Las Combinaciones Fijas de Antihipertensivos Pueden Representar

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CARDIOLOGIA
TITULO: Las Combinaciones Fijas de Antihipertensivos
Representar una Opción de Primera Línea de Terapia
Pueden
AUTOR: Rosenthal T, Gavras I
TITULO ORIGINAL: Fixed-Drug Combinations as First-Line Treatment
for Hypertension
CITA: Progress in Cardiovascular Diseases 48(6):416-425, May 2006
MICRO: Junto con la introducción de combinaciones fijas de drogas
antihipertensivas con efectos sinérgicos y con la posibilidad de mayor
eficacia y menor incidencia de efectos adversos, se considera cada vez más
esta alternativa como terapia de primera línea, en especial en determinados
grupos de pacientes.
Hace tiempo se debaten los beneficios y las desventajas de la monoterapia en
comparación con la terapia combinada en pacientes con hipertensión. Sin
embargo, numerosas investigaciones demostraron que en pacientes con
hipertensión grave, el objetivo sólo se logra con la combinación de 2 o más
fármacos. En los últimos años se registró una tendencia al tratamiento
combinado como estrategia de primera línea; en este contexto, el European
Guidelines Committee recomienda iniciar la terapia con una combinación de
agentes en dosis fijas, independientemente de las cifras de presión arterial
(PA). Por el contrario, el Joint National Committee sólo considera que esta
estrategia es adecuada para pacientes con hipertensión más grave. No
obstante, las combinaciones parecen ofrecer numerosas ventajas en relación
con la monoterapia, a juzgar por los resultados de numerosos estudios
clínicos y de los resultados de ensayos farmacológicos. Además, permitirían
reducir el elevado índice de abandono prematuro del tratamiento y se
asociarían con menor incidencia de efectos adversos. El menor costo
representa otra ventaja.
Bases científicas para las combinaciones farmacológicas
Drogas que inhiben la angiotensina y diuréticos
Esta combinación representa el mejor ejemplo de efecto sinérgico. La mayor
excreción de sal y el menor volumen plasmático circulante inducidos por los
diuréticos estimulan al sistema renina-angiotensina (SRA) para mantener la
homeostasis, una situación particularmente notoria en personas jóvenes de
raza blanca con SRA hipersensible. Los inhibidores de la enzima
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convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de
angiotensina (ARA) se asocian con un efecto antihipertensivo máximo en
este contexto. Por su parte, el agregado de un diurético a un IECA o a un
ARA es útil en pacientes resistentes a drogas que inhiben el SRA; por
ejemplo, en sujetos de raza negra.
El tratamiento de primera línea de este tipo incluye un diurético tiazídico y se
recomienda la inclusión de dosis bajas de un diurético como parte de la
combinación, siempre que sea posible. El primer preparado fue la
combinación de captopril más hidroclorotiazida; luego se introdujeron otros
agentes que se basan en el mismo principio: el IECA o ARA contrarrestaría
las reacciones hormonales compensatorias y los trastornos metabólicos de las
tiazidas, entre ellos, hipopotasemia, hiperuricemia y resistencia a la insulina.
En relación con la hiperuricemia se sabe que el losartán, un ARA, es
especialmente útil para evitar la elevación del ácido úrico que se produce en
pacientes que reciben diuréticos, dado que tiene un efecto uricosúrico que no
se relaciona con las propiedades clásicas de la droga. Además, los IECA y los
ARA reducen el riesgo de aparición de diabetes asociado con las tiazidas. La
combinación permite utilizar dosis más bajas de cada uno de los compuestos,
con lo cual disminuye la probabilidad de efectos adversos. Por último, las
combinaciones de ARA con diuréticos protegerían contra eventos
cardiovasculares, renales y cerebrovasculares. Se dispone de combinaciones
de diuréticos y candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y
valsartán.
IECA y antagonistas de los canales de calcio
Representa una combinación muy eficaz como terapia de primera línea.
Permite usar dosis más bajas de ambos integrantes y debido a que tienen
efectos vasodilatadores distintos, la utilización simultánea genera una acción
sinérgica. Los antagonistas de los canales de calcio (ACC) del grupo de las
dihidropiridinas originan vasodilatación que estimula al SRA y al sistema
nervioso simpático con vasoconstricción refleja y taquicardia que, en
definitiva, atenúan su eficacia. El agregado de un IECA contrarresta estos
efectos y, además, reduce el riesgo de aparición de edema de miembros
inferiores, una manifestación frecuente en pacientes tratados con ACC. Los
individuos con diabetes, enfermedad renal crónica o hipertensión sistólica
aislada se benefician más a partir del tratamiento con dosis bajas de un IECA
más un ACC en comparación con el uso aislado de un ACC en dosis altas. Un
ejemplo de esta combinación es el verapamilo de acción sostenida más
trandolapril.
