lado el sistema de anticoagulación mediado por la proteína C activa
también se ve comprometido. El TNF-α y otros mediadores inflamatorios
disminuyen la expresión de trombomodulina de las células endoteliales. El
incremento de la concentración de la proteína de unión C4b que se une a la PS
y la torna inactiva produce un impedimento adicional a la actividad de la PCA.
El 85 % del inhibidor de la vía del factor tisular TFPI se encuentra unido vía
glicosaminoglicanos a las células endoteliales de la microvasculatura, y el resto
circula unido a lipoproteínas o a las plaquetas. Algunos estudios han
demostrado que durante la coagulación intravascular y la sepsis se encuentran
niveles normales a incrementados de TFPI conjuntamente con niveles elevados
de TF, lo que sugiere una deficiencia relativa del TFPI en estos pacientes.
La fibrinólisis se activa en las fases iniciales del daño endotelial, el TNF-α
parece ser un mediador clave de esta activación. El plasminógeno circulante es
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atrapado en la malla de fibrina, y puede ser activado por varias sustancias, el
de mayor relevancia es el activador tisular del plasminógeno (tPA) el cual es
liberado por las células endoteliales dañadas. La calicreína, el factor XIIa, la
trombina, la urokinasa a nivel renal y la propia fibrina también inducen la
conversión de plasminógeno en plasmina. Asimismo, han sido aislados otros
compuestos activadores procedentes de las células blancas y células rojas.
La plasmina es una enzima proteolítica potente, su acción se dirige tanto al
fibrinógeno como a la fibrina produciendo polipéptidos solubles conocidos como
productos de la degradación de la fibrina (FDP). La plasmina también digiere
otras sustancias como la protrombina, y los factores V, VIII, y XII, por lo que
además de disolver el coágulo, produce la hipocoagulabilidad sanguínea al
causar la pérdida de estos factores.
Al igual que la plasmina, los FDP poseen propiedades anticoagulantes ya que
disminuyen la actividad y agregación plaquetaria, inhiben la acción de la
trombina, e interfieren con la polimerización de la fibrina.
Una vez que la plasmina ejerce su acción local, es liberada hacia la circulación
general. En el plasma, la plasmina es rápidamente inactivada por la α2antiplasmina y la α2-macroglobulina, de manera tal que la fibrinólisis se ve
limitada al lugar donde está ocurriendo la reparación vascular. Los FDP son
retirados de la circulación a nivel hepático.
La activación inicial de la fibrinólisis puede ser demostrada en fases tempranas
de sepsis por el incremente de los niveles de tPA y complejos plasmina-α2antiplasmina. Sin embargo, durante la sepsis la fibrinólisis se ve atenuada a
dos niveles, por un lado la α2-antiplasmina rápidamente forma complejos
plasmina-α2-antiplasmina. Por otro tanto el tPA y la urokinasa puede ser
inactivado por el PAI-1 que es almacenado por el endotelio. Estudios in vitro e
in vivo han demostrado que las endotoxinas y el TNF-α estimulan la liberación
de PAI-1, el cual debido a la disminución de la expresión de trombomodulina y
de la activación de la proteína C se ve liberado de su control inhibidor
interfiriendo así con la fibrinólisis.
Estudios realizados en medicina humana y pediátrica han demostrado que los
niveles elevados de PAI-1 se asocian a sepsis severa y pronóstico pobre.
El consumo excesivo de plaquetas y de los factores de la coagulación pueden
estar involucrados en parte en la fibrinólisis excesiva observada en algunos
casos de sepsis y CID tardíos.
Coagulación - Inflamación ese nocivo círculo vicioso
Al iniciarse la respuesta endotelial a la agresión inflamatoria y/o infecciosa
durante la sepsis se origina una respuesta endotelial alterada. Las células
endoteliales expresan en su superficie moléculas de superficie como la Pselectina, E-selectina, y moléculas de adhesión intracelular y de adhesión
vascular. Estas moléculas de actividad quimiotáctica atraen a los leucocitos
que inician un proceso de interacción con el endotelio, hay marginación,
adhesión, rolamiento, y migración tisular. Este proceso tiene como objetivo la
protección tisular contra agresores externos, la reparación y remoción de los
tejidos lesionados.
