HIPERTENSIÓN ARTERIAL en el paciente joven
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HIPERTENSIÓN ARTERIAL en el paciente joven Sevilla, España. Marzo de 2007 Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio. Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio. © EUROPA PRESS Diseño Editorial: Verónica Perissé COPYRIGHT 2007 2569_MEN ESP_v2 PRODUCCION EDITORIAL : ÍNDICE Hipertensión Arterial en el paciente joven Dr. Stanley S. Franklin Pag. 4 Guías británicas de tratamiento para el paciente hipertenso joven Dr. Morris Brown Pag. 9 HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN EL PACIENTE JOVEN Las causas por las cuales se amplifica la onda de pulso son en primer lugar el aumento de amplitud de la onda incidente que se produce a medida que viaja a través de arterias progresivamente más rígidas y, en segundo lugar, el encuentro en fase de las ondas reflejadas con la onda incidente, por lo que la refuerzan. Se ha observado que el cociente de amplificación decrece con la edad en los sujetos considerados sanos, llegando a un cociente de 1.2 a partir de los 60 años. (Cuadro 1) Edad y amplificación de presión de pulso (4001 sujetos normotensos) 4 Distribución de hipertensión sistólica aislada en población hipertensa joven no-tratada por edad (NHANES III) HSA (PAS ≥140 mm Hg y PAD <90 mm Hg) 100 - HSA ~ 20% de adultos jóvenes hipertensos no-tratados 80 60 40 20 0- 18-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Edad (años) CUADRO 2 En un estudio realizado en 1008 estudiantes entre 17 y 27 años se observó que la prevalencia de HSA era del 8% y la de hipertensión esencial del 4%, lo que en su conjunto supone una prevalencia de hipertensión del 12% en jóvenes sanos, en su mayoría HSA. 1.8 - 1.6 - 1.4 - - - - - - - - - - - - - - - 1.2 - - Amplificación de presión de pulso Se ha observado que en sujetos hipertensos jóvenes no– tratados la prevalencia de hipertensión sistólica aislada (HSA) es aproximadamente del 20%. (Cuadro 2) Franklin, et al. Hypertension 2001; 37: 869-874 2.0 - 1.0 - Hg, y la hipertensión sisto–diastólica (HSD) como una PAS ≥140 mm Hg y una PAD ≥ 90 mm Hg. Frecuencia de subtipos de hipertensión en pacientes hipertensos no-tratados (%) La amplificación de la onda de pulso es el progresivo aumento de la PAS y de la presión de pulso (PP) que se produce a medida que la propagación de la onda de pulso avanza desde la porción proximal a la porción distal de las arterias. Frente al cambio de la PAS, la PAD y la PA media permanecen relativamente constantes. 16 22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 72 77 82 88 Edad (años) McEniery, et al. JACC 2005; 46: 1753-1760 CUADRO 1 Ya que en el corazón sólo se mide la PA aórtica central, la presión diastólica braquial es un marcador útil de PA central debido a que –a diferencia de la PAS y la PP– la PA aórtica central no está distorsionada por la amplificación de la onda de pulso. En este estudio se evaluaron parámetros centrales y periféricos, entre ellos la velocidad de pulso aórtico (desde carótida a femoral), que se considera el gold standard de la medición directa de la rigidez arterial. Se llevó a cabo también un análisis de onda central de pulso (medición de PAD y PP), que es una medición indirecta de rigidez arterial, y se determinó además el cociente volumen– minuto cardíaco/volumen sistólico determinado por un método no–invasivo y resistencia vascular periférica. Existen diferentes subtipos de hipertensión arterial. La hipertensión arterial sistólica aislada (HSA) se define como una PAS ≥140 mm Hg y una PAD <90 mm Hg. Los resultados mostraron que en los sujetos con HSA los valores de resistencia vascular periférica son normales, se produce un aumento del volumen sistólico y/o velocidad de presión isobárica de pulso y se observa, como dato discordante, una PAD baja. La hipertensión arterial diastólica aislada (HDA) se define como una PAS <140 mm Hg y una PAD ≥ 90 mm En diferentes estudios se ha observado una proporción baja de sujetos jóvenes con HSA que se caracterizan Dr. Stanley S. Franklin Sevilla, España. Marzo de 2007 por ser deportistas y no fumadores Cuando este grupo se compara con un grupo de sujetos normotensos, muestran aumentos significativos de la presión sistólica central y del IMC. (Cuadro 3) Hipertensión sistólica aislada en jóvenes n Media de edad Variable Profesionales Recreacionales Frecuencia cardíaca 61±2.5 68±2.9 PAS braquial 121±2.3 122±2.8 PA braquial PAS central IMC PAD braquial 68±2.1 68±2.3 PAS central 100±1.8 103±2.3 PA óptima/ normal 722 20 115/71 104±8 23.1 O’Rourke, et al. 2000 3(6) 21 164/79 119 27.5 Mahmud, Feely, 2003 11 24 147/70 116±1 26.0 McEniery, et al. 2005 93 20 146/78 120±6 25.7 Hulsen, et al. 2006 57 28 145/78 117±5 25.8 CUADRO 3 Dadas las características de esta población se pensó si el ejercicio aeróbico podría predisponer a la HSA y para determinar este punto se estudiaron 262 corredores, nadadores, ciclistas, jugadores de fútbol y bailarines profesionales. El rango de edad de los sujetos fue de 16–28 años, el IMC entre 21 y 23, la FC 53–71 latidos por minuto, la PAS 117–122 mm Hg y la PAD 65–70 mm Hg. No se encontró presencia de HSA en el grupo estudiado. También se compararon variables hemodinámicas entre aquellos atletas que entrenaban con carácter competitivo y los que practicaban deporte como ocio (atletas recreacionales) y no se encontraron diferencias entre ambos grupos. (Cuadro 4) En conclusión, existe evidencia de que la HSA –que ocurre predominantemente en varones muy jóvenes– no es una condición benigna. Sin embargo, son necesarios estudios longitudinales para definir la causa de la aparición, evolución y pronóstico de la HSA en este grupo de sujetos muy jóvenes. En relación a la prevalencia de HDA entre los jóvenes con hipertensión arterial no–tratada, se observó aproximadamente en un 18% de los sujetos. (Cuadro 5) CUADRO 4 Edwards DG, Lang JT. Am J Hypertens 2005; 18: 679-683 Distribución de hipertensión diastólica aislada en población hipertensa joven no-tratada según edad (NHANES III) HDA (PAS <140 mm Hg y PAD ≥90 mm Hg) Frecuencia de subtipos de hipertensión en pacientes hipertensos no-tratados (%) Estudio Variables hemodinámicas en atletas profesionales y recreacionales 100 80 - 5 60 40 - HDA ~ 18% de adultos jóvenes hipertensos no-tratados 20 0- <40 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Edad (Años) Franklin, et al. Hypertension 2001; 37: 869-874 CUADRO 5 Hasta hace algunos años se creía que la HDA era en realidad el resultado de un error en la toma de la PA y que no implicaba un aumento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, según el Framingham Heart Study, publicado hace 2 años, el porcentaje de pacientes con HDA entre los pacientes prehipertensos fue superior a la media. Así, el 83% de las personas con HDA basal desarrolló HSA en los siguientes 10 años, lo que se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular. Además de la presencia de HDA se detectaron otros factores predictores de HSA como un IMC elevado, el aumento de peso, la edad joven y el sexo masculino. Dado que los factores predictores de HSA podrían estar “confundidos” estadísticamente con otras variables, se analizó la prevalencia de síndrome metabólico en diferentes grupos de edad, encontrándose un Profesor de Medicina. Universidad de California en Irving. Director Médico Asociado en el Programa de Prevención de Enfermedades Cardíacas. UC Irving, Sacramento. California, Estados Unidos incremento lineal de la prevalencia de este síndrome con la edad. (Cuadro 6) Síndrome metabólico (%) Prevalencia de síndrome metabólico según edad y sexo (NHANES 1999-2002) 60 - Hombres Mujeres Combinado 1.0 (Referencia) 1.0 (Referencia) 1.0 (Referencia) Normal 1.8 (1.1-2.8)* 1.4 (0.9-2.3) 1.6 (1.2-2.2)* Normal alta 8.1 (1.1-2.6)* 12.2 (7.8-18.9)* 9.4 (6.9-12.7)* HDA 11.8 (6.4-22.0)* 28.3 (11.2-71.6)* 14.7 (8.9-24.0)* HSD 10.4 (5.0-22.0)* 16.1 (7.2-35.8)* 12.2 (7.2-20.8)* HSA 9.3 (5.3-16.2)* 13.6 (8.0-23.3)* 10.2 (7.0-14.9)* PA óptima Hombres Mujeres Combinado 70 - Análisis por regresión logística del síndrome metabólico según grupos de presión arterial 50 40 30 20 10 - *OR IC 95% ajustado por edad, sexo, colesterol total y tabaquismo p<0.01 para varios grupos de PA vs. PA óptima 0- <40 40-49 50-59 60-69 70+ Franklin, et al. Hypertension 2006; 24: 2009-2016 CUADRO 8 Edad (Años) p<0,001 comparando la prevalencia de síndrome metabólico entre los distintos grupos erarios. CUADRO 6 Franklin, et al. Hypertension 2006; 24: 2009-2016 Prevalencia de síndrome metabólico según categorías de