Diuréticos que inducen la excreción de potasio y diuréticos ahorradores de
potasio
Es una de las combinaciones más antiguas. La combinación de tiazidas más
espironolactona o amilorida se asocia con menor hipopotasemia y, por lo
tanto, con mayor tolerancia.
Diuréticos y beta bloqueantes
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Hace relativamente poco tiempo se sintetizó la combinación de metoprolol
más hidroclorotiazida; los estudios al respecto mostraron que es segura,
eficaz y bien tolerada en pacientes con hipertensión esencial.
Beta bloqueantes más ACC
El uso simultáneo de beta bloqueantes (BB) más ACC se asocia con efectos
complementarios sobre la resistencia vascular periférica y sobre el trabajo
cardíaco, y cada uno de ellos contrarresta los efectos adversos del otro. Por
ejemplo, el BB inhibe al SRA y la estimulación simpática originada por la
vasodilatación, mientras que el ACC reduce la vasoconstricción periférica
inducida por el bloqueo beta adrenérgico.
Existen algunas combinaciones farmacológicas que nunca podrán utilizarse,
señalan las autoras, porque no se asocian con beneficio adicional o porque el
uso simultáneo de ambos compuestos eleva considerablemente el riesgo de
efectos adversos de cada uno por separado (por ejemplo, un ACC y un
diurético o verapamilo más un BB que podrían ocasionar bradicardia extrema
y disminución de la contractilidad cardíaca con bloqueo o insuficiencia
cardíaca congestiva).
Existe una regla nemotécnica para recordar cuáles son las combinaciones
posibles: AB/CD, significa que un inhibidor de angiotensina (A) o un BB (B)
preferentemente se combinan con un antagonista de los canales de calcio (C)
o con un diurético (D). Cabe recordar, sin embargo, el mayor riesgo de
diabetes asociado con la combinación de B y D y que la combinación de A +
C + D sería la preferida en pacientes que requieren 3 drogas. Además,
siempre deben tomarse en cuenta las características particulares del paciente,
como edad, raza, hábitos nutricionales y presencia de comorbilidades como
diabetes, obesidad, gota y enfermedad cardíaca isquémica.
Estudios clínicos
Combinación de amlodipina/benazepril
En el Lotrel and Enalapril in African Americans with Diabetes (LEAAD), el
60% de los pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 logró cifras
de PA inferiores a los 130/80 mm Hg al ser tratados con la terapia
combinada. El Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative
Therapies (SELECT) en 505 sujetos mostró que el tratamiento combinado era
significativamente más eficaz que la monoterapia en la reducción de la PA
sistólica y diastólica. El Study of Hipertension and the Efficacy of Lotrel in
Diabetes (SHIELD) mostró que, en comparación con la monoterapia con
enalapril, la combinación se asoció con una reducción considerablemente
mayor de la PA. El Avoiding Cardiovascular Events through Combination
Therapy in Patients Living with Systolic Hipertension (ACCOMPLISH) fue
el primer estudio a gran escala que comparó de manera directa la morbilidad
y mortalidad cardiovascular entre 2 combinaciones de dosis fijas: un IECA
más un ACC y un IECA más un diurético. Incluyó pacientes de los EE.UU. y
de Europa y los resultados se esperan para 2008.
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Combinación de ARA más hidroclorotiazida
El Valsartan/HCTZ versus Amlodipine in Stage II hypertensive patients with
additional risk factors (VAST) comparó el efecto de 160 mg de valsartán más
12.5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida con 10 mg de amlodipina. La
combinación del ARA más el diurético se asoció con menor incidencia de
efectos adversos y con mayor eficacia antihipertensiva. Varios estudios
analizaron la utilidad de combinaciones de telmisartán más hidroclorotiazida.
Por último, el Action in Diabetes and Vascular disease (ADVANCE) evaluó
el efecto de un control estricto sobre la PA y la glucemia en pacientes de alto
riesgo tratados con perindopril más indapamida.
ACC no dihidropiridina más IECA
El Internacional VErapamil SR/trandolapril Study (INVEST) mostró que el
verapamilo más trandolapril era igual de eficaz que el tratamiento a base de
atenolol en descender el riesgo de la variable principal de análisis (infarto de
miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal) en pacientes con
hipertensión y enfermedad coronaria. En otro estudio de comparación con
placebo, la combinación también se asoció con mayor tiempo hasta la
aparición de microalbuminuria persistente en pacientes con diabetes mellitus
tipo 2.
IECA más ARA
La angiotensina II puede formarse a través de otras vías enzimáticas durante
la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, por
acción de la quimasa) y, debido a que ningún ARA bloquea el 100% de los
receptores, se sugirió que la mejor estrategia consiste en emplear
simultáneamente un IECA más un ARA. El Ongoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global End point Trial Programme
(ONTARGET) estudió si el telmisartán, el ramipril o su combinación se
asocian con protección cardiovascular, independiente de la acción
hipotensora, en pacientes de alto riesgo con PA controlada. Mientras se
encuentren disponibles los resultados de esta investigación y de otras
parecidas actualmente en marcha, se considera que estas combinaciones no
deberían utilizarse como estrategia de primera línea; en cambio, debería
indicarse primero uno de los fármacos y agregar luego el segundo, cuando
quede bien establecido que no se produjeron efectos adversos. Sólo cuando
ambos son seguros y bien tolerados podría utilizarse una combinación con
dosis fijas.