Sin embargo, sin el apropiado control negativo se amplifica la respuesta
inflamatoria. Los polimorfonucleares liberan radicales libres y enzimas
proteolíticas como la elastasa que amplifican el daño tisular y endotelial. Los
polimorfonucleares, linfocitos T y las células asesinas naturales activan
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citocinas como el TNF-α y la IL-6 que inducen daño endotelial. El mecanismo
de isquemia-reperfusión y las proteínas de fase aguda como la proteína C
reactiva en conjunción con la IL-6, activan el complemento vía la fosfolipasa A2
secretada por el endotelio dañado lo que induce apoptosis local y mayor
propagación de la respuesta inflamatoria.
El daño endotelial y las proteínas de fase aguda como el TNF-α y algunas
interleucinas, inducen la formación de factor activador plaquetario PAF, lo que
precipita la formación del coágulo primario.
Como ya fuera mencionado, el endotelio dañado produce un incremento del TF
lo que inicia la vía extrínseca de la coagulación incrementando la producción de
trombina. La interacción de las membranas plaquetarias activadas con algunos
factores de la coagulación y pequeñas cantidades de trombina inducen la
amplificación de la respuesta pro-coagulatoria. La trombina es un ávido
reclutador de plaquetas y retroalimenta positivamente al sistema al poseer
capacidad de activar a los factores V, VIII y XI. La trombina tiene la capacidad
de estimular la proliferación celular al estimular la producción de factor de
crecimiento desde las plaquetas, y es capaz de amplificar la respuesta
inflamatoria al mediar la expresión de moléculas de adhesión y ser
quimiotáctica directa para los polimorfonucleares, los que liberan enzimas
proteolíticas.
El TNF-α ha demostrado potenciar esta citotoxicidad de los polimorfonucleares,
incrementándose los niveles de lactoferrina y elastasa, la que potencia el efecto
procoagulatorio al inactivar a la ATIII.
El número de moléculas de trombomodulina es constante, la generación de una
respuesta procoagulante rápidamente consume a la trombomodulina, lo que
resulta en una menor producción de proteína C activada PCA. La inhibición
adicional de la fibrinólisis debido al incremento en la producción del inhibidor
del activador tisular del plasminógeno PAI-1 por el endotelio dañado y
estimulado por el TNF-α, induce una generalización de la trombosis
microvascular, daño isquémico generalizado y fallo multiorgánico MODS.
OBJETIVOS DE MONITOREO
El monitoreo y detección temprana de los trastornos hemostáticos durante la
sepsis es de fundamental importancia para limitar el círculo vicioso que se
genera, reduciendo la morbilidad y mortalidad y aumentando así las
probabilidades de alta hospitalaria de los pacientes sépticos.
Un perfil hemostático clásico de coagulopatía consumptiva declarada incluye
trombocitopenia o tendencia a la disminución, TPTA y TP prolongado,
disminución del fibrinógeno, disminución de la actividad de la antitrombina e
incremento del dímero D y de los FDP. De estos, la prolongación del TPTA,
disminución de la actividad de la antitrombina e incremento de FDP/dímero D
son los más sensibles en perros y caballos.
Sin embargo, resultados en el rango normal no excluyen la presencia de
microtrombosis vascular. De hecho, en fases tempranas es posible observar un
acortamiento del TPTA e incremento del fibrinógeno dado que es un reactante
de fase aguda. El SSC/ISTH (Scientific Subcommittee on DIC of the
Internacional Society on Trombosis and Haemostasis) estableció una guía para
el diagnóstico de CID no declarada, o microtrombosis enfatizando la
importancia de la observación de tendencias anormales y de la implementación
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de pruebas diagnósticas específicas directamente relacionadas con la
generación de inflamación y microtrombosis.