hipertensión arterial de acuerdo con JNC-6 y sexo Edad media: 40 años 70 - Síndrome metabólico (%) 6 Otra observación importante fue el hecho de que el síndrome metabólico fue más prevalente en pacientes con PA en el límite alto de la normalidad, comparado con sujetos normotensos, y dentro del grupo de hipertensos, en mujeres de 40 años con HDA. (Cuadro 7) 60 - Hombres Mujeres Combinado 51 años 59 años * * 50 40 30 20 10 0- Óptima Normal Normal alta HDA HSD HSA Edad (años) p<0.001 comparando síndrome metabólico según grupos de PA *p<0.01 mayor prevalencia de síndrome metabólico en mujeres Franklin, et al. Hypertension 2006; 24: 2009-2016 CUADRO 7 En un análisis de regresión logística para calcular el riesgo de síndrome metabólico se observó que las mujeres con HDA tenían el mayor riesgo. (Cuadro 8) En el Estudio Chino de prevención de accidentes cerebrovasculares (ACV) se estudiaron 26.587 sujetos >35 años sin antecedentes de ACV. Se observó una prevalencia de HSA del 7%, de HSD del 18% y de HDA del 7%. A los 10 años de seguimiento se observaron 1107 ACV, de los cuales 55% fueron isquémicos y 41% hemorrágicos. El riesgo relativo (hazard ratio) para ACV fue: • HSA: 2.33 IC 95% 1.76–3.07. • HSD: 2.33 IC 95% 1.84–2.95. • HDA: 2.24 IC 95% 1.65–3.03. Los estudios previos que sugirieron que la HDA es una condición benigna podrían haber tenido insuficiente poder estadístico debido al estudio de muestras de poblaciones pequeñas, al poco tiempo de seguimiento y/o una pobre precisión del registro de la PA. La evidencia actual excluye firmemente que la HDA sea una condición benigna. En pacientes hipertensos adultos mayores no–tratados (>50 años) la prevalencia de HSA es del 80%. La presión de pulso elevada es una medida indirecta, pero muy importante, de rigidez arterial. Se ha relacionado con múltiples complicaciones, como hipertrofia ventricular izquierda, disfunción sistólica y diastólica, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, ACV y complicaciones microvasculares, como deterioro cognitivo, demencia y enfermedad renal. El valor diagnóstico de la presión de pulso como sustituto de rigidez arterial tiene sus inconvenientes. Por lo tanto, la mejor evaluación del riesgo cardiovascular es la medición de la PA central. El incremento de la PAS central es un marcador de poscarga cardíaca (resistencia periférica, rigidez arterial y onda de reflexión). Relación entre PAD y episodios cardiovasculares Episodios cardiovasculares Por un lado evalúa manifestaciones tardías de rigidez arterial y se trata de una evaluación imprecisa de punto de corte de PA. Además, la reacción de alerta puede aumentar falsamente la presión de pulso y, por último, la amplificación de la onda de pulso y la PAS braquial pueden alterar los valores reales de la presión de pulso. PAD CUADRO 9 La disminución de la PAD central contribuye al aumento de la presión de pulso, y es un marcador de rigidez cardíaca y arterial, hipertrofia ventricular y disminución de la relajación. Existe un relación en forma de curva J entre PAD y episodios cardiovasculares, en la que se observa una reducción de los episodios a medida que disminuye la PAD hasta un cierto valor, en el que progresivas disminuciones de la PAD se acopañan de un aumento de los eventos cardiovasculares. (Cuadro 9) Esta situación no está relacionada con un tratamiento antihipertensivo que pueda comprometer el flujo coronario, al menos hasta valores de PAD <60 mm Hg. Las condiciones clínicas graves que producen hipotensión y aumento de la mortalidad probablemente expliquen parte de la curva J. El aumento de la rigidez arterial explica sin embargo la mayor parte de esa curva. En conclusión, el aumento de la poscarga que compromete al ventrículo izquierdo, incapaz de manejar ese nivel de carga, puede llevar a la disfunción diastólica e ICC. La PAD discordante en adultos mayores con HSA es un marcador de riesgo de enfermedades cardíacas y arteriales. Como hipótesis se cree que la curva J es frecuentemente más una expresión de rigidez cardíaca y arterial que de isquemia inducida por los antihipertensivos. Los casos de hipertensión sistólica con alta PAD son una expresión de aumento de la resistencia vascular periférica, la cual es un componente estático de la poscarga ventricular izquierda que produce aumento de la PAD y la PAS. Los componentes cíclicos que contribuyen al aumento de la poscarga son la rigidez arterial y la onda de reflexión. En resumen, la presión diastólica periférica es un marcador útil de la PA central en relación a la presión sistólica periférica, ya que no está distorsionada por la presión de amplificación. La PAD discordante puede ser un marcador temprano de rigidez arterial en adultos jóvenes y un marcador tardío de rigidez ventricular y arterial en adultos mayores. La presencia de hipertensión diastólica severa, con o sin elevación de la PAS, requiere atención para establecer un rápido diagnóstico etiológico (descartar hipertensión secundaria), iniciar el tratamiento y realizar un seguimiento adecuado. La PAS es todavía el mejor marcador simple de riesgo cardiovascular debido a que se incrementa con la resistencia periférica o rigidez; por lo tanto, la PAS aumenta con la edad y el riesgo cardiovascular. 7 GUÍAS BRITÁNICAS DE TRATAMIENTO PARA EL PACIENTE HIPERTENSO JOVEN La prevalencia de hipertensión en el Reino Unido en 2003 mostró una clara relación con la edad de la población y el riesgo de muerte por causa cardiovascular. Ya a partir de los 45 años se observa un incremento sustancial de la prevalencia de hipertensión arterial. Por cada 20/10 mm Hg de incremento de la PAS y PAD respectivamente, el riesgo se duplica. (Cuadro 1) Riesgo de mortalidad cardiovascular según cifras de PA Mortalidad CV Número de veces de incremento 87- en órgano diana, de complicaciones cardiovasculares, presencia de diabetes o riesgo cardiovascular a 10 años ≥ 20%. Existen situaciones donde claramente se debe iniciar el tratamiento, como la presencia de cifras de PA muy elevadas, y situaciones donde el tratamiento no está indicado, como en pacientes con cifras de PA <135/85. En los pacientes con cifras de PAS entre 140/159 y/o PAD entre 90/99 la decisión de iniciar tratamiento dependerá de la existencia de otras circunstancias como las mencionadas anteriormente. (Cuadro 3) 65- Umbrales de PA para iniciar tratamiento 43- PA inicial (mm Hg) 210- 115/75 135/85 155/95 CUADRO 1 Lewington S, et al. Lancet 2002; 60: 1903-1913 El aumento de la PA y de la edad también implica un mayor riesgo de muerte por ACV. Los sujetos adultos jóvenes de entre 40 y 49 años muestran un incremento del riesgo de muerte por ACV que se eleva muy rápidamente con el aumento de la PAS. (Cuadro 2) Mortalidad por ACV en cada década de edad vs. PAS usual 11.274 muertes entre 50 y 89 años Edad en riesgo 20 mm Hg ↓ PAS 80-89 33% ↓ riesgo 70-79 50% ↓ riesgo 128 64 - 60-69 50-59 (40-49 32 16 - 57% ↓ riesgo 62% ↓ riesgo 64% ↓ riesgo) 842- 120 140 160 - - - - - 0- - 1- Mortalidad por ACV (riesgo absoluto e IC 95%) 256 - 180 PAS usual (mm Hg) Collins, et al. Lancet 2002; 360: 1903-13 CUADRO 2 El tratamiento de la hipertensión arterial no sólo depende de las cifras de PA sino también de la presencia de daño Dr. Morris Brown <135/85 175/105 PA (mm Hg) 8 140-159 90-99 ≥ 200/110 Tratar Daño órgano diana o complicaciones cardiovasculares o diabetes o riesgo cardiovascular a 10 años ≥20%. Sin daño órgano diana o sin complicaciones cardiovasculares o sin diabetes o riesgo cardiovascular a 10 años <20%. Tratar Observar y reevaluar riesgo cardiovascular anualmente Reevaluar en 5 años CUADRO 3 Este esquema de iniciación de tratamiento que contempla el riesgo global cardiovascular no es fácil de aplicar en adultos jóvenes debido a la dificultad de calcular su riesgo global. A pesar de que la hipertensión en jóvenes parece ser muy leve y por ello no sea necesario su tratamiento, la predisposición subyacente a agravar la hipertensión arterial y a presentar complicaciones cardiovasculares es suficientemente severa como para que no se tenga en cuenta el interés del tratamiento. Una solución para este grupo de pacientes podría ser calcular su riesgo cardiovascular a lo largo de su vida, y no limitada a los siguientes 10 años. Si se observa el riesgo a 10 años calculado por la puntuación de Framingham, en el grupo de hombres de 40 años el tercil superior muestra un riesgo a 10 años del 11%, por lo que no alcanza el 20% que sugieren las guías Sevilla, España. Marzo de 2007 Un aspecto interesante es la posibilidad de tratar sujetos prehipertensos. En el estudio TROPHY (The Trial Of Preventing HYpertension) se aleatorizaron sujetos en dos grupos, placebo frente a candesartan. Los resultados mostraron una reducción significativa de la PAS y la PAD durante los dos años de tratamiento, tras lo cual las cifras de PA volvieron a los valores basales. (Cuadro 4) Estudio TROPHY: Desarrollo de hipertensión clínica 100 - Frecuencia acumulada (%) de tratamiento. En cambio, el riesgo a lo largo de la vida para este grupo de sujetos calculado por la misma puntuación es del 46%. 