Factores que influyen en la elección de la combinación farmacológica y
en la decisión de comenzar con esta estrategia como primera opción
Todavía existe discusión al respecto. La posibilidad de actuar mediante 2
mecanismos diferentes y sinérgicos es una de las principales ventajas
asociadas con las combinaciones de fármacos en dosis fijas. Además,
permiten que el paciente alcance las cifras deseadas de PA en un período más
corto, se asocian con mayor posibilidad de adhesión, costo inferior y menor
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frecuencia de efectos adversos. Sin embargo, una dificultad consiste en
maximizar la dosis de cada componente (por ejemplo, del IECA o el ARA).
Si bien cuando aparecen efectos adversos característicos es fácil saber cuál
fue el fármaco responsable (por ejemplo, un paciente que presenta tos cuando
recibe una combinación que tiene un IECA o un sujeto que tiene edema de
tobillos al ser tratado con un ACC no genera mayores dificultades), cuando
hay una reacción alérgica o efectos gastrointestinales es mucho más complejo
determinar cuál fuel el agente que los motivó.
Las combinaciones de drogas en dosis fijas altas representan una buena
opción de primera línea para pacientes de alto riesgo, con hipertensión grave
en quienes es necesario bajar las cifras tensionales lo más rápido posible (este
objetivo rara vez se cumple con un único fármaco). En ocasiones, los
pacientes con hipertensión, diabetes y disfunción renal deben recibir 3 drogas
o más para lograr el objetivo deseado.
Cabe recordar, añaden las autoras, que las tiazidas están contraindicadas en
algunos pacientes, entre ellos, sujetos con gota o con hiperparatiroidismo; en
individuos con insuficiencia renal estos fármacos son ineficaces. Por último,
los pacientes con diabetes e hipertensión por lo general requieren múltiples
drogas además de un IECA.
El futuro: ¿la píldora múltiple?
Un grupo sugirió que la combinación de 3 antihipertensivos (una tiazida, un
BB y un IECA) junto con ácido fólico (destinado a descender la homocisteína
en plasma), una estatina y aspirina podría ser una herramienta eficaz para
prevenir eventos cardiovasculares en individuos de más de 55 años o en
aquellos más jóvenes con antecedentes de enfermedad cardíaca. Esta "píldora
con múltiples acciones" evitaría el infarto y el accidente cerebrovascular al
modificar 4 factores principales de riesgo: la concentración de homocisteína,
la PA, la dislipidemia y la función plaquetaria. Según los cálculos del grupo
que propuso esta estrategia, la enfermedad cardíaca podría reducirse hasta en
un 88%, mientras que el riesgo de accidente cerebrovascular descendería en
un 80%; los efectos asociados parecerían ser mínimos. De hecho, una
conferencia reciente de los US Centers for Disease Control de Atlanta
coincidió en que las medidas adoptadas para disminuir el riesgo de estas
enfermedades no dieron los resultados esperados y que, sin duda, deben
iniciarse otras conductas. Debido al panorama actual no parece muy probable
que el estilo de vida pueda revertirse de manera favorable, al menos a corto y
mediano plazo; en consecuencia, muchos pacientes en riesgo no se
identifican, aquellos que se detectan no reciben tratamiento y en muchos de
los tratados no se administra la terapia adecuada. En este contexto, esta nueva
"píldora" podría ser una alternativa por lo menos diferente. No obstante, la
aplicación masiva en personas que no fueron evaluadas con anterioridad
parece una opción muy poco realista, al menos por el momento.
Conclusiones
Cuando el tratamiento de la hipertensión arterial con un único fármaco
fracasa es necesario pasar a la terapia combinada. Numerosos estudios más
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recientes mostraron 2 situaciones categóricas; por un lado, a pesar de todos
los intentos al respecto, un gran porcentaje de pacientes hipertensos sigue sin
control adecuado de su enfermedad, un hecho particularmente notorio y
preocupante en aquellos que además presentan diabetes o mayor riesgo
cardiovascular por otras situaciones (insuficiencia renal crónica). En segundo
lugar, casi no existen dudas de que, en estos casos, el objetivo sólo se
alcanzará con la combinación de 2 fármacos o más con efecto sinérgico y que
no se asocien con mayor probabilidad de efectos adversos respecto de cada
uno por separado. Las combinaciones fijas de drogas ofrecen la posibilidad
de mejorar el cumplimiento del tratamiento a menor costo, concluyen las
autoras.
Ref: CARDIO
Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002
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