Marcadores tempranos de microtrombosis
Test
Hallazgo
Conteo plaquetario
Tendencia a la disminución
Tiempo de Protrombina TP
Prolongación
Tiempo Parcial de Tromboplastina Acortado al principio
Activada TPTA
Tendencia a la prolongación
Marcadores relacionados a la Incremento
fibrina (Dímero D, FDP, Antígeno
para monómero soluble FRM)
Fibrinógeno
Disminución (puede aumentar en fases
tempranas)
Proteína C
Disminución
Antitrombina
Disminución
Tabla 1
Dado que la fibrinólisis se activa en las fases iniciales del daño endotelial el
aumento del dímero D y del antígeno anti-activador tisular del
plasminógeno tPA son los indicares más tempranos de coagulación
microvascular. Como resultado del agotamiento del endotelio, la actividad del
tPA puede ser indetectable en fases más avanzadas de la enfermedad.
La acción de la plasmina sobre la fibrina y/o el fibrinógeno produce el acúmulo
de productos de degradación de la fibrina/fibrinógeno FDP el plasma. La
cantidad de FDP puede ser estimada por un test de aglutinación de partículas,
y su incremento indica la presencia de fibrinólisis y fibrinógenolisis activa.
El dímero D es un neoantígeno formado como resultado de la acción de la
plasmina sobre de la fibrina. Como el dímero D no se genera durante la
digestión del fibrinógeno, este test resulta un más indicador específico de
fibrinólisis y de de trombosis activa.
De las pruebas de rutina el incremento del dímero D y/o FDP pueden resultar
los más importantes en la detección de las fases tempranas de microtrombosis
en el perro, sin embargo, los gatos pueden no demostrar incremento de
FDP/dímero D.
La determinación de la disponibilidad de la antitrombina ATIII podría ser un
objetivo de monitoreo temprano. La disminución de la ATIII debido a la
formación de complejos trombina-AT y a su inactivación elastasa dependiente
ocurre también en fases tempranas de microtrombosis generalizada, siendo
uno de los parámetros más afectados en esta patología. La disminución de la
ATIII es relativamente temprana en el perro pero usualmente no disminuye en
el gato. La cantidad de ATIII puede ser evaluada mediante un ensayo
cromogénico disponible sólo en algunos laboratorios especializados.
De estar disponibles la determinación de complejos trombina-AT y de
proteína C podrían ser un indicador temprano de incremento de la
coagulación. La medición de la proteína C tiene además un valor predictivo ya
que niveles reducidos de proteína C se encuentran en la mayoría de los
pacientes graves y se asocian a un mal pronóstico.
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La función del inhibidor del activador tisular del plasminógeno PAI-1 se
incrementa en los pacientes con sepsis severa y sus niveles elevados son
también predictores altos de mortalidad.
Sin embargo, la disponibilidad de estas pruebas es muchas veces limitada en
la clínica, y cuando se encuentran disponibles pueden ser extremadamente
onerosas lo que limita su utilización.
El tiempo de coagulación activado TCA detecta en forma grosera la
presencia de coagulopatías asociadas a la disminución de los factores
presentes en la vía intrínseca (XII, XI, IX, y VIII) y común (factores X, V, II y I).
Aunque el TCA es un test simple, económico y de fácil realización en la clínica,
su sensibilidad es muy baja ya que un factor en particular debe estar
disminuido por debajo del 5% para que el TCA se vea prolongado. Detecta así
la disminución de los factores de la coagulación en fases demasiado tardías.
El tiempo parcial de tromboplastina activado TPTA es más sensible y
específico que el TCA. Este test se verá prolongado cuando las deficiencias
sean menores al 30% de lo normal, permite así detectar pacientes que
presentan una disminución del 40 a 60% de los factores involucrados en la vía
intrínseca y común. Detecta así defectos que no pueden ser determinados por
el TCA.
El Tiempo de Protrombina TP evalúa primariamente la vía extrínseca (FVII) y
la común. Como se ha comprobado que el factor tisular es el principal
desencadenante de la coagulación microvascular en la sepsis el agotamiento
del FVII y el correspondiente incremento del TP podría ser detectado en fases
más tempranas que el agotamiento de los factores testeados por el TPTA. Sin
embargo, un TP normal no descarta la presencia de CID, ya que por alguna
causa aún no determinada este test no es tan sensible como el TPTA en el
diagnóstico de CID en perros y caballos.