90 80 - Placebo 70 60 50 - Candesartan 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 Año del estudio CUADRO 5 Estudio TROPHY: Tratamiento de prehipertensión con ARA II 140 - PA (mm Hg) 130 120 90 - II incrementa el aumento de la PA directamente por vasoconstricción y por vía de la secreción de aldosterona, ya que aumenta el volumen intravascular al favorecer la retención de sodio. Los fármacos como el propranolol y la hidroclorotiazida inhiben el estímulo de la renina y la retención de sodio. (Cuadro 6) 9 80 - Placebo ARA II 40 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Fisiopatología de la hipertensión arterial Acción de ß-bloqueantes y diuréticos Meses CUADRO 4 Renina Otro hallazgo importante fue que el grupo de personas tratado con candesartán presentó una menor tasa de desarrollo de hipertensión clínica después de la suspensión del tratamiento. A pesar de ello, una proporción importante de esos pacientes desarrolló hipertensión. Esto podría explicarse por la dificultad que supone tratar la hipertensión con un solo fármaco. (Cuadro 5) Desde el punto de vista fisiológico, la PA está determinada por el producto de la resistencia vascular periférica x volumen–minuto. La fisiopatología de la hipertensión involucra factores que aumentan la resistencia periférica y el volumen–minuto. El aumento de adrenalina o noradrenalina produce vasoconstricción, aumento de la PA y también estimula la secreción de renina, que por vía de la angiotensina Angiotensina II Aldosterona + Propranolol HCTZ Noradrenalina o adrenalina + + - Vasoconstricción Na + Volumen CUADRO 6 Existen dos tipos de hipertensión arterial: • Hipertensión tipo 1 o con de renina alta, que se observa frecuentemente en jóvenes. Estos pacientes responden mejor al tratamiento con ß–bloqueantes y/o inhibidores del sistema renina–angiotensina– aldosterona. (Cuadro 7) • Hipertensión tipo 2 o con renina normal o baja, que se observa en adultos mayores o sujetos de raza Profesor de Farmacología Clínica. Universidad de Cambridge. Presidente de la Sociedad Británica de Hipertensión. Reino Unido negra. En este modelo predomina la vasoconstricción arterial y la retención de sodio no mediada por renina. Los fármacos que tienen mejor respuesta son los bloqueadores cálcicos y los diuréticos. (Cuadro 8) Comparación de cuatro tipos de fármacos en sujetos jóvenes PAS PAD 5- Cambio PA 0- Hipertensi n tipo 1: F rmacos para su tratamiento Arterias -25 - AI Gl ndula adrenal Ri ones Na+ Aldosterona CUADRO 7 Brown MJ. Heart 2001;86:113-120 Hipertensión tipo 2: Fármacos para su tratamiento 10 Arterias Angiotensinogeno AI A II Renina Bloqueantes cálcicos Diuréticos ß-bloqueantes Bloqueadores cálcicos ARA II Renina Na+ IECA A II §-bloqueantes -15 -20 - IECA Angiotensin geno -5 -10 - Diuréticos CUADRO 9 Dickerson, et al. Lancet 1999;353:2008-2011 Se ha observado que la actividad renina disminuye según aumenta la edad. Sobre la base de estos datos se ha propuesto un esquema de tratamiento basándose en la edad. Los pacientes jóvenes deben iniciar el tratamiento con IECA (A) o BB (B) como primer etapa; en segundo término, si estos fármacos no son efectivos, se pueden indicar bloqueantes cálcicos (C) o diuréticos (D) si existen efectos adversos; por último, si la respuesta no es satisfactoria se debe usar una combinación de A o B y C o D. Los adultos mayores deben iniciar tratamiento con C o D, en caso de efectos adversos, utilizar A o B y por último la combinación de A o B + C o D. (Cuadro 10) Glándula adrenal + Reglas para la optimización del tratamiento antihipertensivo Riñones Na+ Na+ Aldosterona (AB/CD = IECA, BB/bloqueadores cálcicos, diuréticos) CUADRO 8 Hasta ahora se han realizado diferentes estudios para evaluar la eficacia de los diferentes grupos de fármacos según el tipo de hipertensión arterial presente. En un estudio en el que se emplearon inhibidores de la ECA, ß–bloqueantes, bloqueantes cálcicos y diuréticos, de forma rotativa en una población de pacientes hipertensos entre 21 y 49 años, se observó que los pacientes jóvenes respondieron mejor al tratamiento con inhibidores de la ECA (IECA) y ß–bloqueantes (BB). (Cuadro 9) Edad Renina Jóvenes Etapas 1 Adultos mayores Ao D C B AoB 2 AoB Ao D C B 3 AoB + Ao D C B A: IECA, B: BB, C: Bloq. Cálcicos, D: Diuréticos Dickerson et al. Lancet 353:2008-11;1999 CUADRO 10 Se ha observado que atenolol, comparado con otro tipo de fármacos antihipertensivo, mejoró la onda de En el estudio LIFE se comparó la eficacia de losartán frente a atenolol. En un subanálisis de este estudio se observó que losartán redujo la incidencia de ACV en mayor medida que atenolol. (Cuadro 11) fisiopatología de la hipertensión y mecanismos de acción de los diferentes fármacos, las guías existentes y la mejor práctica utilizada en ese momento. Estudios VALUE y ASCOT: Eficacia de amlodipina vs. otros f rmacos Estudio LIFE: Incidencia de ACV fatal y no-fatal (Subgrupo HSA) 150 145 135 - Basal Reducción del riesgo relativo no-ajustado=44%; p=0.008 Reducción del riesgo relativo ajustado= 40%; p=0.02 Atenolol 8 - 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses 180 - ASCOT: PAS mm Hg Proporción de pacientes con un primer episodio 10 - Valsartan (n=7649) Amlodipina (n=7596) 155 - VALUE: PAS mm Hg reflexión de pulso y, por lo tanto, aumentó el índice de amplificación aórtico. Eso produjo menor descenso de la presión central aórtica. 164.1 160 - 163.9 Atenolol + tiazida Amlodipina + perindopril Diferencia media 2.7 137.7 136.1 140 120 - Basal 6 - 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 A os Losartan 4 - Julius S et al. Lancet June 2004;363 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 ltima visita CUADRO 12 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002;228:1491-1498. Copyright© 2002. American Medical Association CUADRO 11 Dada la evidencia de la menor eficacia de atenolol en pacientes hipertensos, a partir de 2003 se ha reducido la recomendación del uso de este fármaco a ciertas circunstancias. En otros estudios se ha comparado la eficacia de fármacos del grupo AB frente a CD. En los estudios VALUE y ASCOT se observó que amlodipina fue más eficaz, comparado con valsartan y atenolol + tiazida, respectivamente. (Cuadro 12) En estas nuevas guías se recomienda el uso de IECA o ARA II para el inicio del tratamiento en pacientes jóvenes, dejando la utilización de ß–bloqueantes cuando la combinación de fármacos tipo A + C + D no fuera efectiva. La comparación entre bloqueaantes cálcicos y diuréticos, desde el punto de vista económico favorece un poco a los BC combinados con tiazidas como la siguiente mejor opción coste–eficacia. La elección del tipo de tiazidas y BC debe ser realizada por el médico responsable del paciente según su juicio clínico, los efectos adversos y las preferencias del paciente. En un subestudio del estudio ASCOT se observó que los pacientes <45 años respondieron mejor a atenolol, aunque esta población fue escasa. El estudio INSIGHT mostró que altas dosis de diuréticos lograron reducir las cifras de PA de la misma forma que los BC. Por lo tanto, las dosis bajas de diuréticos no son suficientes para el control de la PA, especialmente en pacientes jóvenes. (Cuadro 13) La Sociedad Británica de Hipertensión desarrolló nuevas guías de tratamiento basándose en la recomendación del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica, que consideraron los metaanálisis disponibles, análisis económicos de salud, la Teniendo en cuenta el papel que tiene el sistema renina–angiotensina–aldosterona y el metabolismo del sodio, sugiere iniciar el tratamiento en jóvenes con IECA o ARA II y en adultos con bloqueantes cálcicos. Si esos fármacos no fueran efectivos o si se sospechara 11 un cuadro mixto se recomienda la asociación de ambas clases de antihipertensivos. Gu a de Cambridge para el tratamiento de la hipertensi n Hipertensi n Estudio INSIGHT: Dosis bajas de tiazidas vs. dosis altas Renina Baja dosis en monoterapia Nifedipina 30 mg (n=1286) Co-amiloride 2.5/25 mg (n=1219) 160 150 - 170 - PAS mm Hg PAS mm Hg 170 - Alta dosis en monoterapia 140 130 0 Nifedipina 60 mg (n=429) Co-amiloride 5/50 mg (n=495) 160 150 140 - 2 4 8 12 18 130 0 Duplicación de la dosis 2 4 Semanas 8 12 18 Semanas Co-amiloride: amiloride + hidroclorotiazida Brown et al. Morbidity and mortality in the International Nifedipine GITS Study (INSIGHT) Lancet 2000:356:366-342 12 CUADRO 13 Si fuera necesario agregar diuréticos a esta asociación y si el paciente presentara hipertensión resistente a 3 fármacos se sugiere descartar hipertensión secundaria y medir renina plasmática. (Cuadro 14) Etapa 1 Tipo 1 Mixta Tipo 2 Alta Baja J venes <55 a os o cauc sicos Adultos ‡ 55 a os o de raza negra A (o B) C (o D) Etapa 2 A (o B) Etapa 3 A + + C C (o D) + D CUADRO 14 Los jóvenes caucásicos presentan en general una hipertensión de tipo 1 y responden mejor al grupo de fármacos AB. Sin embargo, la mayoría de los pacientes, incluso con hipertensión leve, probablemente tenga aumentada su vasoconstricción y volumen circulante, por lo que en el futuro el tratamiento combinado será la norma de tratamiento inicial. 