El TPTA y el TP se prolongan con el uso de heparina fraccionada en dosis
medias a altas. Sin embargo, estos test no se ven afectados por el uso de dosis
profilácticas de heparina fraccionada (5-10 UI/kg), la prolongación del TCA o
del TPTA a estas dosis, indica un deterioro del cuadro clínico y la necesidad de
cambiar el tratamiento.
El tiempo de trombina TT mide el tiempo requerido por un exceso de trombina
exógena para catalizar la transformación de fibrinógeno en fibrina. El TT se
verá prolongado con la disminución de la cantidad de fibrinógeno disponible, y
ante la presencia de inhibidores de la trombina como la heparina o los FDP. La
causa más común de prolongación del TT es la disminución del fibrinógeno
durante la coagulopatía consuntiva.
En los pacientes con riesgo elevado de respuesta inflamatoria sistémica y
trastornos hemostáticos relacionados deberán ser monitoreados los órganos
diana.
Monitoreo de órganos Diana
Órgano diana
Monitoreo / Hallazgo
Shock circulatorio
PAS < 90mmHg; MPA < 60mmHg
Ca-vO2 4.5 – 6.0 Vol%
SvO2 < 65%
Shock
séptico Incremento CvO2 y de la SvO2 (disminución del
consumo tisular de oxígeno sin variaciones
hiperdinámico
primarias del QT –gasto cardíaco-)
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Falla pulmonar aguda
Falla renal aguda
Sangrado gastrointestinal
Lactato
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Ca-vO2 < 2.5 Vol%
PaO2 < 60mmHg a FiO2 = 50%
Pa-ACO2 > 2 – 3 mmHg
Qsp/QT > 20% (derivación intrapulmonar)
PA - aO2 > 30mmHg
Creatinina sérica > 2mg/dl luego de reemplazo
fluido adecuado
> 5 – 10ml/kg/24horas
> 2 – 2.5 mmol/l
Tabla 2
ANTICOAGULANTES - ANTIINFLAMATORIOS LA CLAVE DEL ÉXITO
Aunque existe una estrecha relación entre coagulación, formación de trombina,
sepsis grave y falla multiorgánica, numerosos estudios han demostrado que la
eficacia de los inhibidores de la coagulación en la reducción de la morbilidadmortalidad de los pacientes sépticos no depende sólo de sus efectos
anticoagulatorios sino también de sus efectos antiinflamatorios.
El bloqueo del FXa demostró limitar la producción de trombina pero no redujo la
mortalidad de los pacientes con sepsis. En forma similar el inhibidor C1
esterasa C1-Inh demostró inhibir efectivamente al FXIIa, calicreína y FXIa,
disminuyendo la activación del complemento, la hipotensión, la microtrombosis
y el daño renal, pero a la fecha no demostró una reducción en la mortalidad.
Proteína C activada PCA.
La proteína C activada tiene actividad antitrombótica, profibrinolítica y
antiinflamatoria es uno de los principales reguladores de la microcirculación y
de la función endotelial.
En algunos modelos experimentales se demostró que los efectos
antiinflamatorios ocurren incluso a dosis inferiores a las necesarias para ejercer
efectos anticoagulantes. La actividad antiinflamatoria es fundamental en la
regulación de la disfunción endotelial secundaria a mediadores citotóxicos.
Estos efectos antiinflamatorios podrían estar mediados por un receptor
específico en las células endoteliales (EPCR) que induciría una regulación
positiva en la expresión de genes anti-apoptosis de estas células,
disminuyendo así la muerte de las células endoteliales y un mayor equilibrio
proinflamatorio-antiinflamatorio.
La PCA inhibe la producción de TNF-α e IL.1 al bloquear la translocación del
factor nuclear Kappa B al núcleo celular, desacopla la interacción
lipopolisacárido sobre los receptores CD14, modula la migración de
macrófagos, la expresión de moléculas de adhesión sobre el endotelio y la
respuesta inmune al interactuar con el complejo CD1 del sistema mayor de
histocompatibilidad.
La proteína C tiene un precursor inactivo que se activa por el complejo
trombina-trombomodulina TM. La activación de la proteína C se modifica
durante la sepsis como consecuencia de la disminución de la TM secundaria al
efecto de las citocinas sobre el endotelio.