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO: Ixia®10 mg comprimidos recubiertos; Ixia® 20 mg comprimidos recubiertos; Ixia® 40 mg comprimidos recubiertos. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido contiene 10 mg de olmesartán medoxomilo. Cada comprimido contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo. Cada comprimido contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo. Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), talco, hipromelosa. 3. DATOS CLÍNICOS: 3.1 Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipertensión esencial. 3.2 Posología y forma de administración: Adultos: la dosis inicial recomendada de olmesartán medoxomilo es de 10 mg una vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente con la dosis anterior, se podrá incrementar la dosis a 20 mg al día, como dosis óptima. Si se requiere una reducción adicional de la presión arterial, la dosis de olmesartán medoxomilo se puede aumentar hasta un máximo de 40 mg al día o puede añadirse hidroclorotiazida al tratamiento. El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo es ya evidente a las 2 semanas de iniciar el tratamiento y alcanza su punto máximo aproximadamente a las 8 semanas. Esto se debe tener en cuenta si se plantea un cambio del régimen de dosis en cualquier paciente. Con el fin de facilitar el cumplimiento terapéutico, se recomienda tomar Ixia® comprimidos aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos, por ejemplo, a la hora del desayuno. Ancianos: En pacientes ancianos generalmente no se requiere un ajuste de la dosis (para recomendación de dosis en pacientes con insuficiencia renal ver más adelante). Si se requiere una titulación hasta la dosis máxima de 40 mg al día, se debe controlar minuciosamente la presión arterial. Insuficiencia renal: La dosis máxima en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 20 - 60 ml/min) es de 20 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día, dada la limitada experiencia con dosis superiores en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min), ya que sólo se tiene una experiencia limitada en este grupo de pacientes. Insuficiencia hepática: No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática, dado que sólo se dispone de una experiencia limitada en este grupo de pacientes (ver advertencias y precauciones especiales de empleo). Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de olmesartán medoxomilo no se ha establecido en niños ni en adolescentes menores de 18 años. 3.3 Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de Ixia® comprimidos (ver composición). • Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Embarazo y Lactancia). · Lactancia (ver Embarazo y Lactancia). • Obstrucción biliar. 3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Depleción de volumen intravascular: Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar olmesartán medoxomilo. Otras condiciones, con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en raras ocasiones insuficiencia renal aguda. No se puede excluir la posibilidad de efectos similares con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Hipertensión renovascular: El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o con estenosis de la arteria renal en caso de un único riñón funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona. Insuficiencia renal y trasplante de riñón: Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina en caso de administrar olmesartán medoxomilo a pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) (ver Posología y formas de administración). No se dispone de experiencia en la administración de olmesartán medoxomilo a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente o a pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (es decir, aclaramiento de creatinina < 12 ml/min). Insuficiencia hepática: Actualmente la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada es limitada, y no hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa. Por lo tanto, el uso de olmesartán medoxomilo no se recomienda en estos grupos de pacientes (ver Posología y formas de administración). Hiperkalemia: Al igual que sucede con otros antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ECA, se puede producir hiperkalemia durante el tratamiento con olmesartán medoxomilo, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o cardíaca (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se recomienda realizar una estrecha monitorización de los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo. Litio: Al igual que con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no se recomienda la combinación de litio y olmesartán medoxomilo (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Estenosis valvular aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en dichos pacientes. Diferencias étnicas: Al igual que ocurre con los otros antagonistas de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otra raza, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra. Otros: Al igual que sucede con cualquier antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. 3.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efectos de otros medicamentos sobre olmesartán medoxomilo: Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: En base a la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutivos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina) puede producir un aumento de potasio en plasma (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por lo tanto, no se recomienda dicho uso concomitante. Otros medicamentos antihipertensivos: El uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos puede aumentar el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Los AINES (incluyendo el ácido acetilsalicílico a dosis > 3 g/día y también los inhibidores COX-2) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II pueden actuar sinérgicamente disminuyendo la filtración glomerular. El riesgo del uso concomitante de AINES y antagonistas de angiotensina II es la aparición de insuficiencia renal aguda. Se recomienda la monitorización de la función renal al comienzo del tratamiento, así como la hidratación regular del paciente. Además, el tratamiento concomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II, ocasionando pérdida parcial de su eficacia. Otros medicamentos: Después del tratamiento con un antiácido (hidróxido de magnesio y aluminio) se observó una leve reducción de la biodisponibilidad de olmesartán. La administración conjunta de warfarina y de digoxina no afectó a la farmacocinética de olmesartán. Efectos de olmesartán medoxomilo sobre otros medicamentos: Litio: Se ha descrito aumento reversible de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y antagonistas de angiotensina II. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de olmesartán medoxomilo y litio (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio. Otros medicamentos: Los medicamentos investigados en estudios clínicos específicos en voluntarios sanos incluyen warfarina, digoxina, un antiácido (hidróxido de aluminio y magnesio), hidroclorotiazida y pravastatina. No se observaron interacciones clínicamente relevantes y, en particular, olmesartán medoxomilo no tuvo efecto significativo en la farmacocinética y farmacodinamia de warfarina ni en la farmacocinética de digoxina. Olmesartán no tuvo efectos inhibitorios in vitro clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y tuvo un mínimo o ningún efecto inductor sobre la actividad del citocromo P 450 de rata. Por lo tanto, no se realizaron estudios de interacción in vivo con inhibidores e inductores del enzima citocromo P450 y no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriores. 