Algunos ensayos clínicos controlados utilizando Proteína C activada
recombinante (PCAr Xigris P®), demuestran normalización de los trastornos de
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la coagulación en pacientes con sepsis tratados con proteína C activada. Las
dosis en los diferentes ensayos varían de 12 a 30 µg/Kg/h en infusión continua,
durante 48 a 96 horas. Su administración demuestra una disminución de los
niveles de dímero D y IL-6 dosis dependiente; observándose una disminución
del riesgo relativo de mortalidad de un 19%.
La PCA tiene una recomendación Grado B en medicina humana de acuerdo al
protocolo Delphi “surviving sepsis campaign guidelines for management of
severe sepsis and septic shock”. Para obtener el mayor beneficio minimizando
los riesgos de complicaciones hemorrágicas, la PCAr está indicada en los
pacientes con un APACHE score > 25, disfunción multiorgánica, shock séptico
y/o ARDS secundario a sepsis, siempre que su conteo plaquetario sea >
30000/µl.
Inhibidor de la vía del factor tisular TFPI
Durante la sepsis la activación de la coagulación ocurre principalmente por la
activación de la vía extrínseca. El uso de TFPI ha demostrado reducir la
formación de fibrina así como modular la respuesta inflamatoria al inhibir la
liberación de citocinas mediada por el TF.
En modelos experimentales utilizando babuinos el TFPI no sólo redujo la
respuesta pro coagulatoria, sino que redujo la inflamación e incrementó la
sobrevida. Un efecto similar sobre la mortalidad se observó en modelos de
peritonitis en conejos.
En un estudio randomizado placebo controlado realizado sobre 210 pacientes
humanos, el TFPI demostró reducir las respuestas pro coagulatoria e
inflamatoria, así como una tendencia a la reducción de la mortalidad a los 28
días. Sin embargo, en otro estudio randomizado doble ciego sobre 1754
pacientes humanos, aunque se observó una reducción de la microtrombosis
tanto en el grupo INR < 1.2 como en el de INR > 1.2, en este último grupo no
se observó una reducción de la mortalidad.
El TFPI tiene sitios de unión para la heparina y se ha reportado un
desplazamiento de su unión al endotelio con el uso concomitante de heparina,
lo que podría estar involucrado en los resultados controvertidos. Sin embargo,
esta relación aun requiere investigación.
Antitrombina AT
El uso de altas dosis de antitrombina purificada y/o recombinante ha
demostrado reducir la respuesta inflamatoria como la mortalidad en modelos
experimentales realizados en babuinos. Varios estudios ramdomizados doble
ciego realizados en humana han demostrado que para obtener efectos
significativos sobre la reducción de la mortalidad deben alcanzarse niveles
altos de AT en forma temprana luego de iniciada la terapia.
Cuando se asocia AT con heparina no se observan efectos significativos en la
reducción de la mortalidad y se desarrollan mayor cantidad de complicaciones
hemorrágicas. La heparina actúa como cofactor de la AT aumentando sus
propiedades anticoagulantes, sin embargo, al mismo tiempo interfiere con las
propiedades antiinflamatorias de la AT aún a bajas dosis. El efecto
antiinflamatorio de la AT depende de su unión a los glicosaminoglicanos
endoteliales, la formación de complejos AT-heparina limitaría la unión de la AT
al endotelio lo que interfiere su efecto inhibidor de la interacción leucocitosendotelio.
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Actualmente no se recomienda la terapia conjunta de sustitución de AT
(purificada o recombinante) con heparina, debido a limitación de los efectos
antiinflamatorios de la AT y el incremento de las complicaciones hemorrágicas.
No obstante, tres estudios diferentes realizados para estudiar los efectos de la
AT, PCA y TFPI en la sepsis demostraron que los pacientes del grupo placebo
que recibían dosis profilácticas de heparina mostraban una menor mortalidad a
los 28 días. Esto sugiere la necesidad de un estudio controlado placebo
randomizado para establecer la eficacia de la heparina a bajas dosis en los
pacientes con sepsis.
Es importante destacar que a diferencia de la medicina humana no disponemos
aún de bancos de sangre que aporten antitrombina purificada o antitrombina
recombinante. Las recomendaciones de terapia de sustitución de AT sugieren
una dosis de ataque de 90 – 120 U/kg la cual debe ser repetida durante los
primeros 4 días. Una unidad de plasma fresco congelado PFC sólo aporta 200
unidades de ATIII por lo que no debe ser considerada una terapia de
sustitución. La administración concomitante de heparina a bajas dosis con PFC
puede todavía estar indicada, ya que demostró reducir los niveles del inhibidor
PAI-1, los depósitos renales de fibrina y de la mortalidad en un modelo de CID
experimental realizado en conejos administrando endotoxina de E.coli.
CONCLUSIONES
La sepsis es una de las principales causas de mortalidad en los pacientes
críticos y es el resultado de una respuesta inflamatoria sistémica que resulta de
una amplificación excesiva, perdida del feedback negativo y/o parálisis
inmunitaria.
El desarrollo de falla multiorgánica MODS es una complicación común en la
sepsis y esta asociada a un pronóstico pobre.
Un creciente número de estudios ha enfatizado la importancia de los
mecanismos procoagulantes y antifibrinolíticos como los principales causantes
de MODS. La evidencia apunta a la interacción TF-FVIIa como la principal ruta
de activación de la coagulación en la sepsis.
Lo que resulta aun más interesante, se ha demostrado que el incremento de la
mortalidad está directamente relacionado a las propiedades antiinflamatorias
de ciertos compuestos anticoagulantes que se ven disminuidos durante la
respuesta inflamatoria sistémica. Durante las últimas décadas la esperanza ha
estado cifrada en que el uso de inhibidores de la coagulación que interfieran
tanto la formación como la actividad de la trombina y atenúen la respuesta
inflamatoria pueda reducir la mortalidad de los pacientes sépticos.
Aunque todavía existen algunas discrepancias en los resultados obtenidos con
el uso de TFIP y AT, el efecto beneficioso del uso de PCA ha sido ampliamente
comprobado. Una observación interesante es que de los tres inhibidores la
PCA es la única que posee un receptor independiente de glicosaminoglicanos
en la superficie de las células endoteliales EPCR. Como contrapartida, existe
amplia evidencia de la interacción de la AT y el TFPI con la heparina podría
reducir sus efectos antiinflamatorios al interferir su unión a los
glicosaminoglicanos endoteliales. El uso conjunto de AT y TFPI incrementó
además la presentación de complicaciones hemorrágicas por lo que su
administración conjunta no es recomendada.
En tres estudios diferentes realizados en humana para estudiar los efectos de
estos inhibidores en la sepsis, los pacientes del grupo placebo que recibían
dosis profilácticas de heparina mostraron una menor mortalidad a los 28 días.
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Por otro lado, la administración concomitante de heparina a bajas dosis con
plasma fresco congelado PFC demostró reducir los niveles del PAI-1, los
depósitos renales de fibrina y la mortalidad en un modelo de CID experimental
en conejos.
La limitación más importante del uso de PFC es el reducido aporte de AT por lo
que no debe ser considerada una terapia de sustitución. La terapia conjunta
PFC-heparina podría estar indicada en los pacientes veterinarios en los que la
terapia de sustitución podría resultar muy onerosa. Sin embargo, hasta obtener
los resultados de un estudio randomizado placebo controlado que evalúe la
eficacia de dosis bajas de heparina en la sepsis, el rol de esta droga en la
reducción de la mortalidad no será completamente comprendido.
La detección temprana de la CID durante la sepsis es fundamental para lograr
cortar a tiempo el círculo coagulación-inflamación-falla multiorgánica. La
sensibilidad de las diferentes herramientas diagnósticas es variable. Es
importante identificar adecuadamente los objetivos de monitoreo hemostático
de acuerdo a la sensibilidad, disponibilidad, tratamiento implementado y costo
de los diferentes tests incluidos en el perfil hemostático.
La restricción más importante del uso de AT, TFPI y PCAr es su costo elevado.
Sin embargo, los avances de la tecnología recombinante y la mayor
preocupación de los propietarios que requieren cada día mejores cuidados para
sus mascotas podrían acercar estos tratamientos a su uso rutinario en
medicina veterinaria en el futuro.
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