3.6 Embarazo y lactancia: Uso en el embarazo (ver Contraindicaciones): No se dispone de experiencia en relación con el uso de olmesartán medoxomilo en mujeres embarazadas. Sin embargo, medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina, administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, causan lesiones fetales y neonatales (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia del cráneo, crecimiento intrauterino retardado, hipoplasia pulmonar, anomalías faciales, contractura de los miembros) e incluso la muerte. Por consiguiente, al igual que cualquier otro medicamento de esta clase, olmesartán medoxomilo está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Además, olmesartán medoxomilo no se debe usar durante el primer trimestre. En caso de embarazo durante el tratamiento, la administración de olmesartán medoxomilo se debe interrumpir lo antes posible. Uso durante la lactancia (ver Contraindicaciones): Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes, pero se desconoce si olmesartán se excreta en la leche materna. Está contraindicado el uso de olmesartán medoxomilo durante la lactancia. 3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios específicos en relación con el efecto de Ixia® comprimidos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar maquinaria, es necesario tener en cuenta que los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos o fatiga. 3.8 Reacciones adversas: Experiencia de comercialización. Las siguientes reacciones adversas se han notificado durante la fase de post-comercialización. Estas se clasifican según los Grupos Sistémicos y se ordenan por convenio según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/ 10.000, < 1/1000); muy raras (< 1/10.000) incluyendo las notificaciones aisladas. Ensayos Grupos Sistémicos Muy raras Clínicos: En los estudios en monoterapia doble ciego controlados con placebo, la incidencia general de acontecimientos adversos originados por el tratamiento fue del 42,4% con olmesartán medoxomilo y del 40,9% con placebo. En los estudios en monoterapia Trastornos de la sangre Trombocitopenia controlados con placebo, el mareo fue la única reacción adversa relacionada inequívocamente con el tratamiento (incidencia del 2,5% y del sistema linfático con olmesartán medoxomilo y del 0,9% con placebo). En el caso de tratamiento prolongado (2 años), la incidencia de abandonos debido a acontecimientos adversos con olmesartán medoxomilo 10 – 20 mg una vez al día fue del 3,7%. Los acontecimientos adversos Trastornos del sistema nervioso Mareo, cefalea siguientes han sido descritos en todos los ensayos clínicos realizados con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos controlados Trastornos respiratorios torácicos Tos tanto con principio activo como con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo, Estos y mediastínicos acontecimientos se clasifican por órganos y sistemas y se ordenan según su frecuencia tal y como se ha descrito anteriormente. Trastornos del sistema nervioso central: Frecuentes: mareos; Poco frecuentes: vértigo; Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, náuseas, vómitos angina de pecho; Raros: hipotensión. Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes: bronquitis, tos, faringitis, rinitis. Trastornos gasTrastornos de la piel y del tejido Prurito, exantema, rash trointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gastroenteritis, náuseas. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: subcutáneo Afecciones alérgicas, tales como edema Poco frecuentes: rash. Trastornos musculoesqueléticos: Frecuentes: artritis, dolor de espalda, dolor óseo. Trastornos del sistema urinaangioneurótico, dermatitis alérgica, rio: Frecuentes: hematuria, infección del tracto urinario. Trastornos generales: Frecuentes: dolor torácico, fatiga, síntomas gripales, edema facial y urticaria edema periférico, dolor. Parámetros de laboratorio: En los estudios de monoterapia controlados frente a placebo, se observó una inciTrastornos musculoesqueléticos Calambres musculares, mialgia dencia algo mayor de hipertrigliceridemia (2,0% frente a 1,1%) y de creatinfosfocinasa elevada (1,3% frente a 0,7%) en el grupo de y del tejido conjuntivo olmesartán medoxomilo comparado con el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos de laboratorio descritos en todos los ensayos clínicos con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos no controlados con placebo), independientemente de la causaliTrastornos renales y urinarios Fallo renal agudo e insuficiencia renal dad o incidencia relacionada con el placebo, fueron: Trastornos del metabolismo y nutrición: Frecuentes: aumento de creatinfosfocina(ver también Exploraciones sa, hipertrigliceridemia, hiperuricemia; Raros: hiperkalemia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas. complementarias) Información adicional en poblaciones especiales. En pacientes ancianos, la frecuencia de casos de hipotensión se incrementa ligeraTrastornos generales y alteraciones Astenia, fatiga, letargia, malestar general mente de rara a poco frecuente. Sobredosis: Se dispone de información limitada sobre la sobredosificación en seres humanos. El en el lugar de administración efecto más probable de la sobredosificación es la hipotensión. En caso de sobredosis, se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización, instaurándose un tratamiento sintomático y de mantenimiento. No hay información disponible sobre la dializabilidad de olmesartán. 4. DATOS FARMACÉUTICOS: 4.1 Incompatibilidades: No aplicable. 4.2 Precauciones especiales de conservación: No se precisan condiciones especiales de conservación. 4.3 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: No se requieren instrucciones especiales. 5. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg. Comercializado por: LABORATORIOS MENARINI, S.A. Alfonso XII, 587 – 08918 Badalona (Barcelona) España. 6. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Agosto de 2006. 7. PRESENTACIONES Y PVP: Envase de 28 comprimidos recubiertos, Ixia® 10 mg: PVPiva 22,28 €; Ixia® 20 mg: PVPiva 24,82 €; Ixia® 40 mg: PVPiva 33,64 €. 8. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: Con receta médica. Financiado por la Seguridad Social con aportación reducida. Bajo licencia de DAIICHI SANKYO EUROPE GmbH. 13 14 DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO. Ixia® Plus 20 mg /12,5 mg comprimidos recubiertos con película. Ixia® Plus 20 mg /25 mg comprimidos recubiertos con película COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto con película de Ixia Plus 20 mg /12,5 mg contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. Cada comprimido recubierto con película de Ixia Plus 20 mg /25 mg contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes: Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: talco, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro (III) amarillo (E 172), óxido de hierro (III) rojo (E 172). FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Ixia Plus 20 mg /12,5 mg: comprimidos recubiertos con película, amarillo-rojizos, redondos, con la inscripción C22 en un lado. Ixia Plus 20 mg /25 mg: comprimidos recubiertos con película, rosáceos, redondos, con la inscripción C24 en un lado. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la hipertensión esencial. La combinación a dosis fija de Ixia Plus está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con olmesartán medoxomilo en monoterapia. Posología y forma de administración. Adultos. Ixia Plus no está indicado como terapia inicial, debe utilizarse en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con 20 mg de olmesartán medoxomilo en monoterapia. Ixia Plus se administra una vez al día con o sin alimentos. Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia con 20 mg de olmesartán medoxomilo a la combinación de dosis fija, teniendo en cuenta que el efecto antihipertensivo máximo de olmesartán medoxomilo se alcanza a las 8 semanas del inicio de la terapia. Se recomienda la titulación de los componentes individuales. En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada por la dosis óptima de 20 mg de la monoterapia con olmesartán medoxomilo, pueden administrarse 20 mg de olmesartán medoxomilo / 12,5 mg de hidroclorotiazida. En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada por la dosis de 20 mg de olmesartán /12,5 mg de hidroclorotiazida, pueden administrarse 20 mg de olmesartán /25 mg de hidroclorotiazida. En la combinación no se debe sobrepasar la dosis máxima diaria de 20 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida. Ancianos. En pacientes ancianos se recomienda la misma dosis de la combinación que en adultos. Insuficiencia renal. Cuando Ixia Plus se utiliza en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 – 60 ml/min), se aconseja una monitorización periódica de la función renal (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Ixia Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección “Contraindicaciones”). Insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de Ixia Plus en pacientes con insuficiencia hepática, dado que sólo se dispone de experiencia limitada con olmesartán medoxomilo en este grupo de pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Niños y adolescentes. Dado que la seguridad y eficacia de la administración de Ixia Plus no se ha establecido en niños, no se recomienda el tratamiento en menores de 18 años. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a otros fármacos derivados de sulfonamida (hidroclorotiazida es un derivado de sulfonamida) (ver listado de excipientes en sección “Composición cualitativa y cuantitativa). Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Hipokalemia refractaria, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática. Insuficiencia hepática severa, colestasis y trastornos obstructivos biliares. Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección “Embarazo y lactancia”). Lactancia (ver sección “Embarazo y lactancia”). Advertencias y precauciones especiales de empleo. Depleción de volumen intravascular: Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar Ixia Plus. Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda.. Hipertensión renovascular: El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o con estenosis de la arteria renal en caso de un único riñón funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona. Insuficiencia renal y trasplante de riñón: Ixia Plus no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección “Contraindicaciones”). No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min < 60 ml/min). No obstante, en dichos pacientes Ixia Plus se debe administrar con precaución y se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con insuficiencia renal se puede producir azotemia asociada a los diuréticos tiazídicos. Si se evidencia una insuficiencia renal progresiva, debe reevaluarse cuidadosamente el tratamiento, considerando la interrupción de la terapia con diurético. No se dispone de experiencia en la administración de Ixia Plus a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente. Insuficiencia hepática: Actualmente la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada es limitada, y no hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa. Además, las pequeñas alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrolitos durante la terapia con tiazidas pueden precipitar coma hepático en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Por lo tanto, el uso de Ixia Plus no se recomienda en este grupo de pacientes (ver sección “Posología y forma de administración”). El uso de Ixia Plus está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa, colestasis y obstrucción biliar (ver sección “Contraindicaciones”). Estenosis valvular aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Ixia Plus en dichos pacientes. Efectos metabólicos y endocrinos: El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina o de los antidiabéticos orales en pacientes diabéticos (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. Los incrementos de los niveles de colesterol y de triglicéridos son efectos adversos asociados al tratamiento con diuréticos tiazídicos. El tratamiento tiazídico puede producir hiperuricemia o precipitar el desarrollo de gota en algunos pacientes. Desequilibrio electrolítico: Al igual que en todos los casos en los que el paciente recibe terapia diurética, se deberán efectuar determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos de advertencia de desequilibrio hidroelectrolítico son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales, como náuseas o vómitos (ver sección “Reacciones adversas”). El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan diuresis excesiva, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Por el contrario, se puede producir hiperkalemia, debido al antagonismo de los receptores de angiotensina II (AT1) a causa del componente olmesartán medoxomilo de Ixia Plus, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca, y diabetes mellitus. Se recomienda realizar un control adecuado de los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo. La administración concomitante de Ixia Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutivos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina), debe realizarse con precaución (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). No hay evidencia de que olmesartán medoxomilo reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloruros generalmente es leve y normalmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio en orina y causar una elevación ligera e intermitente de los niveles de calcio en suero, en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. El tratamiento con tiazidas se debe interrumpir antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea. Las tiazidas incrementan la excreción en orina de magnesio, lo cual puede dar lugar a hipomagnesemia. Durante el tiempo caluroso puede producirse hiponatremia dilucional en pacientes que presentan edemas. Litio: Al igual que con otros medicamentos que contienen antagonistas de los receptores de la angiotensina II y tiazidas en combinación, no se recomienda el uso concomitante de Ixia Plus y litio (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Diferencias étnicas: Al igual que ocurre con los otros antagonistas de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otra raza, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra. Test antidopaje: Este medicamento, por contener hidroclorotiazida, puede producir un resultado analítico positivo en los test antidopaje. Otros: En arteriosclerosis, en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica siempre hay un riesgo de que una disminución excesiva de la presión arterial pueda provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin historia de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con antecedentes previos. Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosagalactosa, no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida: Uso concomitante no recomendado. Litio: Se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y, raramente, con antagonistas de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, y como consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Ixia Plus y litio (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio. Uso concomitante con precaución. Baclofeno: Puede potenciar el efecto antihipertensivo. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: Los AINEs (es decir, ácido acetilsalicílico (> 3g/día), inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y de los antagonistas de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal comprometida (por ejemplo: pacientes deshidratados o pacientes ancianos con función renal comprometida) la administración conjunta de antagonistas de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclo-oxigenasa puede producir un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en los ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y, posteriormente de forma periódica. Uso concomitante a tener en cuenta. Amifostina: Puede potenciar el efecto antihipertensivo. Otros agentes antihipertensivos: El efecto reductor de la presión arterial de Ixia Plus puede incrementarse con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos. Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática. Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo: Uso concomitante no recomendado. Medicamentos que afectan a los niveles de potasio: En base a la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo: heparina, inhibidores de la ECA) pueden aumentar el potasio sérico (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Si un medicamento que afecta a los niveles de potasio tiene que prescribirse en combinación con Ixia Plus, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Información adicional. Se observó una reducción modesta de la biodisponibilidad de olmesartán tras el tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio). Olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de warfarina, ni sobre la farmacocinética de digoxina. La administración conjunta de olmesartán medoxomilo y pravastatina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cada componente en sujetos sanos. Olmesartán no produjo efectos inhibitorios in vitro clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y no tuvo o fue mínimo el efecto inductor sobre la actividad del citocromo P450 de rata. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriormente citadas. Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida: Uso concomitante no recomendado. Medicamentos que afectan a los niveles de potasio: El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”) puede ser potenciado por la administración conjunta de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante. Uso concomitante con precaución Sales de calcio: Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a una disminución de la excreción. Si se prescriben suplementos de calcio, deben controlarse sus niveles plasmáticos y ajustar convenientemente la dosis. Resinas (Colestiramina y colestipol): La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico. Glucósidos digitálicos: La hipokalemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos. Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Ixia Plus con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos (incluyendo algunos antiarrítmicos) que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipokalemia un factor de predisposición para torsades de pointes (taquicardia ventricular): -Antiarrítmicos de Clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida). –Antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida). -Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol). -Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.) Relajantes no despolarizantes de la musculatura esquelética (por ejemplo, tubocurarina): El efecto de los relajantes no despolarizantes de la musculatura esquelética puede ser potenciado por hidroclorotiazida. Fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperidino): Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico. Antidiabéticos orales e insulina: El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Metformina: La metformina debe ser usada con precaución, debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional por hidroclorotiazida. Betabloqueantes y diazóxido: El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas. Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina): El efecto de las aminas presoras puede ser disminuido. Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico del ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol. Amantadina: Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores. Salicilatos: En caso de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central. Metildopa: Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de sus complicaciones como la gota. Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclinas. Probablemente, esta interacción no es aplicable a doxiciclina. Embarazo y lactancia. Embarazo (ver sección “Contraindicaciones”): Como precaución, Ixia Plus no se debe utilizar durante el primer trimestre de embarazo. Antes de planificar un embarazo se debe cambiar a un tratamiento alternativo apropiado. En caso de embarazo, el tratamiento con Ixia Plus debe interrumpirse lo antes posible. El uso de Ixia Plus está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección “Contraindicaciones”). No se dispone de experiencia sobre el uso de Ixia Plus en mujeres embarazadas. Estudios en animales con la combinación olmesartán medoxomilo/ hidroclorotiazida no indicaron efectos teratogénico; sin embargo, mostraron fetotoxicidad. Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina, administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden causar lesiones fetales y neonatales (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, crecimiento intrauterino retardado) e incluso la muerte. También se notificaron casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contractura de las extremidades. Los estudios experimentales en animales con olmesartán medoxomilo han mostrado que el daño renal se puede producir en la última fase fetal y en la neonatal. El mecanismo es probablemente un resultado de las acciones farmacológicas sobre el sistema renina- angiotensina-aldosterona. La hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma y el flujo sanguíneo uteroplacentario. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y se encuentran en la sangre del cordón. Pueden producir desequilibrios electrolíticos fetales y posiblemente otras reacciones que se han observado en adultos. Se han notificado casos de trombocitopenia en recién nacidos e ictericia fetal o neonatal después del tratamiento de las madres con tiazidas. En caso de exposición a Ixia Plus a partir del segundo trimestre del embarazo, deberá procederse a un estudio del cráneo y de la función renal fetal mediante ecografía. Lactancia. (ver sección “Contraindicaciones”): Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes, pero se desconoce si olmesartán se excreta en la leche materna. Las tiazidas pasan a la leche materna y pueden inhibir la secreción de leche. Por tanto, el uso de Ixia Plus está contraindicado durante la lactancia materna (ver sección “Contraindicaciones”). Deberá decidirse si interrumpir la lactancia materna o el medicamento, teniendo en cuenta la necesidad del medicamento para la madre. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos o fatiga. Reacciones adversas. Combinaciones a dosis fija: En los ensayos clínicos con 1.155 pacientes tratados con la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg, y en 466 pacientes tratados con placebo hasta 21 meses, la frecuencia global de reacciones adversas con la terapia de combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida fue similar a la del placebo. Las interrupciones debidas a reacciones adversas también fueron similares para olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg (2%) y placebo (3%). La frecuencia global de reacciones adversas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida frente a placebo pareció no estar relacionada con la edad (< 65 años frente a ≥ 65 años), sexo o raza, si bien la frecuencia de aparición de mareo fue algo superior en los pacientes con edad mayor o igual a 75 años. La reacción adversa más frecuente con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg, y la única reacción adversa cuya frecuencia superó a la de placebo, al menos en el 1%, fue mareo (2,6% olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg y 1,3% en placebo). Las reacciones adversas de potencial relevancia clínica se clasifican a continuación según los Grupos Sistémicos y se ordenan por convenio según su frecuencia: frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: hiperuricemia, hipertrigliceridemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareo. Poco frecuentes: síncope. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: palpitaciones. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: rash, eccema. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: debilidad. Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: disminución de potasio en sangre, aumento de potasio en sangre, aumento de calcio en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de lípidos en sangre. Parámetros de laboratorio. En los ensayos clínicos, los cambios clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio, raramente estuvieron asociados con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida. Durante el tratamiento con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se observaron pequeños aumentos de los valores medios de ácido úrico, de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina, y pequeñas disminuciones de los valores medios de hemoglobina y hematocrito. Información adicional sobre los componentes individuales: Las reacciones adversas previamente notificadas con cada uno de los componentes individuales pueden ser reacciones adversas potenciales con Ixia Plus, incluso si no se observan en los ensayos clínicos con este producto. Olmesartán medoxomilo: Experiencia de comercialización. Las reacciones adversas siguientes se han notificado durante la fase de post-comercialización. Estas se clasifican según los Grupos Sistémicos y se ordenan por convenio según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) incluyendo las notificaciones aisladas. Ensayos clínicos. En los estudios en monoterapia doble ciego controlados con placebo, la incidencia general de acontecimientos adversos fue similar con olmesartán medoxomilo y con placebo. En los estudios en monoterapia controlados con placebo, el mareo fue la única reacción adversa relacionada inequívocamente con el tratamiento (incidencia del 2,5% con olmesartán medoxomilo y del 0,9% con placebo). En el caso de tratamiento prolongado (2 años), la incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos con olmesartán medoxomilo 10 - 20 mg al día fue del 3,7%. Los acontecimientos adversos siguientes han sido descritos en todos los ensayos clínicos realizados con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos controlados tanto con principio activo como con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo. Estos acontecimientos se clasifican por órganos y sistemas y se ordenan según su frecuencia tal y como se ha descrito anteriormente. Trastornos del sistema nervioso central: Frecuentes: mareos. Poco frecuentes: vértigo. Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: angina de pecho. Raros: hipotensión. Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes: bronquitis, tos, faringitis, rinitis. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, gastroenteritis, náuseas. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: Poco frecuentes: rash. Trastornos musculoesqueléticos: Frecuentes: artritis, dolor de espalda, dolor óseo. Trastornos del sistema urinario: Frecuentes: hematuria, infección del tracto urinario. Trastornos generales: Frecuentes: dolor torácico, fatiga, síntomas gripales, edema periférico, dolor. Parámetros de laboratorio. En los estudios de monoterapia controlados frente a placebo, se observó una incidencia algo mayor de hipertrigliceridemia (2,0% frente a 1,1%) y de creatinfosfocinasa elevada (1,3% frente a 0,7%) en el grupo de olmesartán medoxomilo comparado con el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos de laboratorio descritos en todos los ensayos clínicos con olmesartán medoxomilo (incluyendo los ensayos no controlados con placebo), independientemente de la causalidad o incidencia relacionada con el placebo, fueron: Trastornos del metabolismo y nutrición: Frecuentes: aumento de creatinfosfocinasa, hipertrigliceridemia, hiperuricemia. Raros: hiperkalemia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumento de enzimas hepáticas. Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar depleción del volumen, lo cual puede dar lugar a un desequilibrio electrolítico (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los acontecimientos adversos con el uso de hidroclorotiazida sola incluyen: Infecciones e infestaciones: Raras: sialadenitis. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: leucopenia, neutropenia/ agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemoGrupos Sistémicos Muy raras lítica, depresión de la médula ósea. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (hiponatremia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipokalemia e hipercalcemia), aumento de Trastornos de la sangre Trombocitopenia colesterol y triglicéridos. Poco frecuentes: anorexia. Trastornos psiquiátricos: Raras: agitación, depresión, alteraciones del suey del sistema linfático ño, apatía. Trastornos del sistema nervioso central: Frecuentes: mareo, confusión. Poco frecuentes: pérdida de apetito. Raras: Trastornos del sistema nervioso Mareo, cefalea parestesia, convulsiones. Trastornos oculares: Raras: xantopsia, visión borrosa transitoria, disminución de lagrimeo. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: vértigo. Trastornos cardiovasculares: Poco frecuentes: hipotensión ortostática. Raras: arritTrastornos respiratorios torácicos Tos mias cardíacas, angeítis necrosantes (vasculitis, vasculitis cutánea), trombosis, embolia. Trastornos respiratorios, torácicos y y mediastínicos mediastínicos: Raras: disnea (incluyendo neumonía intersticial y edema pulmonar).Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, náuseas, vómitos irritación gástrica, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, meteorismo y dolor abdominal. Raras: pancreatitis. Muy raras: íleo paralítico. Trastornos hepatobiliares: Raras: ictericia (colestasis intrahepática), colecistitis aguda. Trastornos de la piel y del tejido Trastornos de la piel y del tejido Prurito, exantema, rash subcutáneo: Poco frecuentes: reacciones de fotosensibilidad, rash, urticaria. Raras: reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, subcutáneo Afecciones alérgicas, tales como edema angioneurótico, dermatitis alérgica, edema facial reactivación de lupus eritematoso cutáneo, reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesquelétiy urticaria cos y del tejido conjuntivo: Raras: espasmo muscular, debilidad muscular, paresia. Trastornos renales y urinarios: Raras: disfunción renal, aumento en suero de sustancias que son de excreción renal (creatinina, urea), nefritis intersticial, insuficiencia renal Trastornos musculoesqueléticos Calambres musculares, mialgia aguda. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Raras: disfunción eréctil. Trastornos generales y alteraciones en el luy del tejido conjuntivo gar de administración: Frecuentes: debilidad, cefalea y fatiga. Raras: fiebre. Sobredosis. No se dispone de información especíTrastornos renales y urinarios Fallo renal agudo e insuficiencia renal fica sobre los efectos o tratamiento de la sobredosis con Ixia Plus. En caso de sobredosis se debe someter al paciente a una (ver también Exploraciones cuidadosa monitorización, instaurándose un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas dependen del complementarias) tiempo que haya transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas se sugiere inducción de emesis y/o lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Se deben controlar con frecuenTrastornos generales y alteraciones Astenia, fatiga, letargia, malestar general cia los electrolitos y la creatinina en suero. Si se produce hipotensión se colocará al paciente en posición supina y se adminisen el lugar de administración trará rápidamente suplementos de sal y líquidos. Las manifestaciones más probables de la sobredosis con olmesartán serían Exploraciones complementarias Pruebas anormales de la función renal, hipotensión y taquicardia; también se podría producir bradicardia. La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de tales como aumento de creatinina en sangre, electrolitos (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de aumento de urea en sangre la sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmias cardíacas Aumento de enzimas hepáticas acentuadas, asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos. No hay información disponible sobre la dializabilidad de olmesartán o hidroclorotiazida. DATOS FARMACÉUTICOS. Incompatibilidades. No aplicable. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación. No se requieren instrucciones especiales. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxemburgo. Comercializado por: LABORATORIOS MENARINI, S.A. Alfonso XII, 587 – 08918 Badalona (Barcelona) España. Bajo licencia de DAIICHI SANKYO, Europe. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Marzo 2006. PRESENTACIONES Y PVP. Envase de 28 comprimidos recubiertos con película. Ixia® Plus 20 mg /12,5 mg: PVP/iva 24,82 €. Ixia® Plus 20 mg /25 mg: PVP/iva 24,82 €. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN. Con receta médica. BIBLIOGRAFÍA. 1) Ficha técnica de Ixia. 2) Gardner SR, Franks AM. Olmesartan Medoxomil: the seventh angiotensin receptor antagonist. The Annals of Pharmacotherapy 2003; 37: 99-105. 3) Brunner HR, Laeis P. Clinical efficacy of olmesartan medoxomil. Journal of Hypertension 2003; 21 (s-2): S43-S45. 4) Sellin L et al. Adding hydrochlorothiazide to olmesartan dose dependently improves 24-h blood pressure and response rates in mild-to-moderate hypertension. Journal of Hypertension 2005; 23 (11):2083-2092. 15 La evolución de los ARA II... Rápido inicio de acción(1,2) Gran reducción de cifras tensionales(2) Cobertura de 24 h.(3) olmesartán medoxomilo IXI-846 Julio ‘07 olmesartán medoxomilo + hidroclorotiazida Mayor eficacia antihipertensiva que en monoterapia 20 mg(4) Mayor tasa de respondedores que en monoterapia 20 mg(4)
